UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL EVALUACION DE LA EFICACIA Y SEGURIDAD DE ÁCIDO ACETILSALICÍLICO DE LIBERACIÓN SOSTENIDA EN PACIENTES CON CARDIOPATÍA ISQUÉMICA DE EVOLUCIÓN CRÓNICA Doctorando: Eloy Rueda Calle Director: Dr. José Antonio González Correa MÁLAGA 2014 AUTOR: Eloy Rueda Calle EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está sujeta a una licencia Creative Commons: Reconocimiento - No comercial - SinObraDerivada (cc-by-nc-nd): Http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/3.0/es Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es A mis padres, por su incodicional apoyo y sacrificio. A María José, por sentirla siempre tan dentro de mí. A Javier, Irene y Gonzalo, por concederme la magia de la ilusión que me despierta cada día. 1 2 Agradecimiento especial al Dr. José Antonio González Correa, por concederme el honor de su amistad, y por ser el verdadero impulsor y motor de esta tesis. Al Dr. José Pedro de la Cruz Cortés, por su inestimable ayuda en el desarrollo del proyecto de investigación y en la consecución del presente trabajo. Al Grupo de Investigación LIAIT del Departamento de Farmacología y Pediatría de la Facultad de Medicina de Málaga, en especial a la Dra. Ana Guerrero Loriguillo, por su ayuda en el laboratorio. 3 4 Índice       5     6   INTRODUCCIÓN  .......................................................................................................  11   1.   LA  CARDIOPATÍA  ISQUÉMICA:  DE  LO  AGUDO  A  LO  CRÓNICO  .........................  13   1.1.   Epidemiología  y  carga  de  la  enfermedad  coronaria  .....................................  13   1.2.   Costes  de  la  enfermedad  coronaria  ..............................................................  17   1.3.   Espectro  de  la  cardiopatía  isquémica  crónica  ...............................................  22   1.4.   Comorbilidades  relacionadas  con  la  cardiopatía  isquémica  crónica  .............  24   1.5.   Tratamiento  médico  óptimo  de  la  cardiopatía  isquémica  crónica  ...............  26   1.6.   Indicación  de  revascularización  de  la  cardiopatía  isquémica  crónica  ...........  29   1.7.   Seguimiento  del  paciente  en  la  fase  crónica  de  la  enfermedad  coronaria  ...  33   2.   LAS  PLAQUETAS:  FISIOLOGÍA  DE  LA  ACTIVACIÓN  Y  DE  LA    INHIBICIÓN  ...........  38   2.1.   Introducción  ..................................................................................................  38   2.2.   Las  plaquetas  ................................................................................................  39   2.3.   Activación  plaquetaria  ..................................................................................  42   2.4.   Tromboxano  A2,  amplificador  de  la  activación  plaquetaria  .........................  45   2.5.   Implicación  de  la  glucoproteína  IIb/IIIa  en  la  activación  de  las  plaquetas  ....  48   2.6.   Receptores  de  la  trombina  ............................................................................  49   2.7.   Mecanismos  endógenos  de  inhibición  de  las  plaquetas  ...............................  50   2.8.   Hiperactividad  plaquetaria  y  marcadores  plaquetarios  de  actividad  ...........  53   3.   MECANISMOS  DE  ACCIÓN  DE  LOS  DIFERENTES  AGENTES  PLAQUETARIOS  ......  59   3.1.   Introducción  ..................................................................................................  59   3.2.   Inhibidores  de  la  ciclooxigenasa  ...................................................................  60   3.2.1.   Ácido  acetilsalicílico  .........................................................................................................  60   3.2.2.   Triflusal  ............................................................................................................................  65   3.3.   Inhibidores  del  tromboxano  .........................................................................  66   3.4.   Antagonistas  del  receptor  del  ADP  ...............................................................  68   3.4.1.   Ticlopidina  y  clopidogrel  ..................................................................................................  68   3.4.2.   Prasugrel  ..........................................................................................................................  73   3.4.3.   Ticagrelor  .........................................................................................................................  73   3.4.4.   Cangrelor  .........................................................................................................................  74   3.4.5.   Elinogrel  ...........................................................................................................................  75   3.5.   Antagonistas  de  la  glucoproteína  IIb/IIIa  ......................................................  75   3.6.   Antagonistas  del  receptor  de  la  trombina  ....................................................  76   3.7.   Moduladores  del  AMPc  plaquetario  .............................................................  78   3.8.   Futuras  aproximaciones  antiplaquetarias  .....................................................  79   4.   FARMACOLOGÍA  HUMANA  DEL  ÁCIDO  ACETILSALCÍLICO  Y  DE  SU   FORMULACIÓN  DE  LIBERACIÓN  SOSTENIDA  ..................................................  80   4.1.   Farmacodinamia  ...........................................................................................  80   4.2.   Farmacocinética  ............................................................................................  83   4.3.   Interacciones  .................................................................................................  85   4.4.   Eficacia  ..........................................................................................................  86   4.5.   Seguridad  ......................................................................................................  86   7 OBJETIVOS  ...............................................................................................................  89   1.   JUSTIFICACIÓN  ..............................................................................................  91   2.   OBJETIVOS  .....................................................................................................  93   2.1.   Objetivo  general:  ..........................................................................................  93   2.2.   Objetivos  específicos:  ...................................................................................  93   MATERIAL  ................................................................................................................  95   1.   INSTRUMENTAL  Y  APARATOS  ........................................................................  97   1.1.   Materiales  comunes:  ....................................................................................  97   1.2.   Material  para  técnicas  de  agregometría:  ......................................................  98   1.3.   Material  para  técnicas  de  ELISA:  ...................................................................  99   1.4.   Material  para  técnicas  de  óxido  nítrico  ........................................................  99   1.5.   Material  para  la  determinación  de  nitritos  plasmáticos  ...............................  99   1.6.   Material  para  técnica  cromatográfica  .........................................................  100   2.   REACTIVOS  ..................................................................................................  101   2.1.   Reactivos  comunes:  ....................................................................................  101   2.2.   Reactivos  para  técnicas  de  agregometría:  ..................................................  101   2.3.   Reactivos  para  separación  celular:  ..............................................................  102   2.4.   Reactivos  para  técnicas  de  ELISA:  ...............................................................  102   2.5.   Reactivos  para  técnicas  de  óxido  nítrico:  ....................................................  103   2.6.   Reactivos  para  la  determinación  de  nitritos  plasmáticos:  ..........................  103   2.7.   Reactivos  para  la  técnica  cromatográfica:  ..................................................  103   3.   FÁRMACOS  ..................................................................................................  104   3.1.   Fármaco  experimental:  ...............................................................................  104   3.2.   Fármaco  de  referencia:  ...............................................................................  104   MÉTODOS  ..............................................................................................................  107   1.   DISEÑO  DEL  ESTUDIO  Y  DESCRIPCIÓN  DEL  PROCESO  EXPERIMENTAL  ...........  109   1.1.   Diseño  del  estudio:  .....................................................................................  109   1.2.   Calendario  de  vistas  y  evaluaciones:  ...........................................................  110   2.   DISCUSIÓN  DEL  DISEÑO  DEL  ESTUDIO  Y  DEL  GRUPO  CONTROL  ....................  111   3.   SELECCIÓN  DE  LA  MUESTRA  DEL  ESTUDIO  ...................................................  112   3.1.   Criterios  de  inclusión:  .................................................................................  112   3.2.   Criterios  de  exclusión:  .................................................................................  113   3.3.   Abandonos  de  los  sujetos  del  estudio:  .......................................................  114   4.     TRATAMIENTOS  ..........................................................................................  116   4.1.   Tratamiento  administrado:  .........................................................................  116   4.2.   Identificación  del  fármaco  objeto  de  estudio:  ............................................  116   4.3.   Método  de  asignación  de  los  pacientes  a  los  grupos  de  tratamiento:  .......  117   4.4.   Selección  de  la  dosis  de  los  tratamientos:  ..................................................  118   4.5.   Tiempo  de  administración:  .........................................................................  118   4.6.   Condiciones  de  enmascaramiento  doble  ciego:  .........................................  119   8 4.7.   Tratamiento  previo  y  concomitante:  ..........................................................  119   4.8.   Cumplimiento  del  tratamiento  ...................................................................  119   5.   VARIABLES  DE  EFICACIA  Y  SEGURIDAD  ........................................................  121   5.1.   Evaluación  de  eficacia  y  seguridad.    Esquema.  ...........................................  121   5.2.   Descripción  de  los  métodos  utilizados  para  la  valoración  de  la  variable   principal  ......................................................................................................  125   5.2.1.  Parámetros  de  función  plaquetaria  ..................................................................................  125   5.2.2.  Parámetros  relacionados  con  la  síntesis  de  prostanoides  ................................................  125   5.2.3.  Parámetros  relacionados  con  la  síntesis  de  óxido  nítrico  .................................................  125   5.3.   Descripción  de  los  métodos  utilizados  para  la  valoración  de  las  variables   secundarias  .................................................................................................  126   5.4.   Descripción  de  los  métodos  utilizados  para  la  valoración  del  objetivo   secundario:  Perfil  de  seguridad  ...................................................................  128   6.   PROGRAMA  DE  GARANTÍA  DE  CALIDAD.  .....................................................  129   6.1.   Garantía  de  calidad  y  auditorias  .................................................................  129   6.2.   Recogida  de  datos  .......................................................................................  129   6.3.   Monitorización  del  ensayo  ..........................................................................  129   7.   PROCEDIMIENTOS  ESTADÍSTICOS  CONSIDERADOS  EN  EL  PROTOCOLO  Y   CÁLCULO  DEL  TAMAÑO  MUESTRAL  .............................................................  131   7.1.   Plan  estadístico  ...........................................................................................  131   7.2.   Determinación  del  tamaño  de  la  muestra  ..................................................  133   8.   CAMBIOS  OBSERVADOS  EN  LA  REALIZACIÓN  DEL  ESTUDIO  CON  RESPECTO  AL   PROTOCOLO  ................................................................................................  134   9.   ASPECTOS  ÉTICOS  ........................................................................................  135   9.1.   Comité  ético  de  investigación  clínica  ..........................................................  135   9.2.   Condiciones  de  realización  del  estudio  según  los  postulados  éticos  ..........  136   9.3.   Información  al  paciente  y  consentimiento  .................................................  137   10.   LIMITACIONES  DEL  ESTUDIO  ......................................................................  138   RESULTADOS  .........................................................................................................  139   1.   DISTRIBUCIÓN  DE  LOS  SUJETOS  EN  EL  ENSAYO  ............................................  141   2.   DESVIACIONES  DEL  PROTOCOLO  .................................................................  143   3.   EVALUACIÓN  DE  EFICACIA  ...........................................................................  144   3.1.   Datos  analizados  .........................................................................................  144   3.2.   Características  demográficas  y  otras  características  basales  ......................  145   3.3.   Medida  del  cumplimiento  de  la  medicación  ...............................................  163   3.4.   Análisis  principal  de  eficacia  .......................................................................  164   3.4.1.   Resultados  de  las  pruebas  de  funcionalismo  plaquetario  .............................................  164   3.4.2.   Resultados  de  los  niveles  de  eicosanoides  ....................................................................  167   3.5.   Análisis  de  eficacia  de  las  variables  secundarias  .........................................  169   3.5.1.   Parámetros  bioquímicos  ...............................................................................................  169   3.5.2.   Parámetros  analíticos  del  seguimiento  .........................................................................  178   3.5.3.   Seguimiento  de  variables  clínicas  ..................................................................................  188   9 3.5.4.   Seguimiento  farmacoterapéutico  ..................................................................................  193   4.   EVALUACIÓN  DE  SEGURIDAD  .......................................................................  198   4.1.   Eventos  adversos  presentados  ...................................................................  198   4.2.   Eventos  adversos  y  su  relación  con  los  datos  clínicos  .................................  204   4.3.   Muertes,  otros  eventos  adversos  graves  y  otros  eventos  adversos   significativos  ..........................................................................................................  222   4.4.   Eventos  adversos  y  su  relación  con  los  parámetros  de  laboratorio  ............  224   4.5.   Eventos  adversos  y  su  relación  con  la  medicación  concomitante  ..............  251   DISCUSIÓN  .............................................................................................................  259     CONCLUSIONES  .....................................................................................................  277   BIBLIOGRAFÍA  ........................................................................................................  281   APÉNDICE  ..............................................................................................................  301   1.   ACEPTACIÓN  DEL  COMITÉ  LOCAL  DE  ENSAYOS  CLÍNICOS  .............................  303   2.   DICTAMEN  ÚNICO  DE  LA  COMUNIDAD  AUTÓNOMA  DE  ANDALUCÍA  ...........  304   3.   HOJA  DE  INFORMACIÓN  AL  PACIENTE  .........................................................  305   4.   MODELO  DE  CONSENTIMIENTO  INFORMADO  POR  ESCRITO  ........................  310   10 Introducción 11 12 1. LA CARDIOPATÍA ISQUÉMICA: DE LO AGUDO A LO CRÓNICO 1.1. Epidemiología y carga de la enfermedad coronaria Desde el punto de vista epidemiológico, la importancia del problema de la cardiopatía isquémica en nuestro entorno es de primera magnitud por frecuencia, consumo de recursos y mortalidad, tanto en su fase aguda (los llamados síndromes coronarios agudos), como en la cardiopatía isquémica crónica (la angina de esfuerzo estable y los pacientes con antecedentes de síndrome coronario agudo pasada la fase aguda). Los síndromes coronarios agudos son la manifestación clínica más frecuente y nociva de la enfermedad coronaria (Cequier A et al, 2008; Bonart RM et al, 2009), que sigue siendo la principal causa de muerte y morbilidad en Europa, aunque la carga de esta enfermedad varía con la latitud (Dégano IR et al, 2013). El síndrome coronario agudo da lugar a dos diagnósticos de alta principales: angina inestable e infarto agudo de miocardio. En España, las tasas de mortalidad por enfermedad coronaria han disminuido de manera continuada durante los últimos 40 años (Figura 1A). Sin embargo, el número absoluto de muertes por enfermedad coronaria aumentó de 1980 a 2000 y se ha reducido de manera constante desde entonces (Figura 1B). La enfermedad coronaria sigue siendo la más frecuente causa individual de muerte para los varones y la segunda para las mujeres. Por lo que respecta a la morbilidad, las tasas de incidencia del infarto agudo de miocardio en España se mantuvieron relativamente estables durante los últimos 20 años del pasado siglo, antes de la aprobación de la nueva definición del infarto de 20005 (Gil M et al, 2007). Las altas con diagnóstico de enfermedad coronaria aumentaron de 31.032 en 13 1977 a 152.190 en 2004, y luego se redujeron a 129.944 en 2010 (Figura 2). El aumento en el primer periodo probablemente se debió en parte a la nueva definición del infarto, el aumento de la población anciana con una tasa de incidencia de síndrome coronario agudo más alta que la de los grupos de edad más jóvenes, y la mejora de la supervivencia tras un evento coronario agudo, que aumenta el número de pacientes con una enfermedad coronaria prevalente, conocidos por requerir posteriores reingresos (Marrugat J et al, 2002; Alexander KP et al, 2007; Rosengren et al, 2007) . Parece que se ha alcanzado un nuevo equilibrio entre el número de casos incidentes y la cohorte de supervivientes a una enfermedad coronaria después del año 2004, ya que la mortalidad en la cohorte de enfermedad coronaria habría aumentado en los últimos años con el avance progresivo de la edad de los individuos que la forman. Figura 1. Tendencia de la mortalidad por enfermedad coronaria en España. A: tasas estandarizadas de mortalidad por enfermedad coronaria en 1950-2010 según el sexo. B: número de muertes anuales por enfermedad coronaria en 1980-2010 según el sexo. EC: enfermedad coronaria. 14 Figura 2. Número de casos de enfermedad coronaria hospitalizados en 1977-2010 por sexo, según el Instituto Nacional de Estadística. EC: enfermedad coronaria. La carga económica y la mortalidad de la enfermedad coronaria se concentran en su fase aguda. Según los estudios clásicos, en 2002 hubo en España 68.500 casos de infarto agudo de miocardio (Marrugat J et al, 2002). De ellos, 41.000 fueron hospitalizados y los demás murieron antes de llegar al hospital. El número de ingresos por angina inestable fue 33.500. Si tenemos en cuenta que el estudio de Framingham demostró que un 30% de los infartos agudos de miocardio son silentes, a los 68.500 infartos habría que añadir otros 30.000 silentes. Sumando a los infartos los 33.500 casos de angina inestable, se concluye que en la primera década del siglo XXI hubo en España 132.000 síndromes coronarios agudos. Si tenemos en cuenta que la expectativa de vida promedio de estos pacientes está en torno a 7 años, la cifra de pacientes con antecedentes de síndrome coronario agudo ronda los 900.000 (132.000×7 años de expectativa de vida). La asistencia del síndrome coronario agudo consume una gran cantidad de recursos en España. A comienzos del siglo XXI, sólo los costes directos de la asistencia sanitaria a los pacientes que se 15 encontraban en el primer año tras el diagnóstico del síndrome coronario agudo fueron 1.030 millones de euros anuales (Taylor MJ et al, 2007). En estudios epidemiológicos más recientes, se diferencia entre síndrome coronario agudo con y sin elevación del segmento ST. El síndrome coronario agudo sin elevación del ST es el más frecuente, con una incidencia anual del 3‰. La mortalidad hospitalaria del síndrome coronario agudo con elevación del ST es mayor (el 7 frente al 4%), pero a los 6 meses son similares (el 12 y el 13%), y a los 2 años la mortalidad del síndrome coronario agudo sin elevación del ST duplica la del con elevación del ST, porque el primero lo sufren pacientes de más edad y con más comorbilidades (Rosamond W et al, 2008; Fraker TD et al, 2007; Hamm CW et al, 2011). La prevalencia de angina en estudios poblacionales europeos fluctúa de un 0,1 a un 1% entre mujeres de 45–54 años y un 10–15% entre las de 65–74 años, y entre un 2–5% de los varones de 45–54 años y un 10–20% de los de 65–74 años. En la mayoría de los países europeos, la prevalencia es de unas 20.000–40.000 personas por millón. En España, tomando el límite bajo de 20.000 personas por millón (se trata de un país del área mediterránea), habría 940.000 personas con angina. La prevalencia de cardiopatía isquémica crónica se obtendría sumando a esta cifra la de los pacientes con antecedentes de SCA que nunca han tenido angina. La cardiopatía isquémica ocasiona muchas muertes. De los pacientes ingresados con infarto agudo de miocardio en el estudio de Marrugat (Marrugat J et al, 2002), el 25% murió en el primer mes (el 31% del total: un 40% de los varones y un 24% de las mujeres). La tasa de morbilidad hospitalaria fue 16 352/100.000 habitantes (493/100.000 varones y 215/100.000 mujeres). En el año 2009, la tasa de mortalidad por enfermedad coronaria fue 74,2 (61 mujeres, 86,8 varones)/ 100.000 habitantes (Datos INE 2009). Los avances en el tratamiento han reducido la mortalidad y el envejecimiento progresivo ha aumentado la morbilidad hospitalaria y la demanda asistencial. Hay tendencia a una menor incidencia de angina de esfuerzo y síndrome coronario agudo debido al mejor control de factores de riesgo y a mejores tratamientos. Pero el aumento de la supervivencia aumenta la prevalencia, es decir, la carga de enfermedad (Fox K et al, 2002). Las cifras de hospitalizaciones por enfermedad coronaria aumentaron de forma sostenida hasta la última década del siglo XX, pero han disminuido en la primera década del XXI. Los supervivientes aumentan la demanda de tratamiento de las complicaciones de la enfermedad coronaria como la insuficiencia cardiaca y el uso del intervencionismo coronario percutáneo y de implante de dispositivos. 1.2. Costes de la enfermedad coronaria El aumento de la carga de enfermedad, unido al desarrollo tecnológico que implica un mayor coste por paciente, aumenta el coste total. Para calcular los costes de la EC, se contabilizan los costes del control de los factores de riesgo, el uso de medicamentos, hospitalización, intervencionismo coronario percutáneo, revascularización quirúrgica y uso de dispositivos en los pacientes con insuficiencia cardiaca secundaria a enfermedad coronaria. Los datos relativos al consumo de recursos por enfermedad coronaria en nuestro país son escasos. 17 Recientemente se ha publicado un estudio para describir el tratamiento del síndrome coronario agudo en España y determinar sus consecuencias clínicas y económicas (Sicras-Mainara A et al, 2010). Se incluyó a pacientes con síndrome coronario agudo con y sin elevación del ST. Se estudiaron variables sociodemográficas, comorbilidades, síndrome metabólico, parámetros bioquímicos, uso de medicamentos, incidencia acumulada de eventos y costes. Se incluyó a 1.020 pacientes; 632 (62%) con elevación del ST. Hubo un 56% de hipertensos, un 46% de dislipémicos y un 38% de diabéticos. El coste medio por paciente fue de 14.069 euros, el 87% debido a costes directos y un 13% por pérdida de productividad. Los costes se calcularon durante 2 años de seguimiento. Los costes de la atención primaria representaron el 20% y los de atención especializada el 67%. Los costes de hospitalización fueron el 63% del total. Los costes de los pacientes con más de un evento fueron de 22.750 euros, frente a 12.380 euros con un solo evento (p<0,001). La incidencia acumulada de mortalidad total fue del 14% y la de eventos cardiovasculares, del 16%. El estudio demostró que los pacientes con síndrome coronario agudo tienen alto riesgo de sufrir nuevos eventos, lo que supone un coste extra. El 84,3% recibió ácido acetilsalicílico y el 78%, estatinas, porcentajes altos en comparación con otras series (Ferreira-González et al, 2008; Bueno H et a, 2005l; Goldberg RJ et al, 2004). El 87,1% fueron costes sanitarios directos, el 66,7% de atención especializada y el 20,4% de atención primaria. Los costes se desagregaron por cada capítulo de costes como se aprecia en la Tabla 1. Para estimar los costes futuros de la enfermedad coronaria, se puede emplear modelos que transforman eventos en costes, multiplicando el número de eventos por los costes directos e indirectos que generan. Con el creciente 18 ritmo de desarrollo tecnológico y de prevalencia, los costes directos crecerían con tendencia exponencial de aquí a 2030, sin que esté claro cómo nuestra sociedad podrá asumir dichos costes (Lang K et al, 2010). Tabla 1. Detalle de los costes unitarios y de las pérdidas de productividad laboral. Coste unitario(euros) Visitas médicas Atención primaria 22,74 Urgencias 115,23 Hospitalización médica 471,9 Hospitalización quirúrgica 786,5 Visita atención especializada 102,36 Pruebas complementarias Laboratorio 21,86 Radiología convencional 18,14 Pruebas complementarias 36,45 Prescripción farmacéutica (PVP + IVA) Productividad laboral, costes indirectos, coste por día no trabajado 54,65 IVA: impuesto al valor agregado; Procedimiento quirúrgico: realización de angioplastia coronaria; PVP: precio de venta al público. Aplicando estos modelos estimativos a España (Dégano IR et al, 2013), tanto de forma global como detallada para sus diferentes comunidades autónomas, el aumento de los casos de síndromes coronarios agudos tendrá repercusiones drásticas en los costes económicos (Tablas 2 y 3). Gran parte del coste asociado se debe a las estancias en el hospital, sobre todo unidades de cuidados intensivos y unidades coronarias, y la revascularización (Bakhai et al, 2012). Dado que las guías oficiales recomiendan una estrategia invasiva temprana -como angiografía más revascularización- tanto para pacientes con 19 SCACEST como para los que presentan SCASEST (Van de Werf F et al, 2008; Hamm CW et al, 2011) parece claro que los costes del síndrome coronario agudo aumentarán en consecuencia. Además, el aumento de los casos de SCASEST comportará más estancias en el hospital y un mayor uso de recursos de asistencia sanitaria, ya que este trastorno causa recurrencias isquémicas y otras complicaciones (Hamm CW et al, 2011). 20 21 1.3. Espectro de la cardiopatía isquémica crónica La angina es una de las manifestaciones de la cardiopatía isquémica, junto con el síndrome coronario agudo y la muerte súbita. La angina se define como un dolor torácico opresivo, o sus variantes clínicas, secundario a isquemia en el miocardio. Esta isquemia se produce porque la demanda de oxígeno del músculo cardiaco supera la oferta que la arteria coronaria correspondiente consigue hacer llegar. La causa más frecuente de angina es la estenosis de una arteria coronaria por ateromatosis. Si la estenosis es fija (placa ateromatosa estable), el umbral de isquemia es siempre similar y aparece con niveles de ejercicio predecibles, lo que constituye el cuadro clínico denominado angina estable. Se denomina angina inestable a todas las variantes de la angina que no siguen una aparición del dolor para un umbral fijo y aparecen en reposo, con un umbral de ejercicio variable o cada vez más reducido, y a la angina de inicio reciente y, por lo tanto, de evolución impredecible. En ocasiones, especialmente en la literatura anglosajona, se habla indistintamente de angina estable y de cardiopatía isquémica crónica estable, pero debe quedar muy claro que no son conceptos intercambiables. Mientras que la angina estable es un cuadro clínico muy bien definido, en el que el paciente describe una clínica específica secundaria a un episodio transitorio de isquemia miocárdica (que puede producirse con coronarias normales), la cardiopatía isquémica crónica implica que el paciente tenga un diagnóstico establecido e inequívoco de un antecedente de isquemia coronaria, pero que pueda estar activo o totalmente asintomático y que quizá no haya isquemia 22 residual. El concepto de cardiopatía isquémica crónica es más amplio que el de angina estable e incluye a los pacientes con antecedentes de infarto o de revascularización coronaria, independientemente de su estado clínico actual. En el esquema clásico ilustrado en la Figura 3, el paciente con angina estable está en el cuarto escalón, el que corresponde a manifestaciones clínicas, mientras que el paciente con cardiopatía isquémica crónica puede estar en el segundo escalón si hay evidencia de enfermedad arteriosclerótica coronaria, en el tercero si se demuestra isquemia miocárdica o en el cuarto si tiene clínica de angina o de SCA; precisamente, el trabajo del cardiólogo será identificar en qué estadio se encuentra, dado que los niveles de riesgo cardiovascular son diferentes. Figura 3. Esquema de las formas evolutivas de la cardiopatía isquémica. La base, mucho más amplia, contiene toda la población, y en cada escalón hay menos individuos en una fase más avanzada que en el escalón previo. En la cara vertical de cada escalón hay un ejemplo de los elementos que lo forman, mientras que en la faceta horizontal hay un ejemplo de qué herramientas clínicas aplicar en ese escalón concreto. CV: cardiovascular; ICC: insuficiencia cardiaca; MS: muerte súbita; SCA: síndrome coronario agudo. 23 1.4. Comorbilidades relacionadas con la cardiopatía isquémica crónica Para analizar la dimensión del problema en estos pacientes son especialmente apropiados los registros extrahospitalarios, ya que ese es el entorno habitual de estos enfermos. En la Tabla 4 aparecen los datos de tres registros extrahospitalarios, dos sólo con pacientes con angina estable (Euro Heart Survey (Daly CA et al, 2005) y el estudio CADENCE (Beltrame JF et al, 2009), mientras el estudio gallego CIBAR (Otero Raviña et al, 2010) incluye a pacientes con cardiopatía isquémica crónica en general. Como referencia se aportan datos del estudio COURAGE (Boden WE et al, 2007). Se puede comprobar que en este caso la distancia entre los registros y los ensayos clínicos no es muy marcada. Tabla 4. Comorbilidades relacionadas con la cardiopatía isquémica crónica. Datos de tres registros extrahospitalarios y un ensayo clínico. Euro Heart Survey CADENCE CIBAR COURAGE Pacientes, n 3.779 2.006 1.108 2.287 Edad (años) 61±11 71±11 69,2±11 61,5±10 Varones, % 58 64 72 85 DM, % 18 30 28,7 35 HTA, % 62 72 65,5 66,5 Vasculopatía, % 7 17 13,8 — ACV o AIT, % 5 — — 8,8 EPOC, % 8 22 — — Insuficiencia renal, % 1 — 9,2 — Insuficiencia cardiaca, % — 22 10,8 4,5 Fibrilación auricular, % — 10 14,4 — ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; DM: diabetes mellitus; EPOC: enfermedad pulmonar obstructiva crónica; HTA: hipertensión arterial. El hallazgo común de los tres registros es que las comorbilidades relacionadas más frecuentemente con angina estable o cardiopatía isquémica 24 crónica son la hipertensión arterial (un 60–70% de los pacientes) y la diabetes mellitus (DM) (20–30%). La vasculopatía periférica, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), la insuficiencia cardiaca y la fibrilación auricular afectan a un 10–20% de los pacientes. La comorbilidad es un factor independiente respecto a mortalidad y calidad de vida. En la escala de riesgo pronóstico para pacientes con angina estable propuesta por el Euro Heart Survey (Daly et al, 2006), la DM añade 57 puntos al cálculo del riesgo, mientras que las demás comorbilidades tienen un peso de 86 puntos. En ese estudio, la comorbilidad incluye eventos cerebrovasculares, enfermedad arterial periférica, EPOC, enfermedad hepática, insuficiencia renal, enfermedades inflamatorias y neoplasias (las cuatro últimas con prevalencia < 2%). En el estudio CIBAR-BARBANZA (Vidal-Pérez R et al, 2012), realizado con pacientes de la zona de Santiago de Compostela, el principal factor pronóstico de muerte cardiovascular fue la insuficiencia cardiaca previa. También se relacionaron con la mortalidad de modo significativo el ingreso hospitalario reciente, la DM y la insuficiencia renal. En el estudio CADENCE (Beltrame JF et al, 2009), que es un registro estratificado entre los médicos de atención primaria de Australia, el número de crisis de angina que los pacientes habían sufrido y, por lo tanto, la calidad de vida percibida se relacionaron significativamente con el sexo femenino, la insuficiencia cardiaca previa y la vasculopatía periférica. 25 Por otro lado, todas estas comorbilidades conllevan la necesidad de utilizar tratamientos específicos, con lo que es más posible la «polifarmacia », que implica peor cumplimiento terapéutico y mayor riesgo de interacciones medicamentosas. En la Tabla 5 se exponen las implicaciones en el manejo terapéutico de las diferentes comorbilidades. Tabla 5. Comorbilidades más frecuentes y sus consecuencias en el manejo farmacológico. Comorbilidad Consecuencia en el manejo Diabetes mellitus Dificultad para conseguir objetivos con BB Hipertensión arterial Posibilidad de curva en J Enfermedad vascular periférica Dificultad de manejo con BB ACV o AIT Antitrombóticos Asma bronquial Contraindicación para BB Insuficiencia renal Ajustes de dosis, famacocinética Insuficiencia cardiaca Contraindicación para verapamilo, diltiazem Fibrilación auricular Antitrombóticos, hemorragias Hipotensión La mayoría de los fármacos están contraindicados Bradicardia extrema Contraindicados BB, diltiazem y verapamilo Anemia Antitrombóticos, hemorragias Demencia, trastornos cognitivos Adherencia ACV: accidente cerebrovascular; AIT: accidente isquémico transitorio; BB: bloqueadores beta 1.5. Tratamiento médico óptimo de la cardiopatía isquémica crónica La angina de pecho es el síntoma más frecuente de la cardiopatía isquémica crónica y aumenta con la edad (Fox et al, 2006). La revascularización no consigue controlarla definitivamente. Hemingway et al (Hemingway H et al, 2001) señalaron que la tasa de angina era del 52% 1 año después de una angioplastia y un 40% tras cirugía coronaria. Un estudio sueco (Herlitz J et al, 2008) situaba en el 44% los pacientes con angina a los 5 años de la cirugía. 26 El tratamiento médico recomendado por las guías de práctica clínica hoy vigentes incluye recomendaciones encaminadas a prolongar la vida, controlar los síntomas y cambiar el estilo de vida (Tabla 6). El conjunto de los tres grupos de terapias es lo que se conoce por tratamiento médico óptimo (Boden WE et al, 2012). Tabla 6. Esquema del tratamiento médico óptimo de la angina estable Mejoría pronóstica Mejoría de síntomas Ambos Ácido acetilsalicílico Bloqueadores beta Actividad física Estatinas Antagonistas del calcio Dieta mediterránea IECA Nitratos Control del peso Nicorandil Control del tabaquismo Bloqueadores beta * Ivabradina IECA: inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina. * Con infarto previo o insuficiencia cardiaca. Los bloqueadores beta son los fármacos antianginosos de primera línea en ausencia de contraindicaciones. Si no se controlan los síntomas, se recomienda añadir un antagonista del calcio o un nitrato de acción prolongada. Otras opciones son un estimulador de los canales de potasio (nicorandil) o un inhibidor del canal If (ivabradina). Se recomienda considerar la revascularización cuando se utilizan al menos dos fármacos a dosis adecuadas y persisten los síntomas. Después de publicadas las guías, varios ensayos clínicos han confirmado la bondad del tratamiento médico óptimo. El estudio COURAGE (Boden WE et al, 2007) analizó si la angioplastia coronaria inicial junto con tratamiento médico óptimo era superior al tratamiento médico óptimo solo. Se aleatorizó a 2.287 pacientes con isquemia en el ECG basal o en el test de provocación. El 27 78% tenía angina de pecho. La mediana de seguimiento fue 4,6 años y no se encontraron diferencias significativas en el objetivo compuesto de muerte, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular (el 20% con angioplastia frente al 19,5% en el tratamiento médico óptimo). En el grupo de tratamiento médico óptimo, a los 5 años mantenían tratamiento con antiagregantes el 95%, con bloqueadores beta el 85%, con antagonistas del calcio el 52%, con nitratos el 57%, con inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina (IECA) o antagonistas de los receptores de la angiotensina II (ARA-II) el 78% y con estatinas el 93%. El porcentaje de pacientes libres de angina fue mayor con angioplastia durante los primeros 2 años, si bien se igualó a partir del tercero (Weintraub WS et al, 2008). En 2011 se publicó el estudio STICH (Velázquez EJ et al, 2008), con 1.212 pacientes con cardiopatía isquémica crónica y fracción de eyección ≤35% susceptibles de revascularización quirúrgica. Se los aleatorizó en dos grupos: tratamiento médico sólo o tratamiento médico más cirugía coronaria. Más del 60% de los pacientes tenían angina. Al final del seguimiento (mediana, 56 meses), no hubo diferencias significativas respecto a mortalidad por cualquier causa —que era el objetivo principal—, aunque sí se produjeron menos reingresos en el grupo quirúrgico. Es de destacar que, al final del estudio, el seguimiento era superior al 85% para cada uno de los fármacos que prolongan la vida en la cardiopatía isquémica crónica en ambos grupos. Sin embargo, la aplicación del tratamiento médico óptimo en la práctica diaria no ha cambiado a pesar de estos resultados. En una publicación reciente con más de 450.000 pacientes de Estados Unidos (Borden WD et al, 2011), 28 comprobaron que el tratamiento médico óptimo había aumentado apenas un 2% después de la publicación del COURAGE, alcanzando el 44,7% antes de la angioplastia y el 63,5% al alta hospitalaria tras la revascularización. La explicación a estos hallazgos no es fácil. En el Euro Heart Survey (Daly CA et al, 2005), la presencia de contraindicaciones de la medicación alcanza a alrededor del 20% de los pacientes, y es probable que la educación sanitaria y la labor de los profesionales de enfermería puedan mejorar esta situación (Cohen MG et al, 2010). 1.6. Indicación de revascularización de la cardiopatía isquémica crónica Dependiendo de múltiples factores (como los síntomas, la extensión de la isquemia, la complejidad de las lesiones coronarias, la función ventricular, la capacidad funcional y también las comorbilidades), la cardiopatía isquémica estable puede tratarse con tratamiento médico óptimo solo o en combinación con revascularización mediante angioplastia coronaria percutánea o cirugía coronaria (Bonanad C et al, 2012). La repercusión en el pronóstico que la revascularización coronaria puede suponer frente al tratamiento médico óptimo se ha evaluado en ensayos clínicos aleatorizados y metaanálisis (Hlatky et al, 2009; Jeremias A et al, 2009; Katristis DG et al, 2005; Schomig A et al, 2008; Trikalinos TA et al, 2009; Stergiopoulos K et al, 2012 y Boden WE et al, 2007). Los resultados apuntan a un papel relevante del tratamiento médico, pues no muestran diferencias significativas frente a la revascularización en mortalidad o 29 eventos cardiovasculares mayores. Un reciente metaanálisis incluye datos provenientes de ocho ensayos aleatorizados en los que se reclutó a más de 7.000 pacientes, con un seguimiento medio de 4,3 años, y se comparó el tratamiento médico óptimo con angioplastia coronaria como terapia inicial en el paciente con cardiopatía isquémica estable (angina estable o isquemia en prueba de estrés). Sus resultados indican que la angioplastia con implante de stent no ofrece beneficios significativos respecto al tratamiento médico óptimo para la prevención de muerte, infarto no fatal, nueva revascularización o angina recurrente, aunque es de destacar la escasa utilización de stents farmacoactivos en los estudios incluidos en el metaanálisis (Trikalinos TA et al, 2009). La indicación de revascularización, por lo tanto, se reserva para mejorar la calidad de vida de los pacientes con síntomas persistentes pese a recibir tratamiento médico óptimo y para mejorar el pronóstico de determinados subgrupos, como pacientes con miocardio viable y disfunción ventricular, isquemia inducible extensa en pruebas de detección de isquemia y anatomía coronaria con gran cantidad de miocardio en riesgo (enfermedad del tronco coronario izquierdo y enfermedad multivaso, sobre todo si está afecto el segmento proximal de la arteria descendente anterior) (Davies RF et al, 1997; Hachamoviich R et al 2003; Shaw LJ et al, 2008). Los aspectos fundamentales que hay que considerar en cuanto a la decisión de revascularizar a un paciente estable son la angina persistente y la isquemia inducible en las pruebas de detección de isquemia. Un subestudio del COURAGE que incluyó a poco más de 300 pacientes, en los que la isquemia se evaluó mediante tomografía por emisión de positrones, se documentó una 30 mayor reducción de la extensión de la isquemia inducible con angioplastia percutánea que con tratamiento médico óptimo. Además, en 100 pacientes con isquemia en más del 10% del miocardio, se observó un riesgo menor de muerte o infarto con la revascularización (Shaw LJ et al, 2008). La elección de la técnica de revascularización, angioplastia o cirugía, depende de múltiples factores. La evidencia para la indicación de angioplastia o cirugía deriva tanto de ensayos clínicos aleatorizados como de registros observacionales . Ahora bien, su extrapolación a la práctica clínica es compleja, puesto que las poblaciones incluidas no son completamente representativas de la práctica clínica habitual, ya que clásicamente se ha excluido a los pacientes ancianos y con comorbilidad significativa, que realmente constituyen un porcentaje importante de los pacientes que ingresan en los servicios de cardiología. Teniendo en cuenta estas limitaciones, que podrían justificar en parte las diferencias entre ambos procedimientos, los registros han mostrado de manera concordante que, en pacientes con enfermedad del tronco común izquierdo o multivaso, la estrategia inicial de cirugía en lugar de angioplastia mejoró un 5% la supervivencia en un periodo de seguimiento de 3-5 años, con una reducción de la necesidad de reintervención de entre 4 y 7 veces (Brener SJ et al, 2004; Hannan El et al, 2008; Malenka DJ et al, 2005; Smith PK et al, 2006; Dzavik V et al, 2001; Serruys PW et al, 2009; Kappetein AP et al, 2011). Frente a las poblaciones altamente seleccionadas de los ensayos clínicos realizados anteriormente, el estudio SYNTAX incluyó a pacientes con todo el espectro de extensión de la enfermedad coronaria, incluidos aquellos con enfermedad de tronco común izquierdo o de los tres vasos. Este estudio ha proporcionado información de las decisiones clínicas tomadas con 1.800 31 pacientes asignados aleatoriamente a angioplastia o cirugía. Dado que la angioplastia coronaria no alcanzó los criterios predeterminados de no inferioridad, los autores concluyen en el seguimiento a 1 y 3 años que la cirugía sigue siendo el tratamiento estándar para los pacientes con enfermedad de tres vasos o enfermedad del tronco común izquierdo, aunque las diferencias se debían en gran parte a la necesidad de reintervención, y no a muerte o infarto (Serryus PW et al, 2009). Con base en este estudio, se construyó un índice angiográfico de complejidad de las lesiones coronarias (SYNTAX score). Cuando la anatomía de las lesiones coronarias no fue compleja (primer tercil del SYNTAX score), la angioplastia y la cirugía fueron equivalentes. Sin embargo, en los pacientes con complejidad coronaria intermedia o alta (segundo y tercer terciles del SYNTAX score, > 22 puntos), la cirugía fue superior. Una característica común de la mayoría de los estudios es la sistemática exclusión de pacientes con comorbilidades. Por consiguiente, se carece de evidencia para extrapolar recomendaciones a estos pacientes, que además constituyen un subgrupo de alto riesgo de complicaciones. Hay una tendencia generalizada a optar por el tratamiento médico óptimo para el paciente con cardiopatía isquémica estable y comorbilidades relacionadas. Sin embargo, estos enfermos, en principio de alto riesgo, podrían beneficiarse de la revascularización en mayor medida que los enfermos sin comorbilidades, de menor riesgo. Futuros estudios serán necesarios para aclarar este punto de actual controversia y optimizar el manejo del paciente con cardiopatía isquémica crónica, comorbilidades y otras condiciones de vulnerabilidad. 32 1.7. Seguimiento del paciente en la fase crónica de la enfermedad coronaria En la cardiopatía isquémica crónica debemos orientar nuestra intervención a dos finalidades principales: mejorar la calidad de vida y modificar la progresión de la enfermedad vascular, lo que prolongaría la supervivencia. Para mejorar el bienestar del paciente, tenemos que reducir los síntomas y las consecuencias psicológicas y sociales de la enfermedad, además de reducir al mínimo el riesgo de efectos iatrogénicos. El seguimiento del paciente con cardiopatía isquémica crónica requiere un programa estandarizado (Murga et al, 2013). Las guías de práctica clínica de 2007 recomiendan un seguimiento cada 4 o 6 meses durante el primer año, que posteriormente puede distanciarse de 4 a 12 meses. En cada vista, se debe obtener una historia clínica con exploración y analítica básica. Hay que revisar los tratamientos en cada visita (indicación, dosis, eficacia y efectos secundarios). Las directrices terapéuticas deben ser individualizadas, valorando el potencial beneficio en esa situación clínica, la respuesta clínica, los efectos favorables y la evolución (Figura 4). El electrocardiograma se considera necesario si hay cambios en la historia o en la medicación (Gibbons RJ et al, 2004). La evaluación cuidadosa de los beneficios, los daños y los costes de una prueba diagnóstica permite determinar su valor asistencial real según modifique la atención al paciente. El American College of Physicians (Qaseem A et al, 2012) ha identificado 37 pruebas frecuentes y sus contextos en medicina que, 33 según su criterio, se sobreutilizan injustificadamente. Algunas de ellas se solicitan desde las consultas de cardiología (Tabla 7). Figura 4. Seguimiento de la cardiopatía isquémica crónica estable en consulta. 34 Tabla 7. Situaciones clínicas en el seguimiento de la cardiopatía isquémica en las que una prueba no aporta valor Las pruebas de esfuerzo inicialmente aportan valor pronóstico y permiten evaluar la eficacia del tratamiento y recomendar ejercicio adaptado y progresivo. Los pacientes con mortalidad superior al 3% anual son aquellos con resultados ergométricos de alto riesgo y a los que se debe indicar coronariografía y revascularización. En un estudio realizado en 972 pacientes con síndrome coronario agudo sin elevación del segmento ST, aquellos con una fracción de eyección menor del 50% tuvieron mayor incidencia de muerte o infarto de miocardio tras 24 meses de seguimiento (el 49,8 frente al 25,5%), lo que confirma que la ecocardiografía y la valoración de la función ventricular en el seguimiento son las pruebas más utilizadas para identificar a los pacientes. Los pacientes tratados con angioplastia primaria pueden mostrar una mejoría de la función ventricular antes de la intervención y a los 6 meses (el 51,6 y el 57,4%). Además, esta mejoría se asocia con una mayor supervivencia a 3 años entre los que mejoran la función ventricular (Palau P et al, 2010). El valor de la 35 fracción de eyección para predecir arritmias ventriculares y establecer indicaciones profilácticas de desfibrilador está establecido. Las valoraciones ecocardiográficas de la función diastólica mediante la velocidad de la onda E del llenado mitral en la primera semana y al sexto mes también son predictores independientes del remodelado ventricular (Sanjuán R et al, 2011). La inequidad en la asistencia lastra nuestras consultas. La desigualdad en la etiología y durante todo el curso clínico de la enfermedad coronaria se produce de forma destacada por motivos socioeconómicos y por el sexo y la edad del paciente (Usher C et al, 2004). Los índices de enfermedad coronaria son significativamente superiores en los individuos de estatus más bajo, definido por el nivel de estudios, la ocupación y los ingresos (Machón M et al, 2012). Estas diferencias también se observan en modelos sanitarios socialmente avanzados como en Finlandia y Suecia. Las diferencias por sexo parten de la diferente epidemiología de la enfermedad cardiovascular en la mujer (Hemingway H et al, 2008) y alcanzan aspectos como el infradiagnóstico de la cardiopatía isquémica. Comparten esta desigual atención de la mujer los pacientes ancianos en la prescripción de terapias preventivas en atención primaria (Lee PY et al, 2001). En la fase crónica de la enfermedad, cobran importancia otras facetas, como la psicológica, donde destacan la depresión y el riesgo de suicidio en los meses posteriores al diagnóstico de cardiopatía isquémica. En la vertiente social, se debe minimizar las consecuencias laborales evaluando la incapacidad. Es importante el tratamiento de la disfunción sexual. Finalmente, se debe participar en la planificación de los cuidados al final de la vida. En 36 determinados pacientes crónicos con cardiopatía isquémica, la evolución de la enfermedad no se modifica con técnicas o procedimientos. Requieren fundamentalmente de cuidados y de mayor acceso al sistema, pero para intervenciones sanitarias de baja complejidad. 37 2. LAS PLAQUETAS: FISIOLOGÍA DE LA ACTIVACIÓN Y DE LA INHIBICIÓN 2.1. Introducción La hemostasia es uno de los más importantes sistemas de defensa del organismo. En su inicio es probable que el sistema se desarrollara para evitar el sangrado; sin embargo, su desarrollo en entornos arteriales puede convertir el proceso en patológico. Para que ocurra el proceso de activación de las plaquetas durante la aterotrombosis, se requiere una serie de condiciones: a) la existencia de disfunción endotelial; b) alteraciones en el metabolismo de lípidos y lipoproteínas; c) inflamación crónica en la que estén implicadas citocinas, quimiocinas, moléculas de adhesión y factores de crecimiento que modifican la funcionalidad de la pared vascular, intervienen en la regulación de la interacción intercelular y facilitan el desarrollo y la rotura de la placa ateromatosa; d) el estrés oxidativo que cambia la estructura y la actividad de lipoproteínas y promueve la activación de células, incluidas las propias plaquetas, y e) un estado hipercoagulante en el que las plaquetas también contribuyen. Las plaquetas intervienen en el proceso trombótico agudo que sigue a la rotura de la placa de ateroma. Algunos datos experimentales también indican la posible participación de las plaquetas en la formación de la placa ateromatosa. Es evidente además que los tratamientos farmacológicos que permiten reducir el riesgo cardiovascular también reducen de manera indirecta, y algunos de 38 ellos directamente, la activación de las plaquetas. Así, los tratamientos hipolipemiantes, antidiabéticos, antihipertensivos, vasodilatadores, etc., e incluso medidas dietéticas de mejora en los hábitos de vida pueden, en mayor o menor medida, reducir la activación de las plaquetas (Tirnaksiz et al, 200); Demirtunc R et al, 2009; Sato y et al, 2007; López-Farré A et al, 2006; Vivas D et al, 2013). También existen fármacos desarrollados específicamente para inhibir la capacidad de activación de las plaquetas con papel terapéutico, tanto en prevención primaria, en pacientes con enfermedad aterosclerótica o factores de riesgo asociados, como en prevención secundaria, en pacientes que ya han sufrido un evento trombótico. Esta revisión intenta repasar los mecanismos de agregación y antiagregación plaquetaria que en cierta medida nos ayuden a comprender cómo funcionan los fármacos antiplaquetarios e identifiquen otras posibles dianas terapéuticas para el desarrollo de nuevos fármacos. 2.2. Las plaquetas De los elementos que forman la sangre, la plaqueta es el último en ser descubierto. Se considera al francés Alfied Donne (1801–1878) como el descubridor de las plaquetas, aunque también se atribuye al médico inglés George Gulliver (1804–1882). No fue hasta finales del siglo XIX cuando Giulio Bizzozero (1841–1901) aisló las plaquetas de los trombos e identificó la hemostasia y la trombosis como procesos análogos. Las plaquetas son células enucleadas de 1–2 µm de tamaño, generadas en la médula ósea por fragmentación de los bordes de los megacariocitos, que 39 se acumulan en el lugar donde el endotelio está disfuncional o dañado dentro de la pared arterial, lo que inicia la formación del trombo (Bizzozero J et al, 2009). El intervalo fisiológico de las plaquetas es de 150–400 × 109/l. Un adulto sano produce cada día una media de alrededor de 1×1011 plaquetas. La expectativa de vida de las plaquetas es de 7 a 10 días. En condiciones fisiológicas, las plaquetas circulan en forma no activa y expresan en su superficie un número relativamente pequeño de muchas de las moléculas que, en estado activado, van a facilitar su interacción con otras plaquetas y otras células de su entorno. Además, las plaquetas contienen diferentes tipos de gránulos (fundamentalmente gránulos densos, gránulos α y lisosomas) desde los que al ser activadas liberan diferentes factores almacenados en ellos y que a su vez estimulan más la actividad de la propia plaqueta. Estos factores tienen también efectos biológicos sobre otras células del entorno plaquetario. Un estudio proteómico ha descrito que las plaquetas activadas por trombina liberan más de 300 proteínas diferentes, muchas de ellas relacionadas con reacciones inflamatorias (Senzel I et al, 2009). Además, las plaquetas pueden interaccionar con patógenos bacterianos e incluso expresar receptores del complemento (Yeaman MR et al, 2010), lo que las convierte también en células involucradas en la inmunogenicidad del organismo. De hecho, las plaquetas expresan y almacenan proteínas antibacterianas llamadas trombocidinas. Como hemos señalado, las plaquetas contienen fundamentalmente tres tipos de gránulos: los gránulos densos, los gránulos α y los lisosomas. La liberación de los gránulos densos en las plaquetas ocurre por exocitosis, y 40 desde ellos se liberan difosfato de adenosina (ADP), trifosfato de adenosina (ATP), fosfato inorgánico, polifosfatos, serotonina y calcio, entre otros. La liberación de ADP es esencial como cofactor de la agregación plaquetaria y actúa mediante su interacción con receptores específicos localizados en la superficie plaquetaria. Se conocen dos receptores para el ADP en la plaqueta, uno acoplado a la proteína Gq (el P2Y1) y otro acoplado a Gi (el P2Y12), que es esencial para la hemostasia primaria (Kahner et al, 2006; Angiolillo DJ et al, 2010). Ambos receptores actúan de modo sinérgico en la activación de las plaquetas. El P2Y1 probablemente sea lo que origina la activación inicial reversible, mientras que el P2Y12 es necesario para la activación prolongada y la agregación plaquetaria. El ADP y el ATP no sólo pueden actuar como coactivadores plaquetarios, sino también influir en el tono vascular. El calcio liberado por la plaqueta es necesario para la formación de fibrina, mientras que los polifosfatos actúan como elementos reguladores en la coagulación y en el sistema fibrinolítico reaccionando con el factor XII entre otros (Caen J et al, 2010). Finalmente, la serotonina no sólo tiene efecto vasoconstrictor, sino que también interviene en la activación de las propias plaquetas. Los lisosomas plaquetarios contienen elastasas y otras proteasas que facilitan la degradación de la matriz extracelular, además de crear un ambiente ácido que favorecerá la acción de estas enzimas. 41 Los gránulos α son reservorios de proteínas que van desde factores de crecimiento hasta moléculas de adhesión o receptores que utiliza la plaqueta para interaccionar con otras células. Entre estos receptores se incluyen las glucoproteínas (GP) Ib y αIIbβ3 (Von Hundelshausen et al, 2007). Otra de las moléculas de adhesión contenidas en estos gránulos es la P-selectina, que permite la interacción de las plaquetas con las células endoteliales, los leucocitos y otras células inmunitarias. En los gránulos α hay también moléculas asociadas a la respuesta inflamatoria, como las citocinas. 2.3. Activación plaquetaria El mecanismo de formación del trombo plaquetario puede dividirse en cuatro etapas: • 1. Frenado de las plaquetas circulantes sobre la pared vascular contra la corriente del flujo sanguíneo que las empuja. • 2. Activación y adhesión firme de la plaqueta a la pared del vaso. • 3. Unión de más plaquetas a las ya adheridas, que sería la fase de crecimiento del trombo. • 4. Estabilización del trombo, la última fase. En cada fase actúa una serie de mecanismos no completamente conocidos (Figura 5). La GPIbα actúa en la fase inicial de frenado de las plaquetas sobre la pared vascular. La GPIbα se expresa de forma constitutiva en la superficie de 42 la plaqueta e inicia el proceso de adhesión plaquetario uniéndose al colágeno y al factor von Willebrand (FvW) (Andrews RK et al, 2004). El FvW estará embebido en las fibras de colágeno, particularmente del colágeno de tipos I, III y VI. En los vasos con alto estrés de rozamiento, como ocurre en las arterias, el FvW es esencial para reducir el flujo rápido de las plaquetas mediante la interacción del dominio A1 del FvW con GPIbα. Sin embargo, la GPIbα es también el receptor más conocido de la proteína Mac-1, localizada en la superficie de los leucocitos activados. Mediante la interacción entre GPIbα y Mac-1 ocurre la unión entre plaqueta y leucocito, importante en la respuesta inflamatoria mediada por las plaquetas. Figura 5. Principales agonistas y proteínas de adhesión que en la plaqueta participan en el proceso de activación plaquetaria. ADP: difosfato de adenosina; ATP: trifosfato de adenosina; FvW: factor de von Willebrand; GP: glucoproteína; TxA2: tromboxano A2. La interacción transitoria entre el FvW y la GPIbα permite la «rodadura » de las plaquetas en la zona dañada del vaso. Como resultado, las proteínas contenidas en la pared vascular, fundamentalmente el colágeno, inducirán la 43 activación de las plaquetas y su adhesión firme a la pared, de tal manera que el colágeno y el FvW forman una especie de unidad funcional para la formación inicial del trombo, en el que el FvW contribuye a la captura inicial de las plaquetas en la superficie del vaso y el colágeno permite que se establezca una unión más estable con las plaquetas. En el proceso de interacción entre plaqueta y colágeno participan dos receptores plaquetarios, la GPVI y la integrina α2β1 (Siljander et al, 2004). La activación de las plaquetas mediada por GPVI permite una firme adhesión de las plaquetas y la secreción de las sustancias procoagulantes y proinflamatorias contenidas en ellas, lo que hace que el trombo crezca y se consolide su formación. Además, a la unión de las plaquetas al colágeno sigue la expresión de fosfatidilserina sobre la membrana plaquetaria. La fosfatidilserina proporciona actividad protrombinasa, que aumenta la formación de trombina. Las plaquetas adheridas permanecerán vivas durante horas o días en el sitio de la lesión vascular y liberarán microvesículas con actividad proinflamatoria y protrombótica, de las cuales se habla más adelante. Después de la deposición de las plaquetas sobre el FvW y el colágeno, se requiere el reclutamiento de nuevas plaquetas desde la circulación, en un proceso conocido como agregación plaquetaria. Esto es posible por la acumulación local de agonistas de la activación de las plaquetas debida a su secreción desde las plaquetas ya adheridas a la pared del vaso. Entre estos agonistas se incluyen el ADP, el TxA2, la epinefrina y la trombina. La etapa final es la activación de los receptores αIIbβ3, que posibilitan la unión del fibrinógeno y también del FvW, lo que permite el establecimiento de puentes 44 estables entre las plaquetas. En el proceso de estabilización participan también otras moléculas, quizá una de las de mayor interés sea el ligando de CD40 (CD40L) El CD40L es una GP almacenada en los gránulos plaquetarios que, tras la desgranulación plaquetaria, pasa a expresarse en la superficie de la plaqueta. Desde allí puede liberarse desde la plaqueta al plasma mediante la actividad de la metaloproteasa-2. Tanto el CD40L unido a la plaqueta como el CD40L soluble interaccionan con el CD40, expresado en los linfocitos B, los neutrófilos, los monocitos, otras plaquetas, las células endoteliales, las células dendríticas, los fibroblastos y las células de músculo liso vascular, entre otras. No se conoce bien el papel de esta interacción CD40L-CD40, pero sí se sabe que la interacción del CD40L de la plaqueta con el CD40 de las células endoteliales estimula la expresión y la liberación de moléculas asociadas al proceso inflamatorio (Gawaz M et al, 2005). Además, la interacción del CD40L expresado en las plaquetas con las células endoteliales de origen coronario reduce la capacidad de estas de liberar óxido nítrico (NO) y aumenta el estrés oxidativo (Chen C et al, 2008). 2.4. Tromboxano A2, amplificador de la activación plaquetaria Después de la activación inicial de las plaquetas, diferentes mecanismos cooperan para que esta activación se transmita al mayor número de plaquetas, y se produce lo que se conoce como fenómeno de reclutamiento plaquetario. Uno de estos factores cooperadores principales es el TxA2, que se sintetiza en 45 la plaqueta como consecuencia de la liberación de ácido araquidónico por la acción de la fosfolipasa A2 (Kramer RM et al,1996) El ácido araquidónico es el sustrato de la ciclooXIgenasa-1 (COX-1). La COX-1 producirá endoperóxidos cíclicos de las prostaglandinas, PGG2 y PGH2 como productos iniciales, que se trasformarán en TxA2 por la actividad de la TxA2 sintasa. El TxA2, además de activar más plaquetas, contraerá las células del músculo liso vascular. Es conocido que la inhibición de la COX-1 plaquetaria es el mecanismo principal de acción antiplaquetaria del ácido acetilsalicílico. El ácido acetilsalicílico acetila de forma irreversible la molécula de hidróxido (OH) de la serina en posición 529 de la COX-1, con lo que se inhibe la actividad de esta enzima. El resultado de que se reponga la actividad de COX-1 en las plaquetas depende de la producción de más plaquetas debido al carácter anucleado de estas, lo que las hace incapaces de generar nueva COX-1. Se calcula que se genera nuevo cada día aproximadamente un 10% del total de las plaquetas circulantes y que casi el 30% de las plaquetas tendrán activa la COX-1 y una producción normal de TxA2 en las 48h tras la última dosis de ácido acetilsalicílico (Tselepis AD et al, 2011). Probablemente, desde el punto de vista del tratamiento antiplaquetario, la inhibición de los receptores de TxA2 o la actividad de la TxA2 sintasa en la plaqueta tengan inicialmente una ventaja mayor que la actividad COX-1, ya que el ácido acetilsalicílico también inhibe la COX-1 endotelial que, a diferencia de la plaquetaria, libera prostaciclina, un inhibidor de la activación de las plaquetas. Se han hecho esfuerzos para desarrollar inhibidores específicos de la TxA2 sintasa; sin embargo, los resultados experimentales obtenidos han 46 demostrado una eficiencia muy limitada en comparación con el ácido acetilsalicílico, lo que posiblemente ocurre porque al inhibirse la TxA2 sintasa se produce una acumulación de prostaciclinas G2 y H2, ambas agonistas también de los receptores de TXA2 en las plaquetas. El ADP contribuye también a la propagación de la activación de las plaquetas. Ya hemos señalado que el ADP se libera desde los gránulos densos de las plaquetas, pero también por las células endoteliales y por los eritrocitos. El ADP, mediante su unión a los receptores P2Y12, inhibe la adenilato ciclasa y reduce la formación de adenosinmonofosfato cíclico (AMPc) en la plaqueta, lo que facilita su activación. El ADP, por su unión a los receptores P2Y1, produce la activación de la fosfolipasa C. Estos dos receptores están acoplados a proteínas Gq y Gi respectivamente, lo que tiene gran importancia en el efecto del ADP en las plaquetas. Por ejemplo, el receptor Gq es el responsable del cambio de forma de la plaqueta inducido por ADP dependiente del reordenamiento de los filamentos de actina en la plaqueta acoplados a la activación de los receptores P2Y1 (León C et al, 1999). El TxA2 también usa como mecanismo de inhibición de la activación plaquetaria la reducción en la formación de AMPc. Sin embargo, el receptor plaquetario del TxA2 no está directamente acoplado a la proteína Gi, lo que hace que el TxA2 requiera la liberación de ADP para inhibir la actividad de adenilato ciclasa Paul BZ et al, 1999). 47 2.5. Implicación de la glucoproteína IIb/IIIa en la activación de las plaquetas El receptor más abundante en la plaqueta es la integrina αIIbβ3 (GPIIb/IIIa) con aproximadamente 50.000–80.000 unidades en la superficie de cada plaqueta. La unión entre las subunidades GPIIb y GPIIIa ocurre mediante unión no covalente, lo que genera el receptor heterodimérico (Shattil SJ et al, 1999). La mayoría de las GPIIb/IIIa se encuentran en la superficie plaquetaria, y sólo una pequeña parte se almacena en los gránulos α y en el sistema canalicular de la plaqueta, sistema de canales ramificados que se conectan a la membrana externa de la plaqueta. En las plaquetas circulantes, la GPIIb/IIIa se encuentra en estado de baja afinidad, que se transforma en alta afinidad después de la activación de estas células. La GPIIb/IIIa interviene en la adhesión de la plaqueta a la pared vascular y también en la interacción entre plaquetas, lo que se conoce como agregación plaquetaria, mediante la interacción de dos GPIIb/ IIIa localizadas en plaquetas diferentes que se unirán entre sí a través del fibrinógeno, que hará de nexo. Aunque el fibrinógeno es el ligando principal de la GPIIb/IIIa, otras moléculas como el FvW, la fibronectina y la vitronectina se unen también a la GPIIb/IIIa. Todas lo hacen a través de una región específica localizada en estas moléculas, conocida como región RGD por ser la nomenclatura de los aminoácidos que conforman esta región (arginina, glicina, aspártico) (Angiolillo DJ et al, 2010). Por lo tanto, los péptidos que contienen la secuencia RGD son capaces de interaccionar con la GPIIb/IIIa e inhibir su interacción con otras moléculas. Existen otras secuencias peptídicas reconocidas por la GPIIb/IIIa, 48 como por ejemplo lisina-glutamina-alanina-glicina-aspártico-valina. A diferencia de la región RGD, esta secuencia de 6 aminoácidos sólo se ha localizado en el fibrinógeno. 2.6. Receptores de la trombina La trombina es el agonista plaquetario más potente que también facilita la producción de fibrina desde el fibrinógeno. Los receptores activados por la proteasa (PAR) son receptores de la trombina. El mecanismo de activación de los PAR y las señales que estimula son complejos. La trombina es una enzima, por lo que puede activar más de una molécula del receptor. Al unirse la trombina al receptor, ocurre una liberación proteolítica en la molécula del receptor, lo que produce la activación de cuatro tipos diferentes de proteínas G que estimulan señales diferentes en la célula. Hasta el momento se han descrito cuatro tipos diferentes de PAR. De ellos, solamente el PAR-1 y el PAR-4 se expresan en las plaquetas humanas y cualquiera de los dos estimula la agregación y la secreción plaquetarias (Kahn ML et al, 1998; Vu TK et al, 1991). El PAR-1 es el receptor principal de trombina en las plaquetas y produce la activación de la plaqueta con concentraciones bajas de trombina (EC50, 50pM), mientras que PAR-4 necesita concentraciones de trombina mayores (EC50, 5.000pM). Algunos investigadores han propuesto que en las plaquetas el PAR-1 actúa como cofactor de la activación por trombina de PAR-4, por lo que el PAR-1 y el PAR-4 actuarían como un único complejo (Leger AJ et al, 2006). Sin embargo, los estudios 49 preclínicos indican que la inhibición del receptor PAR-1 es suficiente para la prevención del evento trombótico (Kato Y et al, 2003). No obstante, los PAR no son de expresión exclusivamente plaquetaria, lo que dificulta el uso de este tipo de antitrombótico. 2.7. Mecanismos endógenos de inhibición de las plaquetas Existen diferentes mecanismos endógenos que pueden contrarrestar el efecto de los agonistas que inducen la activación de las plaquetas. Entre ellos, es muy probable que el NO sea el principal regulador de la activación de las plaquetas. El NO producido por la propia plaqueta interviene en el proceso de inhibición de la agregación plaquetaria y en la reducción del reclutamiento de nuevas plaquetas al trombo formado (Radomski MW et al, 1990). En este sentido, las plaquetas de pacientes con angina inestable o infarto de miocardio producen menos NO que las plaquetas de los pacientes con angina estable, además de mostrar menos sensibilidad al NO (Bergandi l et al, 2010). Además, el ambiente prooxidante que se produce durante la fase aguda del síndrome coronario favorece una reducción en la biodisponibilidad del NO que generan otras células del entorno plaquetario, lo que reduce su efecto inhibidor en las plaquetas. Son muchos los mecanismos por los que el NO puede inhibir las plaquetas. El segundo mensajero principal de las acciones del NO es el GMP cíclico (GMPc). El GMPc previene la activación de las plaquetas a través de al 50 menos tres mecanismos: a) aumenta indirectamente la concentración de AMPc por inhibición de la fosfodiesterasa 3 (PDE-3); el aumento de AMPc actúa sinérgicamente con el de GMPc para inhibir la agregación plaquetaria; b) el GMPc inhibe la activación de la fosfatidilinositol-3 cinasa (PI3K) que produce la activación de la GPIIb/ IIIa (Loscalzo J et al, 2001), y c) el GMPc produce la fosforilación del receptor del TxA2 e inhibe su función. Además, e independientemente de la producción de GMPc, el NO inhibe la exocitosis de los gránulos densos, los lisosomas y los gránulos plaquetarios (Beghetti M et al, 2003) Se sabe que las plaquetas no activas generan cantidades de NO significativamente menores que las plaquetas activadas. En este punto hay que señalar que es muy probable que el NO liberado por la propia plaqueta no sea el principal NO que contribuya a la regulación de la actividad de estas células. Tanto el endotelio como los leucocitos circulantes, células que forman parte importante en el trombo plaquetario, también generan NO. Incluso los fármacos antiplaquetarios utilizan el NO de estas otras células para inhibir las plaquetas (Grosser N et al, 2003). La prostaciclina es otra de las moléculas endógenas que tiene una implicación directa en la regulación de la actividad plaquetaria. El producto principal derivado del ácido araquidónico en las células endoteliales es la prostaciclina producida a través del sistema de la COX y la prostaciclina sintasa. Aunque la prostaciclina tiene un efecto vasodilatador, parece que su función fisiológica principal es reducir la activación y la agregación de las plaquetas manteniéndolas en un estado no activo. En la pared vascular, la 51 producción mayor de prostaciclina ocurre en la superficie de la íntima y disminuye según se avanza hacia la adventicia. En la plaqueta, la activación del receptor de prostaciclina produce la estimulación de la adenilato ciclasa plaquetaria aumentando la concentración de AMPc en la plaqueta. El aumento de AMPc permite la fosforilación de la fosfoproteína estimulada por vasodilatador (VASP) y la inhibición de la movilización de calcio y la desgranulación plaquetaria. La fosforilación de VASP se ha correlacionado con la inhibición de la GPIIb/IIIa. En este sentido, las plaquetas deficientes en VASP tienen una mayor unión del fibrinógeno a la GPIIb/IIIa (Figura 6). Figura 6. Activación de la formación de AMPc y GMPc en la plaqueta por prostaciclina (PGI2) y óxido nítrico (NO), respectivamente. El AMPc estimula la proteincinasa A (PKA) y el GMPc, la proteíncinasa G (PKG). A través de ambas vías de señalización se producirá la inhibición de la activación plaquetaria. La fosfodiesterasa degrada tanto el AMPc como el GMPc en el AMP y el GMP respectivamente. En las plaquetas hay tres isoformas de fosfodiesterasas (PDE): la PDE-3, que actúa fundamentalmente sobre el AMPc; la PDE-5, que actúa fundamentalmente sobre el GMPc, y la PDE-2, que actúa sobre el GMPc y el AMPc. AC: adenilatociclasa; AMPc: monofosfato de adenosina cíclico; GCs: guanilatociclasa soluble; GMPc: monofosfato de guanosina cíclico. 52 2.8. Hiperactividad plaquetaria y marcadores plaquetarios de actividad No todos los pacientes tienen un estado trombótico «basal» similar. Por ejemplo, los pacientes obesos, con síndrome metabólico o diabéticos se caracterizan por tener un estado protrombótico que puede estar motivado por un aumento en la generación de trombina, una reducción de la fibrinolisis o hiperactividad plaquetaria (Puig-Domingo M et al, 2014; De la Hera JM et al, 2014; Vivas D et al, 2014). Se cree que este aumento de la reactividad plaquetaria basal aumenta el riesgo de aterotrombosis. Entre las alteraciones asociadas a la hiperactividad plaquetaria observada en este tipo de pacientes, se incluye mayor sensibilidad a los agonistas que inducen adhesividad y activación plaquetaria y resistencia a la respuesta antiagregante al NO (Santilli F et al, 2012; Rajendran S et al, 2008). Esta respuesta reducida al NO también se produce con los dadores de NO. Se ha considerado el tamaño del volumen plaquetario como un predictor independiente del evento vascular (Vizioli et al, 2009). Sin embargo, no se conoce bien los mecanismos que favorecen la presencia de plaquetas más grandes. Algunos investigadores han apuntado que la existencia de un número elevado de plaquetas de mayor tamaño refleja la existencia de plaquetas reticuladas. Las plaquetas reticuladas son plaquetas jóvenes, con mayor contenido de ARN mensajero, mayor número de gránulos densos y un potencial proagregante y procoagulante aumentado. El número de plaquetas reticuladas parece estar elevado en pacientes con síndrome coronario agudo (Lakkis N et al, 2004). Se ha propuesto la presencia de plaquetas reticuladas 53 como un marcador de mayor recambio plaquetario. Este mayor recambio plaquetario reduce la eficacia de algunos fármacos antitrombóticos de inhibir la actividad plaquetaria (Guthikonda S et al, 2007; Mateos-Cáceres PJ et al, 2010). Como ya se ha referido, la plaqueta no es la única célula involucrada en el proceso trombótico. Tanto las células endoteliales como los leucocitos y los eritrocitos participan en el proceso de formación del trombo. Otras estructuras que contienen diverso material celular proveniente de estas mismas células parecen tener una importante implicación en el proceso de la activación de la plaqueta. En particular, nos referimos a las micropartículas. Diferentes células, entre ellas las plaquetas, liberan fragmentos de 0,1– 1µm, llamados micropartículas, cuya envoltura es una porción de la propia membrana plasmática celular. Las micropartículas derivadas de las plaquetas constituyen el 70–90% de las micropartículas circulantes y el aumento de su número se ha correlacionado con mayor riesgo de trombosis arterial. El origen celular de las micropartículas se puede identificar por la expresión de diferentes marcadores en su superficie. En concreto, para las micropartículas de origen plaquetario se ha definido la presencia del antígeno CD41+. Las micropartículas se forman tras la activación de las plaquetas por agonistas plaquetarios como la trombina y el colágeno. Sin embargo, las micropartículas positivas a marcadores que hacen sospechar su origen plaquetario también se encuentran en número elevado en sujetos inicialmente sanos cuyas plaquetas no están activadas. Además, diversos estudios que evalúan la vida media de las micropartículas han demostrado que se aclaran 54 rápidamente de la circulación. Una posibilidad es que las micropartículas derivadas de plaquetas que se encuentran en los sujetos sanos sean consecuencia de la formación de plaquetas desde los megacariocitos. La importancia fisiopatológica que se atribuye actualmente a las micropartículas derivadas de plaquetas es su alta capacidad protrombótica e incluso inflamatoria. La elevada actividad protrombótica de las micropartículas derivadas de plaquetas se ha asociado inicialmente con su alto contenido en fosfatidilserina, aunque el mecanismo de su trombogenicidad no está bien establecido. Otra diana terapéutica que quizá no se ha considerado suficientemente en el área de la prevención de la trombosis arterial son los megacariocitos, células que dan origen a las plaquetas. Durante la fase aguda de un síndrome coronario, hay plaquetas cuyas propiedades proteicas hacen sospechar que se las pueda considerar «aturdidas» (López-Farré et al, 2011). Estas plaquetas aturdidas existentes en esa fase aguda tienen una maquinaria asociada al metabolismo energético plaquetario reducida y una expresión menor de algunas proteínas asociadas con el citoesqueleto. El papel fisiológico de estas plaquetas aturdidas no se conoce todavía, pero podría ser un limitador de la activación plaquetaria tras la rotura de la placa de ateroma. Como las plaquetas tienen una vida media de aproximadamente 10 días, es difícil pensar que estas plaquetas aturdidas se hayan generado de forma aguda en número suficiente como para poder detectarlas en la masa general de plaquetas, ya que se incluyó a los pacientes en el estudio dentro de las primeras 24h desde el inicio del primer síntoma. Por ello, y como hipótesis, es 55 probable que días antes de romperse la placa de ateroma se estén formando este tipo de plaquetas desde los megacariocitos, probablemente inducidos por señales que incluso podrían estar relacionadas con la inflamación de la placa que se va a romper. Además, estos hallazgos nos llevan a pensar que dogmas que en principio pensamos bien establecidos, como puede ser el proceso de activación plaquetaria tras la rotura de la placa ateromatosa, pueden verse modificados al utilizar tecnologías más novedosas que aparecen constantemente y nos permiten investigar con mayor detalle los procesos fisiopatológicos. Numerosos estudios han demostrado el efecto beneficioso del ácido acetilsalicílico en diferentes situaciones clínicas agudas, como es el caso del síndrome coronario agudo y la revascularización percutánea. Además, está suficientemente demostrado el efecto beneficioso del ácido acetilsalicílico en prevención secundaria y primaria en pacientes con factores de riesgo cardiovascular. También se ha demostrado la eficacia de la inhibición de los receptores de ADP, P2Y12, en pacientes de riesgo alto en terapia simple o en combinación con ácido acetilsalicílico. Actualmente se usan tres tienopiridinas diferentes para este propósito: la ticlopidina, el clopidogrel y el prasugrel, a las que se añadiría el ticagrelor. Aunque el ácido acetilsalicílico como monoterapia tiene un coste bajo y un beneficio alto, un número considerable de pacientes en tratamiento continúan sufriendo complicaciones aterotrombóticas, sobre todo los de riesgo cardiovascular elevado. También la potencia limitada del clopidogrel en su dosificación convencional ha estimulado la realización de estudios que evalúan 56 dosis mayores. Uno de los más recientes es el estudio CURRENT-OASIS 7, que evaluó la eficacia y la seguridad de una dosis doble de clopidogrel comparada con la dosis estándar en pacientes con síndrome coronario agudo (Mehta SR et al, 2010). No se observaron diferencias significativas entre los dos regímenes terapéuticos en el objetivo primario (muerte cardiovascular, infarto de miocardio o ictus) en los 30 días de tratamiento. Otros inhibidores de ADP, como el prasugrel, han demostrado un beneficio mayor en pacientes con diabetes mellitus y pacientes con elevación de ST sometidos a angioplastia primaria (Wiviott SD et al, 2008; Montalescot G et al, 2009). Finalmente, en el estudio PLATO se evaluó el ticagrelor, un antiagregante reversible de los receptores P2Y12 que actúa más rápidamente que el clopidogrel. En este estudio, que aleatorizó a 18.624 pacientes con síndrome coronario agudo a tratamiento con ticagrelor o clopidogrel, se observó una reducción significativa en el objetivo primario (muerte de causa vascular, infarto de miocardio o ictus) después de 12 meses de tratamiento en el brazo de tratamiento con ticagrelor (Wallentin L et al, 2009). No obstante, en este y otros estudios con otros inhibidores de los receptores de ADP como el cangrelor en los ensayos CHAMPION-PCI (Harrington RA et al, 2009) y CHAMPION-PLATFORM (Bhatt DL et al, 2009) o el elinogrel en el ensayo INNOVATE-PCI (Leonordi S et al, 2010), en los que se intentó demostrar un mayor beneficio clínico de estos con respecto al clopidogrel, es incuestionable que podemos extraer entre sus conclusiones que siguen produciéndose eventos aterotrombóticos en pacientes tratados con diferentes fármacos antiplaquetarios. Es importante, por lo tanto, profundizar en el conocimiento de los mecanismos moleculares y celulares involucrados en el proceso de activación plaquetaria, lo que nos permitirá 57 desarrollar nuevos fármacos dirigidos a dianas terapéuticas nuevas, probablemente todavía no completamente delimitadas. 58 3. MECANISMOS DE ACCIÓN DE LOS DIFERENTES AGENTES PLAQUETARIOS 3.1. Introducción Las manifestaciones clínicas de la aterosclerosis, tales como los síndromes coronarios agudos, los eventos cerebrovasculares y la enfermedad arterial periférica, son las principales causas de morbimortalidad en el mundo. La activación y la agregación plaquetarias son, en última instancia, la causa de la progresión y las presentaciones clínicas de la enfermedad. Por ello, los antiagregantes plaquetarios son un pilar fundamental del tratamiento farmacológico de estos pacientes. Una amplia variedad de receptores de superficie tipo integrinas, familia rica en leucina, receptores acoplados a proteínas G y receptores de tirosincinasa, así como moléculas intraplaquetarias, desencadenan y regulan el proceso de activación/agregación plaquetaria. Todas estas moléculas son dianas potenciales de fármacos antiplaquetarios destinados a prevenir y tratar la trombosis arterial (Badimon et al, 2013). A pesar del beneficio clínico obtenido con el ácido acetilsalicílico (inhibidor de la ciclooxigenasa), el clopidogrel (antagonista del receptor del ADP P2Y12) y los antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa (abciximab, eptifibatida, tirofibán, lamifibán) al disminuir significativamente el riesgo de episodios aterotrombóticos, la morbimortalidad residual sigue elevada. Por ello los esfuerzos se centran en la búsqueda de nuevos tratamientos antiplaquetarios que mejoren su efectividad y su seguridad. Nuevos fármacos están en fase de desarrollo y varios han llegado ya a uso clínico. Entre ellos están los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 (prasugrel, ticagrelor, 59 cangrelor y elinogrel), antagonistas del receptor PAR1 de la trombina (vorapaxar, atopaxar) y moléculas de señalización intraplaquetaria. 3.2. Inhibidores de la ciclooxigenasa 3.2.1. Ácido acetilsalicílico Los antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluido el ácido acetilsalicílico (AAS) (Figura 7), son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa 1 (COX-1) por lo que inhiben la síntesis del tromboxano A2 (TXA2) (Figura 8), Sin embargo, mientras que el AAS consigue una inactivación casi completa (≥ 97%) y persistente (≥ 24h) de la COX plaquetaria (isoforma COX-1), los demás AINE actúan como inhibidores reversibles. Es más, como las plaquetas son células anucleadas y, por lo tanto, incapaces de llevar a cabo la síntesis proteica, no pueden reponer la actividad enzimática, por lo que la inhibición plaquetaria se prolonga durante toda la vida de la plaqueta (7–9 días). Figura 7. Estructura química de los distintos antiagregantes plaquetarios. 60 Figura 8. Principales vías de activación y agregación plaquetarias y las consiguientes dianas antiplaquetarias. AA: ácido araquidónico; AC: adenilato ciclasa; ADP: adenosindifosfato; AMP: adenosinmonofosfato; ATP: adenosintrifosfato; COX: ciclooxigenasa; DAG: diacilglicerol; FvW: factor de von Willebrand; GMP: guanidil monofosfato; IP3: 1,4,5-trifosfato; PAR: receptor activado por proteasas; PDE: fosfodiesterasas; PG: prostaglandina; PI3K: fosfatidil-inositol trifosfato; PIP2: fosfoinositol 2; PKA: proteincinasa A; PLA: fosfolipasa A2; PLC: fosfolipasa C; TP: receptor del tromboxano; TXA2: tromboxano A2. El AAS inhibe la COX al unirse al residuo de arginina-120 (el mismo punto de unión de los AINE) y acetilar una serina clave para la acción catalítica de la enzima (serina 529 para la COX-1 plaquetaria y serina 516 para la COX-2 endotelial) reduciendo la síntesis plaquetaria de TXA2. Otro efecto del AAS en las plaquetas es que disminuye la secreción de gránulos densos implicada en la liberación de sustancias proagregantes y vasoactivas durante la activación plaquetaria. Además, un metabolito de la aspirina, el ácido salicílico, tiene cierto efecto fibrinolítico debido a su interacción con los neutrófilos y monocitos con liberación de enzimas proteolíticas (catepsina G y elastasa). El AAS, además, tiene diversos efectos no plaquetarios, como inhibición de las 61 prostaglandinas, inhibición de la síntesis de interleucina (IL) 6 en los leucocitos y reducción de la actividad de los inhibidores de la óxido nítrico sintasa endotelial (eNOS). Todo ello, se cree, contribuye a explicar por qué sus efectos beneficiosos son mayores de lo que cabría esperar de la simple inhibición plaquetaria dependiente de un agonista relativamente débil como es el TXA2. El AAS bloquea también la agregación secundaria inducida por la trombina, colágeno o ADP debido a que inhibe la producción plaquetaria de diacilglicerol, aunque este efecto es menos duradero que la acción sobre la COX y es apreciable a dosis muy altas de AAS (> 650mg/día). A estas dosis, el AAS puede producir importantes efectos adversos al inhibir la COX endotelial (isoforma COX-2) y reducirse así la síntesis de PGI2, un importante cardioprotector. Cabe destacar los resultados negativos obtenidos tras la inhibición selectiva de la COX-2 (Grosser T et al, 2006). Por ello, las dosis recomendadas de AAS no son capaces de prevenir la agregación plaquetaria desencadenada por la activación de otras vías independientes de la síntesis de TXA2. Esto contribuye a explicar los fracasos terapéuticos observados en ensayos clínicos y en la práctica diaria en relación con el uso de AAS como profilaxis antitrombótica. A pesar de que inicialmente es recomendable una dosis de AAS de 160mg para bloquear completamente la COX-1 plaquetaria, cantidades menores son capaces de inhibir en casi su totalidad la síntesis de TXA2. Por ello, la dosis de mantenimiento puede reducirse a 81–100mg/día de por vida. En cuanto al papel de la aspirina en prevención primaria y secundaria, un reciente metaanálisis concluyó que, mientras la administración de aspirina a 62 dosis de 100–150mg/día sí previene la presentación de enfermedades isquémicas (cardiovasculares, cerebrovasculares y arteriales periféricas) en pacientes de alto riesgo (prevención secundaria) (Baigent C et al, 2009), no ocurre lo mismo en prevención primaria. De hecho, el beneficio del AAS se anula por el riesgo de sufrir algún evento adverso importante por el fármaco, entre los cuales figuran las hemorragias. Así, en prevención primaria, mientras el riesgo del primer infarto se reduce en un 18%, el riesgo de hemorragias extracraneales aumenta en un 54%. Por el contrario, en prevención secundaria, el AAS se ha convertido en el antiplaquetario de referencia tras la aparición de un evento agudo y su administración debe continuarse indefinidamente, salvo que esté contraindicado por alergia, complicaciones gastrointestinales o hemorragia (Antman EM et al, 2004). Pese a todo, la aspirina sólo reduce los eventos clínicos en un 30% (aproximadamente). Es más, la aparición cada vez más frecuente de la «resistencia a la aspirina» o el también llamado «fracaso en el tratamiento con aspirina» obliga a profundizar en una mejor comprensión de sus efectos, así como a desarrollar nuevas alternativas terapéuticas. De hecho, estudios basados en la incapacidad del AAS para proteger contra la aparición de complicaciones trombóticas, causar una prolongación del tiempo de sangría, inhibir la agregación plaquetaria ex vivo o inhibir la producción plaquetaria de TXA2 han llegado a establecer que un porcentaje elevado (según estudios, hasta un poco creíble 45%) de los pacientes presentan un «fracaso en el tratamiento», más común en ancianos y mujeres (Eikelboom JW et al, 2002; Hankey GJ et al, 2004). Los mecanismos implicados en esta resistencia probablemente sean multifactoriales y podrían clasificarse en factores 63 derivados de fallo en la reducción de la síntesis de TXA2 y factores derivados de fallo en el tratamiento. La insuficiente supresión del TXA2 puede derivar de un aumento en la renovación de plaquetas (transfusiones, cirugía de revascularización coronaria), de una mayor síntesis de TXA2 de fuentes no plaquetarias (células endoteliales, monocitos/macrófagos), de la presencia de interacciones farmacológicas con otros AINE, así como la presencia de polimorfismos genéticos (COX, TXA2 sintasa). Por otro lado, la activación plaquetaria por vías alternativas a COX-1, la reducción en la absorción, el incremento del metabolismo y la poca adherencia al tratamiento pueden contribuir a explicar el posible fallo del tratamiento. Hasta la fecha se han realizado pequeños estudios que establecen que la supresión incompleta en la síntesis del TXA2 en presencia de suficiente dosis (resistencia a la aspirina) es un marcador potencial de riesgo cardiovascular. Sin embargo, a pesar de que empiezan a conocerse las implicaciones clínicas asociadas a la resistencia a la aspirina, quedan aún importantes cuestiones por resolver, tales como cuál es la metodología de diagnóstico ideal para la identificación de los pacientes con la condición de resistentes y conocer los factores genéticos y mecanismos celulares que conducen a su presentación. Del mismo modo, son necesarios estudios clínicos que aborden la pauta terapéutica a seguir en pacientes que manifiestan la condición de resistencia, a fin de disminuir el riesgo de eventos adversos. En este sentido, algunos estudios apuntan a que un aumento en la dosis de aspirina no aporta beneficio clínico alguno, pero sí puede conducir a mayor número de complicaciones hemorrágicas (Serebruany V et al, 2005). 64 3.2.2. Triflusal El triflusal (trifluorosalicílico) (Figura 7) está relacionado estructuralmente con el ácido acetilsalicílico; sin embargo, a diferencia de este, inhibe la fosfodiesterasa del AMPc y del GMPc, hecho que limita la movilización de calcio y la agregación plaquetaria dependiente de calcio (Figura 8). Además, a diferencia del AAS, tiene una actividad selectiva contra el metabolismo del ácido araquidónico en las plaquetas (inhibiendo la COX-1) sin apenas afectar a la actividad contra el mismo metabolismo en el endotelio vascular (relativa falta de inhibición de la COX-2) (MacNeely W et al, 1998). El triflusal se administra por vía oral, se absorbe en el intestino delgado, se une a las proteínas plasmáticas casi en su totalidad (99%) y su biodisponibilidad oscila entre el 83 y el 100%. Durante el paso por el hígado se desacetila y se forma su principal metabolito, el 2-OH-4-trifluorometil ácido benzoico (HTB), que es farmacológicamente activo. La vida media del triflusal en personas sanas es de 0,5 ± 0,1h, mientras que la de HTB es 34,3 ± 5,3h, y su eliminación es principalmente renal. El triflusal es más potente en la inhibición de COX-1 y en la reducción de TXA2 que HTB, pero es menos potente que el AAS. Sin embargo, HTB potencia el efecto del triflusal en la inhibición de la COX-1, mientras que el metabolito del AAS, el ácido salicílico, compite con el compuesto de origen por su unión a la enzima. Por otra parte, el triflusal, a través de la estimulación de la forma constitutiva de la enzima NO sintasa, aumenta la producción de NO por los neutrófilos en un 150%, mientras que AAS lo hace en un 60%. Gracias a esta multiplicidad de acciones, el triflusal presenta actividad antiplaquetaria 65 comparable a la del AAS, pero con un perfil de seguridad más favorable. De hecho, a pesar de tener muchos menos ensayos clínicos que avalen su eficacia, ha demostrado similares beneficios clínicos que el AAS en pacientes con infarto agudo de miocardio que habían sufrido eventos cerebrovasculares isquémicos (Matias-Guiu et al, 2003), con menor incidencia de hemorragia. 3.3. Inhibidores del tromboxano Una posible limitación en la eficacia antiplaquetaria del AAS está relacionada con la existencia de fuentes no plaquetarias capaces de sintetizar TXA2 y la presencia de agonistas del receptor del tromboxano que se producen no enzimáticamente a través de un proceso de peroxidación de lípidos catalizada por radicales de oxígeno (p. ej., F2-isoprostanos y prostaglandinas [PG] D, D2, E2, F2a y H2). Estas limitaciones quedan cubiertas con el uso de bloqueadores del receptor del tromboxano o TP (Giannarelli C et al, 2010). Los mecanismos mediante los cuales los TP inhiben la activación/ agregación plaquetaria implican la señalización del calcio (Figura 8). Por un lado, los receptores del TP (TPα y TPβ) estimulan la familia de las proteínas Gq, lo que a su vez, tras activar la fosfolipasa C, resulta en la acumulación de inositol-1,4,5-trifosfato (IP3) y diacilglicerol (DAG) y estos, a su vez, favorecen la liberación del calcio desde el retículo endoplásmico y la activación de la proteincinasa C (PKC), respectivamente (Figura 8). El aumento en las concentraciones citoplásmicas de calcio induce la activación de vías de señalización implicadas en la agregación plaquetaria. Por otro lado, los TP 66 estimulan la activación de las proteínas de la familia G12 (G12 y G13), que activan, vía IP3 y DAG, la vía de señalización de Rho implicada en cambios conformacionales de la plaqueta (activación plaquetaria) (Figura 8). Hallazgos recientes indican que la inhibición directa de TP no sólo tiene efectos antiplaquetarios, sino que también previene el desarrollo de la enfermedad aterosclerótica al impedir la interacción leucocito- endotelio y la vasoconstricción. Algunos fármacos como en terutrobán (Figura 7), un potente inhibidor reversible del TP (Figura 8), han demostrado la rápida y eficaz actividad en inhibir la trombosis inducida por stent sin la concomitante aparición de un mayor riesgo de sangrado (Vilahur G et al, 2007). Es más, se ha demostrado que el terutrobán previene la aterogénesis, causa regresión de la placa aterosclerótica y mejora la función endotelial de pacientes con enfermedad arterial coronaria, propiedades relativamente independientes de los efectos derivados del TXA2 sobre las plaquetas (Viles-González JF et al, 2005, Belhassen L et al, 2003). Sin embargo, un reciente estudio que comparaba la eficacia del terutrobán frente al AAS en 18.000 pacientes con accidente cerebrovascular se suspendió antes de tiempo debido a que no se había observado ninguna prueba de beneficios del terutrobán al compararlo con el AAS (Bousser MG et al, 2011). 67 3.4. Antagonistas del receptor del ADP 3.4.1. Ticlopidina y clopidogrel Múltiples evidencias experimentales indican que, de todos los agonistas liberados tras la activación plaquetaria, el ADP es uno de los más importantes para reclutar plaquetas y propagar el trombo arterial (Storey RF et al, 2006). Las plaquetas presentan en su superficie tres receptores para el ADP, P2Y1, P2Y12 y P2X, cada uno de los cuales induce distintas vías de señalización plaquetaria y distintas funciones en la agregación plaquetaria, pero el P2Y12 es la causa última de la agregación plaquetaria persistente (Figura 8 y 9). Por todo ello, durante los últimos años los esfuerzos se han centrado en la investigación y desarrollo de fármacos capaces de bloquear este receptor plaquetario (Angiolillo D et al, 2010). De hecho, nuevos fármacos están en fase de desarrollo y varios han llegado ya a uso clínico. Entre ellos están los nuevos inhibidores de los receptores P2Y12 prasugrel, ticagrelor, cangrelor y elinogrel (Tabla 8). Tabla 8. Características de los fármacos antagonistas del receptor ADP P2Y12 La ticlopidina y el clopidogrel (Figura 7) son agentes antiplaquetarios derivados de las tienopiridinas que antagonizan la agregación plaquetaria inducida por el ADP, y son una eficaz alternativa al AAS en caso de contraindicaciones (alergias, hemorragias). Ambos son profármacos y por ello es necesaria la metabolización por el hígado (Figura 10) para convertirse en 68 fármacos activos con propiedades antiplaquetarias. El metabolito activo se une de manera covalente al residuo cisteína de uno de los receptores del ADP (P2Y12), lo que conduce a una modificación irreversible del receptor durante toda la vida de la plaqueta. En el caso del clopidogrel, también se ha demostrado que reduce la formación de conjugados plaqueta-leucocitos en pacientes con SCA (Xiao Z, 2004) y la expresión de marcadores inflamatorios en plaquetas activadas como el CD40 ligando y la P-selectina en pacientes sometidos a intervencionismo coronario percutáneo (ICP) (Quinn MJ et al, 2004). Figura 9. Vías de señalización de los receptores plaquetarios del ADP. ADP: adenosindifosfato; ATP: adenosintrifosfato; DAG: diacilglicerol; I3P: inositol trifosfato; PGE: prostaglandina E; PKC: proteincinasa C; PLC: fosfolipasa C; VASP: fosfoproteína estimulada por vasodilatación. La ticlopidina es el primer agente antiplaquetario de la familia de las tienopiridinas que se usó. Dos importantes ensayos clínicos (Gent M et al, 69 1989; Hass WK et al, 1989) demostraron la eficacia de la ticlopidina en la reducción de eventos trombóticos en pacientes con enfermedad aterosclerótica. Sin embargo, presentaba un comienzo tardío en su actividad antiplaquetaria y dosis de mantenimiento de 250mg dos veces al día sólo producían una reducción del 50% en la agregación plaquetaria a los 5 días, y un 60–70% a los 8 días, lo cual limitaba su uso en pacientes con síndrome coronario agudo. Además, su uso habitual se vio significativamente mermado por la incidencia, aunque poco frecuente, de neutropenia (8‰). Por ello emergió el clopidogrel como nuevo agente antiplaquetario similar a la ticlopidina, pero con menos efectos adversos (la neutropenia aguda se presentaba con una incidencia del 0,5‰). Figura 10. Metabolismo de los distintos fármacos orales inhibidores del receptor plaquetario P2Y12. El estudio CAPRIE fue el estudio de referencia que confirmó la eficacia antiplaquetaria del clopidogrel con respecto a la aspirina. Este estudio demostró que, en pacientes con historia de infarto de miocardio, infarto cerebral 70 o enfermedad arterial periférica, el clopidogrel reducía la recurrencia de eventos isquémicos en un 8,7% respecto al AAS. Es más, pasadas 2h tras una administración de carga de 600mg, se observaba una reducción significativa de la agregación plaquetaria, que era máxima pasadas las 6h (40–60% de reducción) (Cuisset T et al, 2006). En casos de urgencia, sin embargo, ese tiempo necesario para alcanzar una inhibición plaquetaria óptima puede aumentar el riesgo de trombosis aguda. Se planteó la hipótesis de que unas dosis de carga mayores (900mg) acelerarían la actividad antitrombótica del fármaco y se solventaría esa limitación. Sin embargo, se demostró que las dosis de carga de 900mg no se asociaban a mayor velocidad de actuación del fármaco, pero sí a mayor tendencia a hemorragias (Montalescot et al, 2006). Otra importante limitación del clopidogrel es la gran variabilidad interindividual detectada en cuanto a su capacidad antiagregante, la llamada «resistencia al clopidogrel» (NguyenTA et al, 2005). Incluso se ha identificado un número no despreciable de pacientes que son «no respondedores» al clopidogrel, que presentan un incremento en la incidencia de trombosis subaguda tras la implantación de un stent. El concepto de «variabilidad de respuesta al clopidogrel» ha derivado en la preocupación de que algunos pacientes pueden no estar adecuadamente protegidos de la activación y la agregación plaquetarias y, por lo tanto, estarían expuestos a mayor riesgo de sufrir un evento (Gurbel PA et al, 2003; Gurbel PA et al 2007). Hay una heterogeneidad considerable en la actividad de las isoenzimas del citocromo hepático P450 en las poblaciones humanas, y se ha hecho evidente que una minoría considerable de personas (hasta un 14% en algunas series) tiene polimorfismos en CYP2C19 y en CYP3A4 (Figura 10), que causan un deterioro 71 del metabolismo del clopidogrel. Además, la absorción del clopidogrel está regulada por la glucoproteína-P, una proteína dependiente de energía (ATP) que actúa como una bomba extrusora de fármacos a través de las membranas y se localiza, entre otros tejidos, en las células epiteliales del intestino. Por ello, un aumento en su expresión o su función puede derivar en variaciones en la biodisponibilidad de estos fármacos. Todo ello se traduce en niveles bajos de inhibición de las plaquetas en ciertos individuos (los llamados «no respondedores») y resulta en un aumento al triple en el riesgo de eventos adversos cardiovasculares mayores. Sin embargo, los factores que determinan la función plaquetaria y la respuesta al clopidogrel son más complejos que la respuesta debida a un solo polimorfismo, sobre todo en el paciente individual, y si bien muchos centros realizan habitualmente pruebas genéticas para identificar a estos potenciales «no respondedores», este enfoque personalizado no se ha traducido en mejores resultados hasta la fecha, aunque quedan estudios en curso. Otra limitación asociada al uso de clopidrogrel, especialmente en pacientes que requieren intervenciones quirúrgicas urgentes, radica en su capacidad de inhibir de manera irreversible el receptor P2Y12 al formar un puente disulfuro con este receptor, y para revertir sus efectos antiplaquetarios es necesaria la transfusión de plaquetas. Por ello, se recomienda suspender su tratamiento al menos 5 días antes de someterlo a cirugía, tiempo necesario para la suficiente renovación plaquetaria. 72 3.4.2. Prasugrel El prasugrel (CS-747, LY640315) es una tienopiridina y por ello es un profármaco. Sin embargo, a diferencia del clopidogrel, la metabolización de prasugrel es más eficiente, requiere un solo paso metabólico de las isoenzimas hepáticas CYP (tras la acción de las esterasas plasmáticas) para convertirse en un agente activo que antagonice de manera irreversible el receptor plaquetario P2Y12 (Figura 10) (Barrera-Ramírez C et al, 2011; Schror K et al, 2007) . Por ello, en comparación con dosis estándar de clopidogrel, produce una inhibición plaquetaria más rápida, pronunciada con dosis inferiores y menos variabilidad de respuesta, por lo que su uso es ventajoso en situaciones que requieren una rápida inhibición plaquetaria (Brandt JT et al, 2007). Igualmente, la respuesta al prasugrel no se ve tan afectada por el uso concomitante de inhibidores de CYP. El prasugrel tiene una semivida de 3,5h (Tabla 8). 3.4.3. Ticagrelor El ticagrelor (AZD6140) no pertenece a la familia de las tienopiridinas y es una ciclopentil-triazolopirimidina (CPTP) (Figura 9). Es el primer inhibidor oral reversible que actúa directamente sobre el receptor P2Y12 (Figura 7). A diferencia del clopidogrel y el prasugrel, no es un profármaco, por lo que no requiere metabolización previa y el nivel de inhibición refleja la concentración plasmática del compuesto (Figura 10). Se absorbe rápidamente, alcanza concentraciones plasmáticas máximas 1,5h tras su administración y la desaparición de la acción es rápida, puesto que tiene una semivida de 12h (Tabla 8). Estas diferentes propiedades farmacodinámicas y farmacocinéticas proporcionan al ticagrelor posibles ventajas ante las tienopiridinas, como un efecto antiplaquetario más rápido y potente y con menos variabilidad que el 73 clopidogrel. Otra ventaja es que su excreción es mayoritariamente a través de la bilis y las heces, por lo que no hay necesidad de reducir las dosis en pacientes con insuficiencia renal. 3.4.4. Cangrelor El cangrelor es un potente antagonista reversible del receptor P2Y12 análogo del ATP (Figura 9), con una semivida < 10min (Tabla 8). No es activo cuando se administra por vía oral y por eso, a diferencia de todos los anteriores antagonistas del receptor del ADP, se administra por vía endovenosa y puede desempeñar un papel importante en pacientes en quienes los tratamientos enterales sean difíciles de administrar (pacientes intubados o con hemesis intratables) o requieran una rápida inhibición plaquetaria (Greenbaum AB et al, 2006). De hecho, alcanza un alto grado de inhibición plaquetaria (> 90%) a los pocos minutos tras su administración. Gracias a su mecanismo de acción reversible y de desaparición rápida (una semivida extremadamente breve, 2– 5min, a causa de una rápida desactivación por ectonucleotidasas plasmáticas), se observa una recuperación de la función plaquetaria 1–2h tras suspender la infusión del fármaco. El cangrelor ha demostrado en pacientes con SCA una capacidad de inhibición plaquetaria casi completa y en un tiempo comparable al alcanzado por el abciximab (inhibidor de la GPIIb/IIIa). Es más, comparado con el abciximab, se ha demostrado mayor rapidez en el retorno de la función plaquetaria tras la interrupción del tratamiento, lo que le confiere un mejor perfil de seguridad. 74 3.4.5. Elinogrel El elinogrel es un antagonista reversible, potente y competitivo del receptor P2Y12 (Figura 9) en fase experimental que está disponible en formulaciones tanto vía endovenosa como vía oral (Tabla 8). No requiere metabolización, presenta una semivida de 12–14h y su excreción es un 50% fecal y un 50% renal. 3.5. Antagonistas de la glucoproteína IIb/IIIa La activación plaquetaria se produce en respuesta a diversos agonistas que actúan por vías metabólicas independientes, pero que convergen en un efector final común: la activación de la integrina GPIIb/IIIa (αIIbβ3, CD41/CD61). Los receptores IIb/IIIa plaquetarios activados son capaces de reconocer y unirse a la secuencia de aminoácidos arginina- glicina-aspartato (RGD) y a la secuencia Lys-Gln-Ala-Gly-Asp-Val (KQAGDV), ambas contenidas en el fibrinógeno (Figura 8). La secuencia RGD se halla también en otras sustancias como la vitronectina, el factor de von Willebrand y la fibronectina, pero el fibrinógeno es el principal ligando debido a que contiene una mayor concentración de esta secuencia de aminoácidos. El diseño de agentes capaces de inhibir los receptores de GPIIb/IIIa permite el bloqueo de la etapa final del proceso trombótico, cualquiera que sea el mecanismo o la sustancia que inicialmente lo activara. Esto convierte a estos receptores en la diana ideal para el tratamiento de los síndromes coronarios agudos (Kristensen SD et al, 2012). Con este objetivo, se han diseñado miles de compuestos, la mayoría de los cuales no ha progresado a fase de ensayo clínico. 75 Por su mecanismo de acción, se puede considerar dos tipos o familias de fármacos antagonistas de la GPIIb/IIIa plaquetaria: los que bloquean de manera permanente los receptores plaquetarios (abciximab) y los que los inhiben de manera competitiva y reversible, el lugar de unión para la secuencia RGD, cuyo efecto depende de la concentración plasmática (eptifibatida, tirofibán y lamifibán) (Figura 7) (Kleiman NS et al, 1998). Los cuatro fármacos se administran por vía endovenosa; se han demostrado eficaces en ensayos clínicos a gran escala y están en actual uso clínico (De Luca G et al, 2011). Se han desarrollado otros fármacos endovenosos inhibidores de la GPIIb/IIIa, incluidos el YM337 y el fradafibán, pero nunca han sido aprobados para uso clínico. Igualmente, se han desarrollado varios fármacos inhibidores orales de la GPIIb/IIIa para el tratamiento a largo plazo de pacientes con enfermedad coronaria estable. En contraste con los beneficios asociados a la administración endovenosa de antagonistas del receptor IIb/IIIa, los resultados obtenidos tras la administración de antagonistas orales (p. ej., xemilofibán, sibrafibán, orbofibán) fueron desalentadores. De hecho, diversos ensayos clínicos a gran escala han demostrado un aumento de la mortalidad tras el uso de varios preparados orales que, paradójicamente, se asociaron a más trombosis. 3.6. Antagonistas del receptor de la trombina La trombina no es sólo un componente esencial en la cascada de coagulación, sino que además es primordial en la evolución del proceso 76 aterotrombótico (Martorell L et al, 2008). La trombina activa las plaquetas al interactuar con dos receptores acoplados a proteínas G (Figura 8) pertenecientes a la familia de los receptores activados por proteasas, el PAR1 y el PAR4, y en menor grado con la GPIbα (Kahn et al, 1999). PAR-1 presenta gran afinidad por la trombina y por ello es el efector principal de la cascada de señalización derivada de la interacción trombina-plaqueta. PAR-4 presenta una menor afinidad y junto a la GPIbα complementa a PAR-1 en las fases más tardías del proceso de activación. La activación del receptor se lleva a cabo mediante un proceso de proteólisis, a saber, la unión de la trombina con PAR produce una escisión del segmento aminoterminal del receptor y se generan nuevas cadenas aminoacídicas terminales (SFLLRN para PAR-1 y GYPGKF para PAR-4) que posteriormente autoestimulan otras regiones del receptor. Hasta la fecha se han evaluado a nivel preclínico cuatro antagonistas distintos del PAR-1 (SCH530348, SCH205831, SCH602539 y E5555) aunque sólo de dos, el SCH530348 (vorapaxar) y el E5555 (atopaxar), se ha realizado una investigación más avanzada en un ensayo clínico en fase III (Figuras 7 y 8). El vorapaxar y el atopaxar son moléculas no proteicas que actúan como potentes antagonistas competitivos del receptor PAR-1 de la trombina. Ambos se administran por vía oral. El vorapaxar se absorbe rápidamente y consigue una rápida acción antiplaquetaria a las 2h, mientras que el atopaxar es algo más tardío (3,5h). El vorapaxar presenta una larga semivida, estimada de hasta 311h, mientras que la del atopaxar es de 23h. Ambos presentan una metabolización hepática lenta por el citocromo P450 CYP3A4. Por lo tanto, la administración concomitante de fármacos que modifican la actividad metabólica de la enzima (p. ej., ketoconazol, rifampicina) puede modular la concentración 77 final de vorapaxar. La eliminación de ambos fármacos es principalmente vía fecal (95%), aunque un 5% se excreta vía renal. Hasta la fecha se han llevado a cabo ensayos clínicos en fase III (Tricoci P et al, 2012; Morrow DA et al, 2012) en los que se ha visto que la adición de vorapaxar a AAS y clopidogrel no mejora los objetivos principal ni secundario e incrementa significativamente el sangrado mayor y la hemorragia cerebral. 3.7. Moduladores del AMPc plaquetario La activación y la agregación plaquetarias también pueden detenerse por elevación de la concentración de AMPc intracitoplásmico, lo cual se acompaña de una disminución del calcio intracitoplásmico, por transporte al interior de los gránulos densos, lo que causa inhibición de la función plaquetaria (Figura 8). La concentración intraplaquetaria de AMPc se regula por el sistema de la adenilciclasa (enzimas de membrana que catalizan la conversión del ATP en AMPc) y por las fosfodiesterasas, que catalizan el catabolismo del AMPc a AMP. Tanto los fármacos que estimulan la acción de la adenilciclasa como los que inhiben la acción de la fosfodiesterasa pueden tener acción antiagregante plaquetaria. Entre los primeros se encuentra la prostaciclina y entre los segundos, el dipiridamol (Figura 7). El dipiridamol inhibe la captación de adenosina en los eritrocitos, las plaquetas y las células endoteliales in vitro e in vivo. Por consiguiente, se produce un aumento de la concentración de adenosina localmente que actúa sobre el receptor A2 plaquetario, estimula la adenilciclasa plaquetaria y, por lo tanto, aumenta la concentración de AMPc 78 plaquetario (Figura 8). Por ello, se inhibe la agregación plaquetaria en respuesta a diversos estímulos tales como PAF, colágeno y ADP y presenta propiedades vasodilatadoras. 3.8. Futuras aproximaciones antiplaquetarias A pesar del gran avance en el arsenal antiplaquetario para el tratamiento y la prevención de la enfermedad isquémica coronaria (Roldán I et al, 2010) y la enfermedad cerebrovascular (Gersh B et al, 2011), estos fármacos presentan aún ciertas limitaciones que dejan sin proteger a ciertos grupos de pacientes. Por ello, los esfuerzos actuales se centran no sólo en perfeccionar los agentes ya en uso a fin de que estos aumenten su eficacia y su seguridad, sino en desarrollar nuevos agentes que, mediante el bloqueo de nuevas dianas, se presenten como atractivas alternativas terapéuticas o aditivos a los regímenes antiplaquetarios ya establecidos sin aumentar el riesgo hemorrágico. Es necesario seguir profundizando en un mejor conocimiento de la fisiopatología de la activación plaquetaria. El notorio progreso en genómica y proteómica está generando información relevante acerca de los procesos que integran y vinculan las interacciones plaqueta-agonista, con las consiguientes vías de señalización y posterior estabilización del trombo, con el fin de desarrollar nuevas dianas terapéuticas que inhiban selectivamente los procesos desencadenantes de la enfermedad aterotrombótica. 79 4. FARMACOLOGÍA HUMANA DEL ÁCIDO ACETILSALCÍLICO Y DE SU FORMULACIÓN DE LIBERACIÓN SOSTENIDA 4.1. Farmacodinamia El mecanismo de acción antitrombótico del ácido acetilsalicílico es precisamente el centro del denominado «dilema del ácido acetilsalicílico». Como ya se ha comentado el ácido acetilsalicílico bloquea irreversiblemente a la enzima ciclooxigenasa (COX). El dilema del ácido acetilsalicílico se basa en que, al inhibir la COX, teóricamente impediría tanto la síntesis de TxA2, como de PGI2, vascular, lo cual no sería una actitud antitrombótica óptima. No obstante, se observó que la enzima plaquetaria se inhibía en mayor medida que la vascular, planteándose que debería existir una dosis que redujera suficientemente la síntesis de TxA2 respetando al máximo la de PGI2; definir esta dosis constituye el «dilema del ácido acetilsalicílico». Actualmente se acepta que la explicación de este dilema es de tipo farmacocinético, hipótesis basada en el hecho de que el AAS posee en el organismo como metabolito principal al ácido salicílico (AS), el cual se une a la COX pero no la inhibe, sin embargo compite con el AAS y evita la unión de éste a la enzima. Al administrar dosis altas de AAS (mayores de 300 mg/día), en la circulación prehepática se bloquearía la COX plaquetaria y la vascular (Cerletti et al., 1987), posteriormente se ejercería un efecto de primer paso hepático, formándose una determinada proporción de AS, pero también saldría a la circulación sistémica suficiente cantidad de AAS sin desacetilar como para competir con su metabolito e inhibir la COX vascular, permaneciendo inhibida prehepáticamente la plaquetaria. Al administrar dosis moderadamente bajas de 80 AAS (menores de 200 mg/día) la diferencia respecto al caso anterior estaría en que el hígado sería suficiente como para metabolizar casi todo el AAS en AS en el primer paso, saliendo a la circulación sistémica muy poca cantidad proporcional de AAS, insuficiente para competir con el AS a nivel de la ciclooxigenasa vascular, por lo que en arterias periféricas estaría respetada la síntesis de prostaciclina, mientras que la de tromboxano plaquetario vendría ya inhibida prehepáticamente (Figura 11) (Pedersen et al, 1984; Fitzgerald et al, 1991). Figura 11. Explicación cinética del dilema de la dosis de aspirina. A. Administración de dosis altas. B. Administración de dosis moderadamente bajas. AAS: Ácido acetilsalicílico, AS: Ácido salicílico 81 Por lo tanto, parece lógico aceptar que sería útil una formulación de AAS que lograse unos niveles pequeños pero constantes de AAS (suficientes para bloquear el funcionalismo plaquetario) y, sobre todo, de formación de AS suficiente y constante para cumplir la competencia por la COX vascular antes descrita e impedir la inhibición de la producción endotelial de prostaciclina (Fitzgerald et al, 1991). Existe una forma de AAS de liberación sostenida que reúne estos requisitos, al menos desde un punto de vista teórico, ya que esta forma galénica consiste en microcápsulas que liberan el AAS progresivamente, con lo cual es como si administrásemos por vía oral una “infusión continua” de dosis bajas de AAS. En este sentido, nuestro grupo realizó un trabajo en voluntarios sanos, con el fin de evaluar si realmente la administración de esta forma farmacéutica presentaba un perfil farmacodinámico diferente a la formulación clásica de AAS. Por otra parte, el AAS ejerce un mayor efecto antiagregante plaquetario cuando hay leucocitos presentes en el medio, explicándose este hecho porque dicho fármaco estimula la síntesis de óxido nítrico en los neutrófilos. En este trabajo se concluyó que la administración de la formulación sostenida de 150 mg mantenía similar farmacodinamia y farmacocinética que la formulación clásica excepto para la liberación más débil de la prostaciclina y la mayor producción de óxido nítrico, efectos que son adyuvantes potencialmente útiles en la prevención secundaria de accidentes trombóticos (De la Cruz et al, 2000). Por último, se eligió la dosis de 150 mg debido a que, en los trabajos que realizan metaanálisis de los estudios clínicos con AAS se recomienda el 82 margen de dosis de 75-300 mg/día. No obstante, los trabajos clínicos que usan 75 mg/día presentan una mayor desviación de resultados, siendo el análisis en conjunto menos ajustado que en aquellos estudios clínicos que usan 150 mg o más. Por ello, en espera de la realización de más ensayos con dosis menores de 150 mg/día, se decidió estudiar como mínima dosis eficaz y ampliamente estudiada, la de 150 mg. Por otra parte, dichos estudios con 75 mg, están realizados con AAS de liberación normal, es decir, el paso a la sangre es rápido y completo, hecho que no podemos asegurar con los preparados de liberación sostenida, por lo que, en estos casos, la cantidad de AAS que actúa no es la equivalente a los 75 mg. Si tenemos en cuenta que 75 mg ya es el límite inferior recomendado, correríamos el peligro con la forma de liberación sostenida, de ofrecer una disponibilidad de AAS insuficiente para inhibir el funcionalismo plaquetario. 4.2. Farmacocinética Los parámetros cinéticos del ácido acetilsalicílico han sido ampliamente estudiados. Su biodisponibilidad tras la administración oral oscila entre un 80% y un 100%. El ritmo de absorción va a depender en gran medida del tipo de preparado galénico de ácido acetilsalicílico, de la dosis administrada y del pH del contenido gástrico. En este sentido, el ácido acetilsalicílico es un ácido débil, por lo que en un medio ácido tiende a permanecer en forma no ionizada, es decir liposoluble, de ahí que en el estómago se inicie una importante absorción al torrente 83 sanguíneo. En el caso de AAS de liberación sostenida, la formulación en microcápsulas, evita esta rápida absorción debida al pH del tubo digestivo. Así, en el preparado utilizado en el estudio de administración única (De La Cruz et al., 2000), la formulación galénica produce un grado de liberación de ácido acetilsalicílico progresivo, de la siguiente forma: 15% en la 1ª h (pH 1), 25% en la 2ª h (pH 1), 50% en la 3ª h (pH 6.8), 80% en la 4ª h (pH 6.8) y 100% entre la 5ª-6ª h (pH 6.8). El ácido acetilsalicílico, ya desde la propia luz intestinal, pero con mayor intensidad en el tejido hepático, se transforma en su metabolito desacetilado ácido salicílico, el cual se une a la ciclooxigenasa, pero no la inhibe (véase el apartado de farmacodinamia del ácido acetilsalicílico). Hay muy pocos estudios publicados que recojan concentraciones plasmáticas de aspirina o de salicilatos, después de una única dosis, de una formulación de aspirina de liberación sostenida. Combinando datos de pequeños estudios, se desprende que distintos comprimidos de liberación sostenida presentan una cinética de liberación diferente. Así, tras una única dosis oral de aspirina de 1.3 g (dos comprimidos de liberación sostenida de 650 mg), se obtienen los siguientes parámetros farmacocinéticos: Ácido acetilsalicílico Ácido salicílico Cmax: 3 µg/mL; Tmax: 1h Cmax: 70-80 µg/mL; Tmax: 4 h. Las concentraciones séricas de aspirina disminuyeron a menos de 1 µg/mL a las 3 horas y las concentraciones séricas de salicilatos fueron de 60 µg/mL a las 8 horas, 45 µg/mL a las 12 horas y 25 µg/mL a las 16 horas. 84 Después de una única dosis oral de 1.6 g (dos cápsulas de 800 mg) de una formulación de aspirina de liberación sostenida administrada a adultos sanos en un estudio cruzado, se obtuvo una concentración plasmática máxima de aspirina de 1 µg/mL obtenida dentro de las 2 horas y una concentración plasmática de salicilato de 22 µg/mL dentro de las 8-12 horas. La concentración plasmática de salicilatos disminuyó a 15 µg/mL a las 24 horas (Anónimo. AHFS Drug Information 2000). 4.3. Interacciones Las interacciones del ácido acetilsalicílico se basan fundamentalmente en su unión a proteínas plasmáticas y competición con otros fármacos por esta unión. No obstante, clínicamente son muy pocas las consecuencias de este tipo de interacción, que tengan repercusiones importantes (Clissold, 1986). Podemos destacar dos interacciones que pudieran tener una repercusión clínica: la administración conjunta con anticoagulantes orales o con antidiabéticos orales. En el primer caso, se ha observado que la administración de dosis altas de ácido acetilsalicílico (> 3 g/día), pueden tener algún efecto anticoagulante, si bien éste es discreto. Sin embargo, la administración conjunta con anticoagulantes orales produce un desplazamiento de éstos de su unión a las proteínas plasmáticas, lo cual incrementa su fracción libre en plasma y por ende su actividad anticoagulante, pudiendo incrementar el riesgo hemorrágico que estos fármacos poseen. 85 En el caso de los antidiabéticos orales, siguiendo el mismo mecanismo anterior, el ácido acetilsalicílico puede incrementar ostensiblemente la fracción libre de aquellos, pudiendo incrementar la posibilidad de accidentes hipoglucémicos, sobre todo en pacientes diabéticos de edad avanzada 4.4. Eficacia Obviamente las indicaciones y uso clínico de AAS de liberación sostenida coinciden plenamente con las de AAS normal, ya que realmente este preparado mejora el perfil farmacodinámico de la molécula y, por ende su aplicación al ser humano. Por lo tanto, las aplicaciones clínicas de AAS de liberación sostenida son las mismas que para AAS normal, si bien en la mayoría de los estudios y ensayos clínicos, no se he testado específicamente el preparado de liberación sostenida. 4.5. Seguridad La mayor parte de las reacciones adversas descritas para ácido acetilsalicílico se derivan de la inhibición no selectiva de la síntesis de prostaglandinas y prostanoides. Así, el bloqueo de la ciclooxigenasa a nivel gástrico origina una disminución del control de la prostaglandina E2 y de la prostaciclina sobre el moco gástrico. Este mismo efecto a nivel renal, facilita que se reduzca el flujo sanguíneo glomerular. Otros efectos adversos, como la reacción anafiláctica a salicilatos, son independientes de su acción 86 farmacológica principal al disminuir la síntesis de prostaglandinas y prostanoides. Hemos de suponer con bastante seguridad, que el respeto de la síntesis de prostaciclina es un punto importante para predisponer a una menor incidencia de reacciones adversas, ya que se conservaría un factor estimulante de la producción de moco gástrico (prostaciclina), elemento antiulceroso claro, así como un factor vasodilatador renal, lo cual disminuye el riesgo de disminución del flujo sanguíneo renal descrito para los antiinflamatorios no esteroideos. Por lo tanto, el AAS de liberación sostenida, al respetar la síntesis de prostaciclina en mayor medida que lo hace 150 mg de ácido acetilsalicílico de liberación normal, está en mejores condiciones para respetar ambos factores: el moco gástrico y el flujo sanguíneo renal. Se calcula que, en términos generales, la incidencia general de reacciones adversas gastrointestinales se cifra en un 2-6% de los pacientes que toman ácido acetilsalicílico. Estas reacciones son dispepsias, náuseas y vómitos. El riesgo de hemorragia gástrica es muy bajo, cifrándose aproximadamente en 10-15 casos por cada 100.000 pacientes tratados con ácido acetilsalicílico. Estas cifras se incrementan con la dosis administrada, de ahí que ante una igualdad de eficacia entre dosis altas y bajas, se prefieran estas últimas en la prevención secundaria del fenómeno trombótico. Asimismo, la ventaja de AAS de liberación sostenida, al respetar la síntesis de prostaciclina, incrementa aún más la bondad de su perfil farmacodinámico y terapéutico. 87 La nefropatía por ácido acetilsalicílico suele aparecer con dosis altas del mismo y en tratamientos a largo plazo, no teniendo relevancia en su uso como profilaxis secundaria de los accidentes trombóticos. 88 Objetivos 89 90 1. JUSTIFICACIÓN Actualmente en España la enfermedad isquémica del corazón es la que ocasiona un mayor número de muertes cardiovasculares (31% en total). De todo su espectro el infarto agudo de miocardio es el más frecuente, con un 63% (67% en los varones y 58% en las mujeres). La importancia de los antiagregantes en la terapéutica actual está fuera de toda duda. Numerosos ensayos clínicos han establecido la eficacia de estos fármacos en pacientes afectados de cardiopatía isquémica, accidentes cerebrovasculares y claudicación intermitente. Incluso se han publicado estudios que demuestran la utilidad de algunos fármacos de este grupo en la prevención de las complicaciones retinianas de la diabetes. Sin duda alguna el ácido acetilsalicílico es el fármaco antiagregante empleado con mayor frecuencia, sin embargo, y a pesar de su centenaria existencia, quedan pendientes dudas sobre su dosificación, mecanismos de acción implicados, asociación con otros tratamientos que mejoren su perfil clínico, importancia del ácido salicílico en la terapéutica y, en relación con este aspecto, formas de presentación que mejoren la efectividad y la seguridad de la aspirina. En este sentido, es aceptado que un aporte mantenido de cantidades bajas de ácido acetilsalicílico a la circulación sanguínea, ofrece un perfil farmacocinético que condiciona un mejor comportamiento ante factores 91 antitrombóticos endógenos, tales como la prostaciclina y el óxido nítrico, respecto a la administración del fármaco en mayor cantidad y menor tiempo en sangre. Por ello se desarrolló la forma galénica de liberación sostenida, la cual va liberando ácido acetilsalicílico desde el estómago hasta el intestino de forma progresiva y constante. En voluntarios sanos, se ha demostrado un efecto antiagregante similar al mostrado por ácido acetilsalicílico de liberación normal, pero un mayor respeto de la síntesis de prostaciclina y un estímulo de la producción de óxido nítrico más prolongado en el tiempo (De la Cruz et al, 2003). Por este motivo, conocida la efectividad del uso crónico del ácido acetilsalicílico en la prevención secundaria de la isquemia coronaria, y ante los nuevos descubrimientos relacionados con el papel vasodilatador y antioxidante del ácido salicílico, se diseña el presente estudio farmacodinámico y de seguridad entre dos formulaciones de ácido acetilsalicílico: una normal (AAS- LN) y otra de liberación sostenida (AAS-LS), respecto a su uso en una población de estudio de pacientes con cardiopatía isquémica crónica documentada. 92 2. OBJETIVOS 2.1. Objetivos General: Evaluar la eficacia y seguridad de ácido acetilsalicílio de liberación sostenida frente al compuesto de liberación normal, en pacientes con cardiopatía isquémica de evolución crónica. 2.2. Objetivos específicos: La valoración del perfil farmacodinámico (perfil antiagregante, balanza de prostanoides y óxido nítrico) de un preparado de AAS-LS frente a un preparado de AAS-LN, 150 mg. La valoración del perfil de seguridad de las 2 diferentes formulaciones de ácido acetilsalicílico (LS y LN) utilizadas en el presente ensayo. 93 94 Metodología Material 95 96 1. INSTRUMENTAL Y APARATOS 1.1. Materiales comunes: - Agitador de tubos de ensayo modelo Reax 2000. Heidolph, Comecta S.A. Alemania. - Agitador magnético. Agimatic-S. Selecta. España. - Balanza de precisión modelo AJ-100. Mettler Instruments AG. Suiza. - Baño termostatado con temperatura variable de 0º a 100ºC y con sistema automático regulable de agitación, modelo Unitronic 320 OR. Selecta. España. - Centrífuga refrigerada modelo 5800. Kubota Co. Japón - Centrífuga de tubos cónicos Eppendorf con velocidad fija 10.000 x g y temporizador graduable de 1 a 5 minutos, modelo 5415-S. Eppendorf. Alemania. - Cámara de congelación a – 20ºC. Eurocold. - Cámara frigorífica a – 4ºC. Eurocold. - Contador celular hematológico MD 10. Coulter Electronics Ltd.UK. - Destiladora de agua Milli-Q RG. Millipore. Francia. - Máquina para fabricar y triturar hielo, modelo AF-10. Scotsman, Italia. - Peachímetro digital modelo. micro-pH 2.000. Crison. España. 97 - Pipetas Pasteur desechables. Laboplast. España. - Pipetas de volumen variable de 5-40 µL, 40-200 µL y de 200-1000 µL, Extend. Menarini. España. - Pipetas Nichipet, modelo 5000 DG, 20 µL, 200 µL, 1000 µL, 5000 µL. Nichyro. Japón. - Puntas de pipeta desechables de 1-200 y de 100-1.000 µL. Daslab España. - Rejillas metálicas para sujeción de tubos. - Tubos cónicos de plástico de 5 ml. Eppendorf. Alemania. - Tubos de plástico siliconados graduados de 5 y 10 mL. Eurotubo. España. - Ultracongelador a –80. Heraeus Sepatech. 1.2. Material para técnicas de agregometría: - Agregómetro de impedancia eléctrica de doble canal con control de temperatura y de velocidad de agitación variable, modelo 540-VS. Chronolog Corporation. Havertown. USA. - Agregómetro de transmisión óptica de cuatro canales digital, con longitud de onda de medida de 650 nm, con registrador incorporado de inscripción termográfica y temporizador programable, modelo PA-3210. Dic. Kyoto. Kagaku Co. Ltd. Distribuido por Menarini División Diagnóstica. Barcelona. España. 98 - Cubetas siliconadas para agregómetro de impedancia eléctrica de 10 x 45 mm. Chrono-log Corporation. Havertown. USA. - Imanes de agitación para cubetas de agregometría. - Registrador de 2 canales para agregómetro de impedancia eléctrica, modelo 2210 recorder. LKB-Bromma. Suecia. 1.3. Material para técnicas de ELISA: - Lector de placas de ELISA, ELX 800. Bio-Tek Instruments, Inc. USA. 1.4. Material para técnicas de óxido nítrico - Electrodo de NO correspondiente al Sensor TIP 200 UM ISO – NOP 200. World Precision Instruments Inc, USA. 1.5. Material para la determinación de nitritos plasmáticos - Filtros Ultrafree-MC para microcentrífuga (Milipore). 99 1.6. Material para técnica cromatográfica - Equipo de cromatografía líquida de alta presión Hewlett-Packard, modelo 1100. Agilent Technology. Madrid. España. Se utilizó una columna Zorbax SB-C18 con dimensiones de 4.6 x 250 mm y un tamaño de partícula de 5 µm. - Filtros de celulosa reducida de 0.45 µm de tamaño de poro y 13 mm de diámetro (Hewlett-Packard) - Viales de 2 ml (Hewlett-Packard) 100 2. REACTIVOS 2.1. Reactivos comunes: - Agua destilada. - Alcohol etílico al 96%. Código 212800. Panreac. Barcelona. España. - Citrato sódico. Pm 294,1. Código131655. Panreac. Barcelona. España. - Cloruro sódico isotónico. Osmolaridad 308 mOsm/L. Bieffe Medical. Italia. - Heparina sódica al 5%, viales de 5 ml. ROVI. España. - Hidróxido sódico (NaOH). Pm 40.0. Código S-5881. Sigma Chemical Co. St. Louis. USA. - Ionóforo de calcio A 23187. Sigma Chemical Co. USA. - Solución tampón fosfato salino (PBS). Código 3906. Bio-Whittaker. Maryland. USA. 2.2. Reactivos para técnicas de agregometría: - Ácido araquidónico 2,5 mg de residuo liofilizado (5 mg/mL). Código 101297. Biodata Corporation. U.S.A. - Colágeno, 3 ml de suspensión de colágeno tendinoso bovino (100 µL/mL). Aggrepack. Menarini S.A. Italia. 101 - Diluyente de los agentes inductores de agregación: solución Tris-buffer 0.05 molar + ClNa 2,2 g/L, pH 7,4. Código U-5140. Menagent. Menarini S.A. - Disolvente de los agentes inductores de agregación: agua destilada con preservativo antimicrobiano. Código U-5140. Menagent. Menarini S.A. 2.3. Reactivos para separación celular: - Histopaque 1119 (6 g/dL de Ficoll tipo 400, 16.7 g/dl de diatrizoato sódico en solución aséptica). SIGMA Diagnostic. USA. - Histopaque 1077 (5.7 g/dL de Ficoll tipo 400, 9.0 g/dL de diatrizoato sódico en solución aséptica). SIGMA Diagnostic. USA. 2.4. Reactivos para técnicas de ELISA: - Kit comercial para la determinación de tromboxano B2 por enzimoinmunoensayo. Código RPN 220. Biotrak. Amersham International. Inglaterra. - Kit comercial para la determinación de 6-keto-PGF1α por enzimoinmunoensayo. Código RPN 221. Biotrak. Amersham International. Inglaterra. - 102 2.5. Reactivos para técnicas de óxido nítrico: - Ionóforo de Calcio (A 23187) 2.6. Reactivos para la determinación de nitritos plasmáticos: - Kit comercial por colorimetría (Cayman Chemical, Ann Arbor, MI, EE.UU. 2.7. Reactivos para la técnica cromatográfica: - Fluoruro potásico. Sigma Chemical Corp. St Louis, Mo. USA. - Acido Perclórico. Merck España. Madrid. España. - Acetonitrilo. Merck España. Madrid. España. - Metanol. Merck España. Madrid. España. - Acido ortofosfórico 85%. Merck España. Madrid. España. - Acido acetilsalicílico y ácido salicílico. Sigma Chemical Corp. St Louis, Mo. USA. 103 3. FÁRMACOS Las cápsulas de ácido acetilsalicílico (AAS) de liberación normal y de AAS de liberación sostenida fueron manufacturadas por Madaus S.A., Barcelona, España. Denominación genérica, nombre comercial, forma farmacéutica y composición: 3.1. Fármaco experimental: Acido acetilsalicílico de liberación sostenida 150 mg Nombre comercial: Tromalyt 150 Fabricante: Madaus, S.A. Forma farmacéutica: Cápsulas de almidón resistente que contienen 150 mg de ácido acetilsalicílico de liberación sostenida, en forma de micropellets. 3.2. Fármaco de referencia: Acido acetilsalicílico de liberación normal 150 mg Nombre comercial: ---- Forma farmacéutica: Cápsulas de almidón resistente que contienen 150 mg de ácido acetilsalicílico de liberación normal 104 En ambos casos se utilizaron cápsulas de gelatina dura estándar. De esta forma, el ritmo acumulativo de liberación de AAS, cuantificado in vitro, es el siguiente: 15% en la 1ª h (pH 1), 25% en la 2ª h (pH 1), 50% en la 3ª h (pH 6.8), 80% en la 4ª h (pH 6.8) y 100% entre la 5ª-6ª h (pH 6.8). Los números de lote, los certificados de análisis y las fechas de caducidad fueron proporcionadas por Madaus, S.A. y son parte del Archivo del Ensayo (Clinical Trial Master File (CTMF), código de protocolo TROM-EC-ECC-01). 105 106 Métodos 107 108 1. DISEÑO DEL ESTUDIO Y DESCRIPCIÓN DEL PROCESO EXPERIMENTAL 1.1. Diseño del estudio: Este ensayo se llevó a cabo siguiendo un diseño prospectivo, paralelo de dos vías, aleatorizado doble ciego, comparando el efecto de la administración de dos formulaciones distintas de ácido acetilsalicílico (AAS) en pacientes con cardiopatía isquémica estable. Diseño del ensayo: A (n=50) 6 meses evolución B (n=50) Basal Hª Clínica 2  meses     6  meses   12  meses   109 Una vez identificado un paciente que cumplía los criterios de inclusión tras la correspondiente historia clínica y aceptación por el mismo de participar en el ensayo con firma de consentimiento informado, se le asignaba a un grupo de tratamiento de forma aleatoria, que se realizó mediante una aleatorización por permutación de bloques. Así para dos tratamientos, bloques de 2 pacientes, asignando AB para los dígitos 0-4 y BA para los dígitos 5-9. 1.2. Calendario de vistas y evaluaciones: Durante el ensayo se realizaron las siguientes visitas de seguimiento: § Visita basal (V0) § Visita 1 (V2): se realizó a los 2 meses de iniciado el tratamiento. § Visita 2 (V6): se realizó a los 6 meses de iniciado el tratamiento. § Visita 3 (V12): se realizó a los 12 meses de iniciado el tratamiento. Esta fue la visita de finalización del ensayo. 110 2. DISCUSIÓN DEL DISEÑO DEL ESTUDIO Y DEL GRUPO CONTROL Se eligió un diseño paralelo en base a las características de la enfermedad y la duración del seguimiento. Aunque se eligieron pacientes con enfermedad coronaria de evolución crónica, las condiciones clínicas podían variar durante el periodo de seguimiento (lo que hizo descartar un diseño cruzado). En ningún caso puede obviarse la práctica clínica habitual, que indica tratamiento antiagregante en estos pacientes, lo que hace necesario la comparación con el fármaco de referencia en la prevención secundaria de la enfermedad cardiovascular. Para evitar confusión, se incluyeron en el estudio a aquellos pacientes en tratamiento antiagregante con ácido acetilsalicílico, excluyendo aquellos en tratamiento con clopidogrel sólo o asociado a AAS. 111 3. SELECCIÓN DE LA MUESTRA DEL ESTUDIO 3.1. Criterios de inclusión: Pacientes diagnosticados de cardiopatía isquémica crónica documentada, que permanezcan estables en los últimos 6 meses, sin necesidad de ingreso hospitalario durante este tiempo. Los pacientes seleccionados cumplieron al menos uno de los siguientes criterios: A. Infarto de miocardio previo demostrable por ingreso hospitalario con curva enzimática típica, presencia de ondas de necrosis en el electrocardiograma o con pruebas de imagen (ecocardiograma o gammagrafía miocárdica). B. Episodios previos de angina inestable en los que se evidenciaran cambios eléctricos isquémicos en el electrocardiograma o movimiento enzimático de CPK y/o troponina en su fase aguda. C. Pacientes con revascularización coronaria previa quirúrgica o percutánea. D. Pacientes con enfermedad arterial coronaria significativa en coronariografía previa (lesión de al menos 70% en una arteria principal coronaria). 112 3.2. Criterios de exclusión: Los pacientes seleccionados NO presentaron ninguno de los criterios siguientes: A. Pacientes con otra patología que requiera tratamiento con antiagregantes. B. Pacientes en tratamiento con heparinas de bajo peso molecular u anticoagulantes orales. C. Pacientes con historia de hipersensibilidad al ácido acetilsalicílico. D. Pacientes con antecedentes o historia de ulcus péptico en el momento de la inclusión. E. Pacientes con historia de hemorragia de causa no traumática. F. Pacientes con insuficiencia renal crónica, sometidos o no a hemodiálisis. G. Pacientes con insuficiencia hepática. H. Mujeres en edad fértil que no empleen un método anticonceptivo efectivo durante el curso del ensayo. I. Lactancia. J. Alteraciones psiquiátricas que dificulten la realización o seguimiento del ensayo. K. Pacientes con neoplasias activas o en tratamiento. L. Pacientes cuya expectativa de vida por su comorbilidad sea inferior a 12 meses. M. Pacientes que no den su consentimiento informado de su inclusión. 113 3.3. Abandonos de los sujetos del estudio: Cualquier paciente podía abandonar el estudio en cualquier momento bien por decisión del propio paciente o bien por decisión del investigador. Los pacientes incluidos podían finalizar el estudio antes del tiempo previsto si se contemplaban alguna de las siguientes circunstancias: A. Decisión del paciente B. Violación mayor del protocolo C. Acontecimiento adverso que impida la continuidad del paciente en el ensayo D. Pérdida del paciente durante el seguimiento En los casos en que el paciente finalizó el ensayo antes del tiempo previsto, y siempre que fue posible, se le solicitó que acudiese al hospital para realizar la visita de terminación del ensayo, en la cual se recogieron los siguientes datos: - Exploración física, Frecuencia cardíaca y presión arterial. - ECG, Hematología y Bioquímica - Recogida de muestras para determinaciones de parámetros de función plaquetaria, estado oxidativo y producción de óxido nítrico. Así como otros parámetros relacionados: mediadores inflamatorios, PCR y Beta-oxidación LDL 114 - Acontecimientos adversos y Medicación concomitante - Motivo de interrupción del ensayo 115 4. TRATAMIENTOS 4.1. Tratamiento administrado: Un grupo recibió: 150 mg de Acido acetilsalicílico de liberación sostenida (AAS-LS) una vez día. El otro grupo recibió: 150 mg de Acido acetilsalicílico de liberación normal (AAS-LN), una vez día. Ambas formulaciones se presentaban en cápsulas que contenían 150 mg de fármaco. Con el fin de mantener el carácter doble ciego, la medicación fue preparada de tal manera que tanto las características organolépticas como los envases fueron iguales para los dos grupos de tratamiento. 4.2. Identificación del fármaco objeto de estudio: Los medicamentos para investigación fueron preparados por Madaus S.A, Barcelona (España). Denominación genérica, nombre comercial, forma farmacéutica y composición: Fármaco experimental: Acido acetilsalicílico de liberación sostenida (AAS-LS), 150 mg. Nombre comercial: Tromalyt 150 Fabricante: Madaus, S.A. 116 Forma farmacéutica: Cápsulas de almidón resistente que contienen 150 mg de ácido acetilsalicílico de liberación sostenida, en forma de micropellets. Fármaco de referencia: Acido acetilsalicílico de liberación normal (AAS-LN), 150 mg Nombre comercial: ---- Forma farmacéutica: Cápsulas de almidón resistente que contienen 150 mg de ácido acetilsalicílico de liberación normal Los números de lote, los certificados de análisis y las fechas de caducidad fueron proporcionadas por Madaus, S.A. y son parte del Archivo del Ensayo (Clinical Trial Master File (CTMF), código de protocolo TROM-EC-ECC-01). 4.3. Método de asignación de los pacientes a los grupos de tratamiento: La asignación al grupo de tratamiento se realizó mediante una aleatorización por permutación de bloques. Así para dos tratamientos, bloques de 2 pacientes, asignando AB para los dígitos 0-4 y BA para los dígitos 5-9. El tratamiento aleatorizado se inició una vez identificado el paciente y realizada la correspondiente historia clínica. 117 4.4. Selección de la dosis de los tratamientos: Es aceptado que un aporte mantenido de cantidades bajas de ácido acetilsalicílico a la circulación sanguínea, ofrece un perfil farmacocinético que condiciona un mejor comportamiento ante factores antitrombóticos endógenos, tales como la prostaciclina y el óxido nítrico, respecto a la administración del fármaco en mayor cantidad y menor tiempo a sangre. Por ello se desarrolló la forma galénica de liberación sostenida en forma de micropellets conteniendo 150 mg de ácido acetil salicílico, la cual va liberando ácido acetilsalicílico desde el estómago hasta el intestino, de forma progresiva y constante. En voluntarios sanos, el grupo de investigadores de este estudio ya demostró un efecto antiagregante similar al mostrado por ácido acetilsalicílico de liberación normal, pero un mayor respeto de la síntesis de prostaciclina y un estímulo de la producción de óxido nítrico más prolongado en el tiempo (De la Cruz JP et al, 2003). Por ello, para este ensayo en pacientes en administración prolongada, se optó como dosis más adecuada la de 150 mg en una sola toma al día. 4.5. Tiempo de administración: La duración del tratamiento a estudio se estableció en 12 meses. 118 4.6. Condiciones de enmascaramiento doble ciego: Ambas formulaciones se presentaron en cápsulas conteniendo 150 mg de fármaco. Con el fin de mantener el carácter doble ciego, la medicación fue preparada de tal manera que tanto las características organolépticas como los envases fueron iguales para los dos grupos de tratamiento. 4.7. Tratamiento previo y concomitante: Se permitieron las medicaciones concomitantes consideradas necesarias para los cuidados de apoyo y seguridad del paciente. El uso de medicación concomitante se recogió en el Cuaderno de recogida de datos (CRD). Se consideraron medicaciones no permitidas aquellas especificadas en los criterios de exclusión, tales como el tratamiento con otros antiagregantes plaquetarios distintos a los del ensayo (clopidogrel…), las Heparinas de bajo peso molecular o los anticoagulantes orales, por interferir en el objeto del estudio. 4.8. Cumplimiento del tratamiento Para evaluar el cumplimiento del tratamiento se procedió al recuento de la medicación en cada visita-control, registrando el número de cápsulas consumidas, y la cantidad esperada de cápsulas consumidas, con lo que se obtuvo un ratio o porcentaje de cumplimiento (número de cápsulas 119 consumidas/número esperado de cápsulas consumidas x 100). El investigador recordaba al paciente que debía traer consigo en cada una de las visitas la medicación, incluyendo los blísteres utilizados y los no utilizados, para que se pudiera proceder al recuento de la misma. También se evaluó el cumplimiento siguiendo la metodología de Morisky- Green (valoración de cumplimiento auto-comunicado): 1. ¿Se olvida alguna vez de tomar el medicamento? 2. ¿Se toma el fármaco a la hora indicada? 3. Cuando se encuentra bien ¿deja alguna vez de tomarlo? 4. Si alguna vez le sienta mal ¿deja de tomar la medicación? 120 5. VARIABLES DE EFICACIA Y SEGURIDAD 5.1. Evaluación de eficacia y seguridad. Esquema. El esquema de las variables a determinar en cada visita fue el siguiente: Plan de seguimiento Variables Clínicas Basal 2 m 6 m 12 m Fecha Criterios de X inclusión/exclusión Consentimiento X informado Presión arterial X X X X Frecuencia cardíaca X X X X IMC X X X X Auscultación C-R X X X X Explor. Abdominal X X X X Edemas X X X X Ingurgitación X X X X Yugular Disnea (NYHA) X X X X Ortopnea X X X X Astenia X X X X Dolor anginoso X X X X 121 ECG X X X Tratamiento X X X concomitante X Acontecimientos X X X adversos Entrega de X X X X medicación Cumplimiento X X X X terapéutico IMC: Índice de masa corporal Auscultación C-R: Auscultación cardio-respiratoria ECG: Electrocardiograma 122 Plan de seguimiento Variables Analíticas Basal 2 m 6 m 12 m Fecha Variables bioquímicas Imax (Colágeno) X X X X Imax (AAraquid) X X X X TxB2 X X X X 6-keto-PGF1α X X X X NO X X X X MDA X X X X Glutation total X X X X GSH X X X X GSSG X X X X GSH-px X X X X GSSG-rd X X X X GSH-tf X X X X SOD Cu-Zn X X X X SOD Mn X X X X Peroxinitritos X X X X IL-1β X X X X IL-6 X X X X IL-10 X X X X TNFα X X X X PCR X X X X Beta-oxid LDL X X X X Nivel AAS X X X X Nivel AS X X X X (3-4h/ingesta) (3-4h/ingesta) (3-4h/ingesta) (3-4h/ingesta) 123 Analítica general CPK X X X LDH X X X Hematimetría X X X Glucosa X X X Colesterol Total X X X Triglicéridos X X X LDL-Col. X X X HDL-Col. X X X Ácido úrico X X X Urea X X X Creatinina X X X GOT X X X GPT X X X FA X X X Bilirrubina X X X GGT X X X Na X X X K X X X 124 5.2. Descripción de los métodos utilizados para la valoración de la variable principal 5.2.1. Parámetros de función plaquetaria Se determinó la intensidad de la agregación plaquetaria inducida con colágeno y ácido araquidónico. Técnica de impedancia eléctrica en sangre total (Cardinal DC et al, 1980). 5.2.2. Parámetros relacionados con la síntesis de prostanoides Se procedió a la determinación en suero de TxB2 y 6-keto-PGF1α, mediante enzimoinmunoensayo. 5.2.3. Parámetros relacionados con la síntesis de óxido nítrico El principio de detección de óxido nítrico está basado en una técnica electroquímica (Shibuki K et al, 1992), pudiendo considerarse los sensores como electrodos amperométricos. Por otro lado, se determinaron los niveles plasmáticos de nitritos y nitratos mediante espectrofotometría (546 nm), haciendo reaccionar el plasma previamente con el reactivo de Griess (Tracey WR et al, 1995). 125 5.3. Descripción de los métodos utilizados para la valoración de las variables secundarias 5.3.1. Parámetros relacionados con el estado oxidativo: 1. Peroxidación lipídica: se cuantificó a través de la determinación de malondialdehido (MDA) en plasma y hematíes, mediante espectrofotometría, tras reacción con ácido tiobarbitúrico, a 532 nm (Smith J et al, 1976). 2. Glutation reducido y oxidado: La determinación de los niveles de glutation en plasma y hematíes se realizó mediante espectrofluorimetría, siguiendo la técnica descrita por Hissin y Hill (Hissin PJ et al, 1976). 3. Enzimas relacionadas con el sistema glutation (GSHtf, GSHpx y GSSGrd): El estudio de la actividad enzimática de las enzimas relacionadas con el glutation se llevó a cabo mediante espectrofotometría, según el método descrito por Floché y Gunzler (Floché L et al, 1985). 4. Superóxido dismutasa: La actividad CuZn-SOD y Mn-SOD se determinó en lisado de hematíes mediante Kit comercial Cayman Chemical Cia (Ann Arbor, MI 48108) (Maier CM et al, 2002). 5. Peroxinitritos: Mediante determinación cromatográfica de 3-nitro- L-tirosina plasmática (Van der Vliet A et al, 1994). 5.3.2. Niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico: La determinación de ácido acetilsalicílico se realizó mediante cromatografía líquida de alta resolución (HPLC), siguiendo el método descrito por Rumble & 126 Roberts (1981) con algunas modificaciones. Se utilizó un cromatógrafo integrado Hewlet Packard mod. 1100. 5.3.3. Perfil lipídico: Técnicas convencionales mediante kit comercial y determinación automatizada. 5.3.4. PCR alta sensibilidad: Mediante técnica de ELISA (Macy EM et al, 1997). 5.3.5. Citoquinas: Los niveles de citoquinas IL-1β, IL-6, IL-10 y TNFα se determinaron mediante enzimoinmunoensayo. 5.3.6. Variables asociadas: - Evolución clínica del paciente: mediante anamnesis y exploración física. - Electrocardiograma. - Hematimetría y bioquímica estándar: mediante autoanalizador. 127 5.4. Descripción de los métodos utilizados para la valoración del objetivo secundario: Perfil de seguridad Se recogió cualquier acontecimiento adverso sucedido durante el desarrollo de este ensayo. Se recogió el tipo de acontecimiento, su intensidad y gravedad, las intervenciones médicas necesarias realizadas, el desenlace y el análisis de causalidad. 128 6. PROGRAMA DE GARANTÍA DE CALIDAD. 6.1. Garantía de calidad y auditorias No se realizaron auditorias durante el ensayo. 6.2. Recogida de datos Todas las evaluaciones llevadas a cabo en este ensayo para cada participante fueron recogidas en un CRD adecuado para ello. Se instruyó a los investigadores como cumplimentar el CRD. Los datos recogidos en el CRD fueron contrastados con los datos fuente originales por el monitor. Se realizaron controles de consistencia y se corrigieron las discrepancias. Una vez la base de datos fue limpiada, un último control de calidad fue llevado a cabo. Seguidamente, se cerró la base de datos para asegurar que no hubiese posteriores manipulaciones de los datos. 6.3. Monitorización del ensayo Los investigadores prepararon y mantuvieron de manera adecuada los archivos, se diseñaron formularios adecuados para registrar todo tipo de observaciones y otros datos relevantes del ensayo para cada sujeto tratado con el medicamento en investigación o el incluido en el grupo control. El investigador clínico fue responsable de asegurar que los datos recogidos en el CRD eran consistentes con los documentos originales o en 129 caso de discrepancia se proporcionó una explicación adecuada. Los sujetos fueron identificados con sus iniciales, fecha de nacimiento y el número de paciente. Toda la información requerida fue incluida en el CRD en los espacios designados para ello. Si un dato no fue disponible o no aplicable, fue debidamente cumplimentado como tal. No se dejaron espacios en blanco. El investigador clínico firmó cada CRD. El investigador mantuvo una hoja de firmas para documentar las firmas e iniciales de todas las personas autorizadas a entrar o corregir datos en los CRD. La confidencialidad de cualquier documento que pudiese identificar a los pacientes fue protegida, siguiendo las normativas de confidencialidad según legislación vigente. 130 7. PROCEDIMIENTOS ESTADÍSTICOS CONSIDERADOS EN EL PROTOCOLO Y CÁLCULO DEL TAMAÑO MUESTRAL 7.1. Plan estadístico El análisis estadístico de los datos ha incluido las siguientes poblaciones de análisis: 7.1.1. Población de Seguridad: Esta población incluyó a todos los pacientes que tomaron por lo menos una dosis de medicación del estudio (pacientes aleatorizados). 7.1.2. Población por intención de tratar (ITT): Esta población representa a todos aquellos pacientes incluidos en el ensayo independientemente de si finalizaron o interrumpieron el tratamiento prematuramente. 7.1.3. Población por Protocolo (PP): Esta población incluye aquellos pacientes que finalizaron el estudio sin ninguna desviación de los procedimientos descritos en el mismo. Las pruebas estadísticas utilizadas han sido las siguientes: A. Variables principales: Para la comparación de los valores basales entre grupos se empleó el test de la t de student para muestras independientes. Para la comparación entre grupos y visitas de seguimiento, ANCOVA tomando como covariable el valor basal de cada parámetro analizado y considerando como 131 intervención la asignación de tratamiento (previa comprobación de la homocedasticidad y normalidad de la población). En relación con las variables cualitativas, el análisis bivariante se realizó mediante el test de la chi cuadrado o el estadísitico exacto de Fisher. B. Variables secundarias: En relación con las variables cuantitativas, para la comparación de los valores basales entre grupos se empleó el test de la t de student. Para la comparación entre grupos y visitas de seguimiento, ANCOVA tomando como covariable el valor basal de cada parámetro analizado y considerando como intervención la asignación de tratamiento (previa comprobación de la homocedasticidad y normalidad de la población). En relación con las variables cualitativas, el análisis bivariante se realizó mediante el test de la chi cuadrado o el estadísitico exacto de Fisher. C. Tolerabilidad: En relación con las variables cuantitativas, para la comparación de los valores basales entre grupos se empleó el test de la t de student. Para la comparación entre grupos y visitas de seguimiento, ANCOVA tomando como covariable el valor basal de cada parámetro analizado y considerando como intervención la asignación de tratamiento (previa comprobación de la homocedasticidad y normalidad de la población). En relación con las variables cualitativas, el análisis bivariante se realizó mediante el test de la chi cuadrado o el estadísitico exacto de Fisher. 132 7.2. Determinación del tamaño de la muestra El cálculo del tamaño muestral se ha basado en los trabajos aparecidos en la bibliografía y en las experiencias realizadas por el equipo de investigación, según las cuales la eficacia de un antiagregante debe ser valorada en virtud a la caída de la síntesis de tromboxano y/o en la agregometría plaquetaria inducida con ácido araquidónico (90% a los 30 minutos de la ingestión de al menos 50 mg) y el mantenimiento de la síntesis de prostaciclina (valorar como positivo una reducción en la síntesis de aproximadamente un 30%). Asimismo, para que el fármaco pierda su efectividad como antiplaquetario se acepta que el efecto sobre los parámetros agregantes descienda hasta el 40%. El número de pacientes a asignar a cada grupo, teniendo en cuenta un 50% de pérdidas (relacionadas con cambios en el tratamiento por mala evolución de la patología en curso, o situaciones patológicas adicionales), se calculó en 50 por grupo de tratamiento (De la Cruz et al, 2003). H0: µ=µ0 H1: µ>µ0 H1: µ=µ0 + δ µ0=Prostaciclina grupo ácido acetilsalicílico de liberación normal (10±3.48 nmol/L) µ=Prostaciclina grupo ácido acetilsalicílico de liberación sostenida (15.89±6 nmol/L) Z1-α/2= 1.96 (error α de 0.05 a dos colas) Z1-β= 1.282 (poder estadístico 90%) 133 8. CAMBIOS OBSERVADOS EN LA REALIZACIÓN DEL ESTUDIO CON RESPECTO AL PROTOCOLO Se presentaron dos enmiendas al protocolo del ensayo. La enmienda nº 1 presentada el 23.02.2006, consistió en una enmienda no relevante sobre una serie de aclaraciones/correcciones terminológicas y metodológicas del ensayo. La enmienda nº 2 presentada el 20.03.2006, consistió en una enmienda relevante solicitando una extensión del ensayo, que finalmente no se llevó a cabo, solicitando la retirada de dicha enmienda a la AEMPS en fecha 24 de abril 2006. 134 9. ASPECTOS ÉTICOS 9.1. Comité ético de investigación clínica El protocolo, la hoja de información al paciente y el modelo de consentimiento fueron presentados al Comité Ético de Investigación Clínica (CEIC) del Hospital Universitario Virgen de la Victoria y al comité Autonómico de Andalucía. El ensayo fue aprobado por el comité de ensayos clínicos del Hospital Universitario Virgen de la Victoria el 24 de junio del 2004 (Anexos I y II del Apéndice). El protocolo del ensayo contó también con la aprobación de la Agencia española del medicamento y productos sanitarios (AEMPS), con fecha 30 de septiembre del 2004. Desde el inicio del ensayo se han realizado 2 enmiendas a la versión final del protocolo (enmienda nº 1 de 23 de Febrero de 2006, y enmienda nº 2 de 20 de Marzo de 2006) las cuales fueron comunicadas tanto al CEIC como a la AEMPS el 28 de febrero de 2006. La enmienda nº 1 fue no relevante, mientras que la enmienda 2 fue relevante. La notificación escrita de la aprobación del CEIC fue entregada a los investigadores antes de iniciar el ensayo. Se asignó al protocolo del ensayo el nº EudraCT: 2004-000398-76. 135 9.2. Condiciones de realización del estudio según los postulados éticos El ensayo se llevó a cabo de acuerdo a la Declaración de Helsinki, las guías de Buenas Prácticas Clínicas (BPC) dela ICH (International Conference of Harmonisation), los Procedimientos Normalizados de Trabajo (PNT) de Madaus, S.A. y los de Trial Form Support (TFS), así como la legislación actual vigente (Real Decreto sobre ensayos clínicos 223/2004). Los investigadores fueron responsables de conducir el ensayo de acuerdo con el protocolo del estudio y sus enmiendas, las guías de BPC y la legislación vigente. Los investigadores tuvieron que informar periódicamente de todos los cambios significativos del estudio (por ej. Enmiendas...) al CEIC, y tuvo que esperar la aprobación de éste para realizar los cambios. Los Acontecimientos Adversos Graves relacionados con el fármaco en estudio tuvieron que ser comunicados al CEIC. Anualmente se redactó un informe de la situación del estudio para informar al CEIC y a la AEMPS. Se pidió al investigador el mantener un ordenado y completo registro de toda la correspondencia escrita enviada y recibida desde el CEIC, y el acuerdo de compartir estos documentos con el promotor del ensayo. 136 9.3. Información al paciente y consentimiento La información al paciente siguió los principios señalados en la actual versión de la Declaración de Helsinki. Previa inclusión en el ensayo, todos los pacientes fueron ampliamente informados de la naturaleza del estudio ( objetivos, tipo de tratamientos, metodología) y de los fármacos objeto de estudio (riesgos/beneficios esperados, posibles efectos adversos y reacciones adversas) a los que podrían verse expuestos. Se les explicó claramente que podían suspender su participación en el estudio en cualquier momento sin que ello repercutiera en los pertinentes cuidados médicos. Así mismo, también se les informó de que el investigador principal podía excluirlos en el caso de que lo considerara necesario. Toda información relevante nueva durante el ensayo, fue proporcionada a los sujetos participantes. Además de proporcionar toda la información de forma verbal, pudiendo plantear el paciente cualquier cuestión referente al estudio, ésta también se les entregó por escrito. Todos los sujetos incluidos dieron su consentimiento para participar en el ensayo y firmaron el consentimiento informado. Un modelo de la hoja de información al paciente y del formulario del consentimiento informado se encuentra en el Apéndice (Anexos III y IV). 137 10. LIMITACIONES DEL ESTUDIO La principal limitación del estudio viene dada porque los pacientes ya tomaban un tratamiento antiagregante de base como prevención secundaria de su enfermedad al inicio del estudio, que se mantenía previamente a su randomización. Por tanto, los valores de los prostanoides (tromboxano y prostaciclina) y en general de cualquier determinación analítica en la visita basal V0 no son controles absolutos. Las diferencias obtenidas respecto a las posteriores visitas nunca puedan ser iguales que las determinadas en los voluntarios sanos, en los que los valores de la visita V0 son “absolutos” controles, dada la ausencia de medicación antiagregante antes del inicio de la randomización. En cualquier caso, esta limitación resulta insalvable, dado que no resultaría acorde a las buenas prácticas clínicas e investigadoras la suspensión de la medicación antiagregante para obtener un periodo de lavado. Junto a anterior, y respecto a los valores basales comparándolos con los voluntarios sanos, nuestros pacientes parten con menor tasa de prostaciclina y mayor de tromboxano, como consecuencia de la expresión de los factores de riesgo de base que conducen a la enfermedad coronaria, lo que podría mitigar el potencial beneficio de los fármacos respecto a los voluntarios sanos. Otras de las limitaciones encontrada respecto al perfil de seguridad comparativo entre las dos ramas de tratamiento fue la tasa baja de eventos, debido fundamentalmente al tipo de estudio desarrollado, con un seguimiento corto y tamaño muestral pequeño. 138 Resultados 139 140 1. DISTRIBUCIÓN DE LOS SUJETOS EN EL ENSAYO Ensayo unicéntrico con un tamaño muestral de 100 pacientes con enfermedad cardiovascular. La distribución de los pacientes se detalla en la siguiente Tabla: Tabla 9 . Distribución de pacientes Descripción para el total de pacientes Número de randomizados sujetos Pacientes incluidos 100 Pacientes a los que se entregó medicación 100 Pacientes que realizan la Visita 1 (Mes +2) 98 Pacientes que realizan la Visita 2 (Mes +6) 94 Pacientes que realizan la Visita 3 (Mes +12) 92 Pacientes a los que se les ha entregado medicación y 8 no finalizan el estudio según protocolo 141 Las diferentes poblaciones de análisis se distribuyeron según muestra la Figura 12: Figura 12. Disposición de los pacientes y motivos de las exclusiones 142 2. DESVIACIONES DEL PROTOCOLO Tan sólo se detectaron 3 pacientes con desviación del protocolo, todos ellos por cumplimiento inferior al 85% del tratamiento. Estos pacientes han sido incluidos en la población ITT pero no en la población por protocolo. 143 3. EVALUACIÓN DE EFICACIA 3.1. Datos analizados El análisis principal se ha realizado utilizando la población por ITT para la variable principal y para las variables secundarias. La población de seguridad se ha utilizado para el análisis de tolerabilidad. El “Data Blind Review” (revisión de los datos sin descodificar random), se realizó antes del cierre de la base de datos y la obertura de los códigos de randomización. Todos los 100 pacientes que fueron preseleccionados, fueron randomizados. De ellos 98 fueron evaluables para la población de seguridad y población ITT, siendo finalmente 90 los pacientes evaluables por PP. En la Tabla 10 se muestra la disposición de los pacientes por grupo de tratamiento. Tabla 10. Disposición de los pacientes por grupo de tratamiento Población AAS-LN AAS-LS Total Preseleccionados Si 50 50 100 Randomizados Si 50 50 100 Seguridad Si 49 49 98 No 1 1 2 ITT Si 49 49 98 No 1 1 2 PP Si 45 45 90 No 5 5 90 144 3.2. Características demográficas y otras características basales Las siguientes tablas resumen las características demográficas de los pacientes integrantes del estudio, referidas a edad, género, peso, porcentaje de fumadores, consumo de alcohol, etc. Ambos brazos del estudio (AAS-LN y AAS-LS) fueron comparables para todas estas variables descritas en las siguientes Tablas 11-15. La media de edad de la población estudiada fue de 63±9 años y, como cabría esperar, con un predominio del género masculino (79%), dada la mayor prevalencia de la enfermedad en este sexo. 145 Tabla 11. Características demográficas de los pacientes integrantes del estudio. AAS AAS-LS Total Edad (años) N 50 50 100 Media 63.82 64.58 64.20 DE 9.3 10.84 10.1 Hombres Frecuencia 40 39 79 Porcentaje 50,6% 49,4% 100% Mujeres Frecuencia 10 11 21 Porcentaje 47,6% 52,4% 100% IMC (Kg/m2) N 50 50 100 Media 29,387 29,280 29,333 DE 3,693 3,790 3,723 AAS-LN: ácido acetilsalicílico de liberación normal. AAS-LS: ácido acetilsalicílico de liberación sostenida. IMC: índice de masa corporal. 146 El infarto agudo de miocardio, la revascularización coronaria y la angina estable, fueron por este orden las patologías más prevalentes en la población (Tabla 12). No existieron diferencias estadísticamente significativas en relación al tratamiento posteriormente asignado. Tabla 12. Características de la enfermedad cardiovascular. Enfermedad cardiovascular Grupo Total AAS-LN AAS-LS (n=100) IAM previo 27 (44,26%) 34 (55,74%) 61 (61%) Revascularización coronaria 29 (50,88%) 28 (49,12%) 57 (57%) previa Angina estable 24 (53,33%) 21 (46,67%) 45 (45%) Hipertrofia ventrículo izdo. 6 (75,00%) 2 (25,00%) 8 (8%) Fibrilación auricular 0 2 (100%) 2 (2%) Enfermedad vascular periférica 2 (100%) 0 2 (2%) Insuficiencia cardiaca 1 (100%) 0 1 (1%) Isquemia cerebral 0 1 (100%) 1 (1%) IAM: infarto agudo de miocardio. 147 La distribución de factores de riesgo fue similar en ambos grupos de tratamiento (Tabla 13). Tabla 13. Factores de riesgo cardiovascular. Factores de riesgo cardio- Grupo Total vascular AAS-LN AAS-LS (n=100) Hipercolesterolemia 45 (90%) 43 (86%) 88 (88%) Género masculino 40 (80%) 40 (80%) 80 (80%) Hipertensión arterial 29 (58%) 33 (66%) 62 (62%) Sedentarismo 28 (56%) 26 (52%) 54 (54%) Mayor de 70 años 13 (26%) 17 (34%) 30 (30%) Diabetes 17 (34%) 11 (22%) 28 (28%) Antecedentes familiares FRCV 8 (16%) 10 (20%) 18 (18%) No control dietético 7 (14%) 8 (16%) 15 (15%) Tabaquismo 6 (12%) 7 (14%) 13 (13%) Ausencia estilo de vida 4 (8%) 7 (14%) 11 (11%) saludable Hipertrigliceridemia 5 (10%) 5 (10%) 10 (10%) IMC 14 (28%) 13 (26%) 27 (27%) 25-28 12 (24%) 15 (30%) 27 (27%) 28-30 21 (42%) 18 (36%) 39 (39%) >30 IMC: índice de masa corporal 148 Los datos obtenidos en la exploración al inicio del estudio no arrojaron diferencias estadísticamente significativas en relación con los grupos de tratamiento (Tablas 14 y 15). Tabla 14. Exploración por órganos y sistemas Exploración por órganos y Grupo Total aparatos en la visita basal AAS-LN AAS-LS (n=100) Cardio-vascular 2 (4%) 2 (4%) 4 (4%) Músculo-esquelética 1 (2%) 3 (6%) 4 (4%) Digestivo/hepática 0 (0%) 1 (2%) 1 (1%) Exploración neurológica 0 (0%) 1 (2%) 1 (1%) Piel y faneras 1 (2%) 0 (0%) 1 (1%) Respiratoria 1 (2%) 0 (0%) 1 (1%) Endocrino-metabólica 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Exploración oftalmológica 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Psiquiátrica 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) Urogenital 0 (0%) 0 (0%) 0 (0%) 149 Tabla 15. Exploración cardiovascular Exploración cardiovascular en la visita Grupo Total basal (n=100) Frecuencia (%) AAS-LN AAS-LS Disnea (NYHA) Grado I 9 5 14 (64,29%) (35,71%) (14%) Grado II 41 45 86 (47,67%) (52,33) (86%) Grado III 0 0 0 Grado IV 0 0 0 Ortopnea Frecuencia (%) 0 0 0 Dolor anginoso Frecuencia (%) 0 0 0 Astenia Frecuencia (%) 0 0 0 Ingurgitación yugular Frecuencia (%) 0 0 0 Edemas Frecuencia (%) 0 1 (100%) 1 (1%) Frecuencia cardiaca N válido 50 50 100 (l.p.m.) Media 62,98 60,04 61,51 Desviación típica 9,55 10,10 9,894 PAS (mmHg) N válido 50 50 100 Media 128,70 126,70 127,70 Desviación típica 16,74 18,77 17,730 PAD (mmHg) N válido 50 50 100 Media 69,40 66,22 67,81 Desviación típica 9,77 8,82 9,157 NYHA: Clasificación según la Asociación del corazón de Nueva York; PAS: presión arterial sistólica; PAD: presión arterial diastólica. 150 En relación con las determinaciones analíticas convencionales no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento al inicio del estudio (Tablas 16-19). Tabla 16. Parámetros hematimétricos en la visita basal. Hematimetría Grupo Total Valores Basales AAS-LN AAS-LS Hematíes (x1012/L) N válido 50 49 99 Media 4,659 4,633 4,646 Desviación ,322 ,446 ,386 típica Hemoglobina (g/dL) N válido 50 49 99 Media 13,720 13,892 13,805 Desviación 1,022 1,086 1,053 típica Hematocrito (%) N válido 50 49 99 Media 40,716 40,927 40,820 Desviación 2,841 3,490 3,165 típica Leucocitos (x109/L) N válido 50 49 99 Media 6,804 6,645 6,725 Desviación 1,555 1,483 1,514 típica Linfocitos (x109/L) N válido 50 49 99 Media 2,122 2,061 2,092 Desviación ,696 ,559 ,630 típica Plaquetas (/mm3) N válido 50 49 99 Media 219,72 206,57 213,21 0 1 2 Desviación 67,117 57,147 62,414 típica 151 Tabla 17. Pruebas de función hepática y renal en la visita basal. Pruebas función hepática Grupo Total Valores Basales AAS-LN AAS-LS AST (U/L) N válido 49 50 99 Aspartato Media 21,857 21,960 21,909 aminotransferasa Desviación 6,865 7,114 6,956 típica ALT (U/L) N válido 49 50 99 Alanino Media 25,959 26,460 26,212 aminotransferasa Desviación 12,805 12,425 12,552 típica GGT (U/L) N válido 49 50 99 Gamma-glutamil Media 31,061 27,740 29,384 transpeptidasa Desviación 43,919 20,526 34,032 típica FA (U/L) N válido 47 48 95 Fosfatasa alcalina Media 80,787 81,292 81,042 Desviación 21,917 24,234 22,995 típica Bilirrubina total N válido 49 50 99 (mg/dL) Media ,671 ,729 ,700 Desviación ,206 ,337 ,280 típica Pruebas de función renal Valores Basales Creatinina (mg/dL) N válido 50 50 100 Media ,838 ,857 ,848 Desviación ,208 ,170 ,190 típica Urea (mg/dL) N válido 50 50 100 Media 37,280 41,640 39,460 Desviación 9,986 9,789 10,079 típica 152 Tabla 18. Parámetros bioquímicos relacionados con metabolismo en la visita basal. Parámetros bioquímicos Grupo Total metabólicos Valores Basales AAS-LN AAS-LS Glucosa (mg/dL) N válido 50 50 100 Media 124,40 111,22 117,81 0 0 0 Desviación 44,979 37,015 41,513 típica Colesterol total N válido 50 50 100 (mg/dL) Media 164,79 174,45 169,62 6 8 7 Desviación 42,661 34,489 38,898 típica HDL-colesterol N válido 50 50 100 (mg/dL) Media 46,800 45,680 46,240 Desviación 12,064 12,990 12,485 típica LDL-Colesterol N válido 50 50 100 (mg/dL) Media 93,920 97,320 95,620 Desviación 29,301 31,634 30,383 típica Triglicéridos (mg/dL) N válido 50 50 100 Media 130,56 130,56 144,04 0 0 0 Desviación 65,737 65,737 88,652 típica Ácido úrico (mg/dL) N válido 50 50 100 Media 5,678 5,304 5,491 Desviación 1,591 1,334 1,473 típica 153 Tabla 19. Otros parámetros bioquímicos en la visita basal. Parámetros bioquímicos Grupo Total generales Valores Basales AAS-LN AAS-LS Sodio (mEq/L) N válido 50 50 100 Media 140,74 141,02 140,88 0 0 0 Desviación 2,211 2,511 2,358 típica Potasio (mEq/L) N válido 50 50 100 Media 4,588 4,668 4,628 Desviación ,374 ,325 ,351 típica CPK (U/L) N válido 50 50 100 Media 90,440 83,960 87,200 Desviación 62,208 37,219 51,104 típica LDH (U/L) N válido 50 50 100 Media 314,98 309,26 312,12 0 0 0 Desviación 58,472 46,412 52,598 típica 154 En relación con las enfermedades asociadas, no se observan diferencias estadísticamente significativas entre los pacientes en ambos grupos de tratamiento, ni cuantitativa ni cualitativamente (Tablas 20 y 21). Tampoco existieron en cuanto a la medicación asociada (Tablas 22). Tabla 20. Distribución de los pacientes con patologías asociadas. Patologías asociadas Grupo Total AAS-LN AAS-LS Pacientes con Frecuencia 49 (49,5%) 50 (50,5%) 99 (99%) patología (%) asociada Distribución de Frecuencia los pacientes (%) en función del número de patologías asociadas 0 enfermedades 1 (100%) 0 (0%) 1 (1%) 1 enfermedades 8 (66,7%) 4 (33,3%) 12 (12%) 2 enfermedades 3 enfermedades 9 (47,4%) 10 (52,6%) 19 (19%) 4 enfermedades 12 (41,4%) 17 (58,6%) 29 (29%) 5 enfermedades 11 (68,8%) 5 (31,3%) 16 (16%) 6 enfermedades 5 (55,6%) 4 (44,4%) 9 (9%) 7 enfermedades 8 enfermedades 2 (33,3%) 4 (66,7%) 6 (6%) 2 (40%) 3 (60%) 5 (5%) 0 (0%) 3 (100%) 3 (3%) Número de N 50 50 100 patologías por media 3,14 3.68 3,41 paciente 1,69 1,93 1,79 DT 3 3 3 mediana 155 Tabla 21. Distribución de las patologías asociadas por grupo de tratamiento. Enfermedad asociada Grupo Total (n=344) AAS-LN AAS-LS Frecuencia % Frecuencia % Frecuencia % Hipercolesterolemia 45 51,14 43 48,86 88 25,58 Hipertension 29 46,77 33 53,23 62 18,02 Apendicectomia 6 60,00 4 40,00 10 2,91 Artrosis 3 30,00 7 70,00 10 2,91 Síndrome ansiedad 3 42,86 4 57,14 7 2,03 Cataratas 3 50,00 3 50,00 6 1,74 Fractura extremidades 2 33,33 4 66,67 6 1,74 Hipertrigliceridemia 0 0,00 6 100,00 6 1,74 Insomnio 1 16,67 5 83,33 6 1,74 Menismectomía 3 50,00 3 50,00 6 1,74 Colecistectomia 0 0,00 5 100,00 5 1,45 Hiperuricemia 1 20,00 4 80,00 5 1,45 Tabaquismo 3 60,00 2 40,00 5 1,45 Hernia de hiato 0 0,00 4 100,00 4 1,16 Hernia discal 1 25,00 3 75,00 4 1,16 Prostatectomia 3 75,00 1 25,00 4 1,16 Prótesis cadera 0 0,00 4 100,00 4 1,16 Pterigion 2 50,00 2 50,00 4 1,16 Amigdalectomia 3 100,00 0 0,00 3 0,87 Bocio tiroideo 1 33,33 2 66,67 3 0,87 EPOC 1 33,33 2 66,67 3 0,87 Hernia inguinal 1 33,33 2 66,67 3 0,87 Hernia umbilical 1 33,33 2 66,67 3 0,87 Insuficiencia venosa crônica 1 33,33 2 66,67 3 0,87 Artritis gotosa 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Colelitiasis 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Disfunción ventricular 0 0,00 2 100,00 2 0,58 sistólica Disfunción eréctil 2 100,00 0 0,00 2 0,58 Fibromialgia 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Fistula perianal 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Glaucoma 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Hemorroides 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Herida traumática 2 100,00 0 0,00 2 0,58 Hidrocele 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Hipertiroidismo 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Histerectomía 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Impotencia 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Litiasis renal 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Lumbalgia 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Papiloma vesical 0 0,00 2 100,00 2 0,58 156 Enfermedad asociada Grupo Total (continuación tabla 21) AAS-LN AAS-LS (n=344) Frecuencia % Frecuencia % Frecuencia % Prótesis rodilla 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Reflujo gastroesofágico 2 100,00 0 0,00 2 0,5 Retinopatía diabética bilateral 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Síndrome vertiginoso 1 50,00 1 50,00 2 0,58 periférico Tendinitis 1 50,00 1 50,00 2 0,58 Timpanoplastia 0 0,00 2 100,00 2 0,58 Acufenos 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Adenopatía submandibular 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Aneurisma aorta abdominal 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Bloqueo aurículo-ventricular 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Brucelosis 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Depresión 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Dilatación estenosis esofágica 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Diverticulosis colónica 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Enfermedad de peyronie 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Escoliosis múltiple 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Estenosis aortica leve 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Estenosis mitral leve 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Estreñimiento 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Etilismo crónico 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Exfumador 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Fimosis 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Fistula sacrocoxígea 1 100,00 0 0,00 1 0,29 intervenida Fractura traumática vertebra 0 0,00 1 100,00 1 0,29 l3 con injerto Hemovítreo 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Hiperreactividad bronquial 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Hipertransaminasemia 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Hipoacusia oído izquierdo 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Implante marcapasos 0 0,00 1 100,00 1 0,29 (cardíaco) Ligadura de trompas 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Linfoma no hodking 2 100,00 0 0,00 1 0,29 Nodulectomía tiroidea 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Paludismo 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Papiloma uréter 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Parálisis facial periférica 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Pericarditis aguda 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Pielonefritis crónica izquierda 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Poleroctomia larinosa 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Psoriasis cutánea 0 0,00 1 100,00 1 0,29 Quiste ovárico izquierdo 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Rinitis alérgica 1 100,00 0 0,00 1 0,29 157 Enfermedad asociada Grupo Total (continuación tabla 21) AAS-LN AAS-LS (n=344) Frecuencia % Frecuencia % Frecuencia % Síndrome ansioso depresivo 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Síndrome apnea obstructiva 0 0,00 1 100,00 1 0,29 del sueño Toxicidad medicamentosa 1 100,00 0 0,00 1 0,29 (amiodarona) Tuberculosis pulmonar 1 100,00 0 0,00 1 0,29 Vitrectomía ojo derecho 0 0,00 1 100,00 1 0,29 158 Tabla 22. Distribución de la medicación concomitante al inicio del estudio. Principio activo Grupo Total (n=593) AAS-LN (287) AAS-LS (306) Frec % Frec % Frec % Ácido acetilsalicílico 47 50,54 46 49,46 93 15,68 Atenolol 17 44,74 21 55,26 38 6,41 Atorvastatina 22 59,46 15 40,54 37 6,24 Omeprazol 18 50,00 18 50,00 36 6,07 Simvastatina 18 54,55 15 45,45 33 5,56 Enalapril 14 58,33 10 41,67 24 4,05 Amlodipino 13 56,52 10 43,48 23 3,88 Bisoprolol 8 42,11 11 57,89 19 3,20 Metformina 12 70,59 5 29,41 17 2,87 Fluvastatina 3 23,08 10 76,92 13 2,19 Mononitrato de isosorbida 6 46,15 7 53,85 13 2,19 Torasemida 8 61,54 5 38,46 13 2,19 Carvedilol 6 50,00 6 50,00 12 2,02 Ezetimiba 4 40,00 6 60,00 10 1,69 Metoprolol 7 70,00 3 30,00 10 1,69 Nitratos orgánicos 4 40,00 6 60,00 10 1,69 Pravastatina 4 40,00 6 60,00 10 1,69 Valsartán 3 30,00 7 70,00 10 1,69 Bromazepam 3 37,50 5 62,50 8 1,35 Ramipril 6 75,00 2 25,00 8 1,35 Alopurinol 2 28,57 5 71,43 7 1,18 Diltiazem 4 57,14 3 42,86 7 1,18 Doxazosina 4 57,14 3 42,86 7 1,18 Insulinas y análogos de acción rápida 3 50,00 3 50,00 6 1,01 Triflusal 2 33,33 4 66,67 6 1,01 Trimetazidina 0 0,00 6 100,0 6 1,01 0 Hidroclorotiazida 3 60,00 2 40,00 5 0,84 Lisinopril 1 20,00 4 80,00 5 0,84 Glibenclamida 1 25,00 3 75,00 4 0,67 Tamsulosina 2 50,00 2 50,00 4 0,67 Telmisartán 2 50,00 2 50,00 4 0,67 Clopidogrel 2 66,67 1 33,33 3 0,51 Eprosartán 1 33,33 2 66,67 3 0,51 159 Principio activo Grupo Total (continuación tabla 22) (n=593) AAS-LN (287) AAS-LS (306) Frec % Frec % Frec % Famotidina 1 33,33 2 66,67 3 0,51 Furosemida 1 33,33 2 66,67 3 0,51 Glimepirida 2 66,67 1 33,33 3 0,51 Lansoprazol 2 66,67 1 33,33 3 0,51 Losartán 1 33,33 2 66,67 3 0,51 Pantoprazol 1 33,33 2 66,67 3 0,51 Repaglinida 2 66,67 1 33,33 3 0,51 Tetrazepam 0 0,00 3 100,00 3 0,51 Betahistina 1 50,00 1 50,00 2 0,34 Fenofibrato 0 0,00 2 100,00 2 0,34 Finasterida 1 50,00 1 50,00 2 0,34 Ibuprofeno 0 0,00 2 100,00 2 0,34 Latanoprost 0 0,00 2 100,00 2 0,34 Manidipino 1 50,00 1 50,00 2 0,34 Otros agentes reductores del colesterol 0 0,00 2 100,00 2 0,34 y los triglicéridos Pentoxifilina 2 100,00 0 0,00 2 0,34 Ranitidina 2 100,00 0 0,00 2 0,34 Verapamilo 1 50,00 1 50,00 2 0,34 Acarbosa 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Alprazolam 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Amiodarona 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Bisoprolol y tiazidas 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Buflomedilo 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Candesartán 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Candesartán y diuréticos 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Celecoxib 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Clorazepato de potasio 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Clorpropamida 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Derivados de la benzodiazepina 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Derivados de las sulfonilureas 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Diazepam 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Diazepam (combinaciones) 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Diclofenaco 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Diosmina (combinaciones) 0 0,00 1 100,00 1 0,17 160 Principio activo Grupo Total (continuación tabla 22) (n=593) AAS-LN (287) AAS-LS (306) Frec % Frec % Frec % Dutasterida 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Enalapril y diuréticos 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Gemfibrozilo 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Gliclazida 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Hidroclorotiazida (combinaciones) 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Hierro trivalente, preparados orales 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Indapamida 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Irbesartán 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Isphagula (semillas de psyllium) 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Ketazolam 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Lorazepam 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Lormetazepam 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Losartán y diuréticos 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Lovastatina 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Metoprolol y otros antihipertensivos 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Mizolastina 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Otilonio, Bromuro de 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Otros fármacos para desórdenes del 0 0,00 1 100,00 1 0,17 sistema musculoesquelético Otros fármacos usados en la hipertrofia 0 0,00 1 100,00 1 0,17 prostática Perindopril 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Propanolol 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Propulsivos 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Quinapril 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Sulpirida 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Tiamazol 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Timolol (combinaciones) 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Tiotropio, bromuro de 0 0,00 1 100,00 1 0,17 Valsartán y diuréticos 1 100,00 0 0,00 1 0,17 Vitamina A sola 0 0,00 1 100,00 1 0,17 161 Se evaluaron los parámetros bioquímicos relacionados con la síntesis de prostanoides, el funcionalismo plaquetario, estado oxidativo/nitrosativo, mediadores inflamatorios y niveles plasmáticos de AAS y ácido salicílico, en todos los pacientes una vez asignado el tratamiento. El análisis estadístico con test de la T de student no evidenció diferencias significativas (Tabla 24). Tabla 24. Valores medios (media ± SD) de las principales variables analíticas relacionadas con el funcionalismo plaquetario, producción de prostanoides y óxido nítrico, estrés oxidativo y nitrosativo sanguíneos, mediadores inflamatorios y niveles de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico en situación basal. Parámetros AAS-LN AAS-LS p* basales Prostanoides Tromboxano B2 39.45±16.99 36.59±18.50 NS 6-keto-PGF1α 2.08±2.70 2.95±5.07 NS Agregación plaquetaria Imax colágeno 7.59±7.23 7.49±7.06 NS Imax ácido 3.88±2.97 4.10±3.33 NS araquidónico Nitritos plasmáticos 28.05±15.36 30.11±21.58 NS Estado oxidativo/nitrosativo MDA plasma 0.22±0.09 0.22±0.11 NS GSH plasma 7.99±3.02 7.67±2.41 NS MDA hematíes 0.09±0.07 0.09±0.05 NS GSH hematíes 165.19±46.47 158±47.33 NS SOD Cu/Zn 1.09±0.22 1.07±0.20 NS SOD Mn 6.74±4.80 6.60±4.82 NS 3-nitrotirosina 0.87±0.24 0.97±0.40 NS Mediadores inflamatorios TNFα 66.14±3.14 65.43±2.33 NS IL1ß 147.33±3.48 147.04±2.32 NS IL6 152.33±22.18 152.46±22.50 NS IL10 500.94±380.94 469.62±332.73 NS Niveles plasmáticos Ácido Acetilsalicílico ND ND NS Ácido salicíclico 1.33±1.66 1.86±2.58 NS AAS-LN: ácido acetilsalicílico de liberación normal. AAS-LS: ácido acetilsalicílico de liberación sostenida. 6-keto-PGF1α: 6-keto-prostaglandina F1α. Imax: intensidad máxima de agregación plaquetaria. MDA: malondialdehido. GSH: glutatión reducido. SOD: superóxido dismutasa. IL: interleucinas. hsPCR: proteína C reactiva de alta sensibilidad. *, test de la T de student para muestras independientes 162 3.3. Medida del cumplimiento de la medicación El cumplimiento terapéutico valorado mediante porcentaje de cumplimiento (número de cápsulas consumidas/número esperado de cápsulas consumidas x 100), fue elevado, sin diferencias significativas entre grupos, pero si en relación con la primera y tercera visita de seguimiento en el grupo de AAS-LS (Tabla 25). Tabla 25. Valoración del cumplimiento terapéutico Cumplimiento terapéutico Grupo p* AAS-LN AAS-LS Visita 1 N 49 49 Media 97,02% 99,36% NS DT 14,51% 1,97 Visita 2 N 47 47 Media 99,31% 99,16% NS DT 1,38% 1,41% Visita 3 N 46 46 Media 99,31% 98,34%** NS DT 2,05% 2,98% *, test de la t de student para muestras independientes **, test de la t de student para muestras relacionadas; p=0,015 Visita 1 vs visita 3 163 3.4. Análisis principal de eficacia El principal análisis de eficacia fue establecido para valorar la reducción de la intensidad máxima de agregación en presencia de colágeno y ácido araquidónico, así como la reducción de la producción de tromboxano y prostaciclina séricos. Estos resultados fueron analizados a través de las medias de un modelo de ANCOVA tomando los valores basales como covariables 3.4.1. Resultados de las pruebas de funcionalismo plaquetario Abarcamos en este epígrafe los resultados derivados de la agregometría plaquetaria en sangre total inducida con colágeno y ácido araquidónico. En términos generales no encontramos diferencias significativas en estos parámetros entre los dos tratamientos administrados, AAS de liberación normal o AAS de liberación sostenida, respecto a la inhibición de la agregación estimulada con colágeno (Tabla 26 y Figura 13). Sí encontramos diferencias en relación con la inhibición de la agregación estimulada con ácido araquidónico, mostrando una mayor inhibición por parte de AAS-LN (Tabla 27 y Figura 14). 164 Tabla 26. Intensidad máxima (Imax, ohms) de agregación plaquetaria en sangre total inducida con colágeno tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS) AAS-LN AAS-LS P* V0 7.59 ± 1.02 7.49 ± 0.99 NS V1 3.04 ± 0.43 5.01 ± 0.87 0,055 V2 2.92 ± 0.50 3.14 ± 0.58 0,930 V3 1.41 ± 0.28 1.99 ± 0.22 0.167 *, ANCOVA Figura 13. Intensidad máxima (Imax, ohms) de agregación plaquetaria en sangre total inducida con colágeno tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Agregación inducida con colágeno 10.0 AAS-LN 7.5 AAS-LS 5.0 2.5 0.0 V0 V1 V2 V3 165 Imax (ohms) Tabla 27. Intensidad máxima (Imax, ohms) de agregación plaquetaria en sangre total inducida con ácido araquidónico tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS P* V0 3.88 ± 2.97 4.10 ± 3.33 V1 1.49 ± 1.36 3.22 ± 2.57 0,0001 V2 2.09 ± 2.05 3.50 ± 3.28 0,012 V3 2.18 ± 2.20 3.46 ± 2.83 0,015 *, ANCOVA Figura 14. Intensidad máxima (Imax, ohms) de agregación plaquetaria en sangre total inducida con ácido araquidónico tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Agregación inducida con ácido araquidónico 5 AAS-LN AAS-LS 4 * * * 3 2 1 0 V0 V1 V2 V3 * p<0,05 vs. AAS-LN 166 Imax (ohms) 3.4.2. Resultados de los niveles de eicosanoides Se valoraron los niveles séricos de tromboxano B2 (metabolito estable del tromboxano A2) y plasmáticos de 6-keto-PGF1α (metabolito estable de la prostaciclina). Respecto a la producción de tromboxano, ambas formulaciones de AAS producen efecto inhibidor, con unos niveles significativamente inferiores en los pacientes que tomaron AAS de liberación normal (Tabla 28 y Figura 15). Tabla 28. Niveles séricos de tromboxano B2 (pg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS p* V0 39.45 ± 2.40 35.59 ± 2.61 N.S. V1 16.27 ± 2.25 26.57 ± 1.92 0.0002 V2 13.25 ± 1.81 27.35 ± 1.63 0.0001 V3 15.17 ± 2.03 30.90 ± 2.21 0.0001 *, ANCOVA Figura 15. Niveles séricos de tromboxano B2 (pg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Niveles séricos de tromboxano B 2 50 AAS-LN 40 AAS-LS ** 30 * ** 20 10 0 V0 V1 V2 V3 *P < 0.0002, **P < 0.0001, vs. AAS-LN 167 TxB2 (pg/mL) Respecto a los niveles plasmáticos del 6-keto- PGF1α (metabolito estable de la prostaciclina), apreciamos diferencias significativas en el efecto que ejercen ambos tipos de AAS. Así, la reducción lógica observada tras los diversos periodos de tratamiento, es siempre menor en los pacientes que tomaron AAS de liberación sostenida, siendo estas diferencias estadísticamente significativas (Tabla 29 y Figura 16). Tabla 29. Niveles plasmáticos de 6-keto-PGF1α (pg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS p* V0 2.08 ± 0.38 2.95 ± 0.73 N.S. V1 0.33 ± 0.03 0.56 ± 0.06 0.004 V2 0.70 ± 0.05 1.27 ± 0.09 0.0001 V3 0.63 ± 0.06 1.34 ± 0.08 0.0001 *, ANCOVA Figura 16. Niveles plasmáticos de 6-keto-PGF1α (pg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Nive les plasmáticos de 6-keto-PGF1α 4 AAS-LN 3 AAS-LS 2 ** ** 1 * 0 V0 V1 V2 V3 *P < 0.004, **P < 0.0001, vs. AAS-LN 168 6-keto-PGF1α (pg/mL) 3.5. Análisis de eficacia de las variables secundarias Se recogen a continuación los cambios acaecidos en las variables bioquímicas, clínicas y analíticas en las distintas visitas de seguimiento. Estos resultados fueron analizados a través de las medias de un modelo de ANCOVA tomando los valores basales como covariables; test de la Chi cuadrado o exacto de Fisher para variables cualitativas. 3.5.1. Parámetros bioquímicos Para los parámetros bioquímicos se seguirá el siguiente esquema: Ø Resultados de la vía del óxido nítrico y estrés nitrosativo Ø Resultados de estrés oxidativo sanguíneo Ø Resultados de mediadores inflamatorios Ø Niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico 3.5.1.1. Resultados de la vía del óxido nítrico Se han determinado dos parámetros en relación al óxido nítrico: los niveles plasmáticos de nitritos+nitratos (índice de la producción global de óxido nítrico) y los niveles de 3-nitrotirosina o peroxinitritos (índice de la reactividad oxidativa del óxido nítrico o capacidad del mismo para producir estrés nitrosativo). En ninguno de los dos se observaron diferencias significativas entre ambos tipos de tratamiento (Tablas 30-31 y Figuras 17-18). 169 Tabla 30. Niveles plasmáticos de nitritos + nitratos (µmol/L) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS P V0 28.05 ± 2.17 30.11 ± 3.08 V1 30.88 ± 3.93 30.73 ± 3.40 0,378 V2 31.80 ± 3.10 31.12 ± 2.13 0,729 V3 31.58 ± 2.19 29.89 ± 2.78 0,349 Figura 17. Niveles plasmáticos de nitritos + nitratos (µmol/L) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Nitritos + Nitratos plasmáticos 40 AAS-LN AAS-LS 30 20 10 0 V0 V1 V2 V3 170 NO-2 + NO-3 (µmol/L) Tabla 31. Niveles plasmáticos de 3-nitrotirosina (nmol/L) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS P V0 0.87 ± 0.03 0.97 ± 0.05 V1 0.85 ± 0.08 0.83 ± 0.06 0,240 V2 0.72 ± 0.08 0.70 ± 0.07 0,312 V3 0.92 ± 0.08 0.91 ± 0.07 0,481 Figura 18. Niveles plasmáticos de 3-nitrotirosina (nmol/L) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Niveles plasmáticos de 3-nitrotirosina 1.5 AAS-LN AAS-LS 1.0 0.5 0.0 V0 V1 V2 V3 171 3-nitrotirosina (nmol/L) 3.5.1.2. Resultados del estrés oxidativo sanguíneo En términos generales no se aprecian diferencias estadísticamente significativas entre ambos tipos de tratamientos con AAS, si bien se aprecia un reequilibrio del estrés oxidativo tras el tratamiento, observando una tendencia a la inhibición de peroxidación lipídica (MDA) e incremento de factores antioxidantes (GSH y SOD) (Tablas 32 y Figura 19). 172 Tabla 32. Concentración de malondialdehido (MDA) y glutatión reducido (GSH) en plasma y en hematíes, así como actividad enzimática superóxido dismutasa (SOD) tras administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). AAS-LN AAS-LS P* MDA plasma (nmol/mg proteína) V0 0.22±0.090 0.22±0.11 V1 0.18±0.092 0.19±0.16 0.653 V2 0.10±0.038 0.11±0.04 0.364 V3 0.11±0.05 0.12±0.04 0.902 MDA hematíes (nmol/g Hb) V0 0.09±0.07 0.09±0.05 V1 0.10±0.13 0.06±0.03 0.067 V2 0.05±0.03 0.04±0.02 0.495 V3 0.06±0.03 0.05±0.01 0.097 AAS-LN AAS-LS P* GSH plasma (µmol/mg proteína) V0 7.99±3.02 7.67±2.41 V1 6.83±2.42 7.02±2.57 0.9 V2 5.53±2.90 6.25±3.52 0.183 V3 8.51±2.34 8.21±2.06 0.573 GSH hematíes (µmol/g Hb) V0 165.19±46.47 158±47.33 V1 224.27±85.80 216.52±85.07 0.954 V2 199.14±76.97 206.14±71.40 0.631 V3 226.98±61.73 214.79±46.09 0.352 SOD Cu/Zn (U/mL) V0 1.09±0.22 1.07±0.20 V1 1.24±0.28 1.21±0.33 0.537 V2 1.05±0.29 1.10±0.19 0.323 V3 1.28±0.09 1.27±0.08 0.663 SOD Mn (U/mL) V0 6.74±4.80 6.60±4.82 V1 7.53±4.98 7.00±4.80 0.538 V2 21.37±12.58 21.33±11.51 0.721 V3 20.53±7.29 19.53±6.42 0.146 *, ANCOVA 173 Figura 19. Concentración de malondialdehido (MDA) y glutatión reducido (GSH) en plasma y en hematíes, así como actividad enzimática superóxido dismutasa (SOD) tras administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Niveles plasmáticos de malondialdehido Niveles eritrocitarios de malondialdehido 0.4 AAS-LN AAS-LS 0.3 AAS-LN AAS-LS 0.3 0.2 0.2 0.1 0.1 0.0 0.0 V0 V1 V2 V3 V0 V1 V2 V3 Niveles plasmáticos de glutatión reducido Niveles eritrocitarios de glutatión reducido 15 400 AAS-LN AAS-LS AAS-LN AAS-LS 300 10 200 5 100 0 0 V0 V1 V2 V3 V0 V1 V2 V3 Actividad superóxido dismutasa Cu/Zn Actividad superóxido dismutasa Mn 2 40 AAS-LN AAS-LS AAS-LN AAS-LS 30 1 20 10 0 0 V0 V1 V2 V3 V0 V1 V2 V3 174 SOD Cu/Zn (U/mL) GSH (µmol/mg peroteinas) MDA (nmol/mg proteina) SOD Mn (U/mL) GSH (µmol/g Hb) MDA (nmol/g Hb) 3.5.1.3. Resultados de mediadores inflamatorios En ninguno de los casos se observaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos tipos de tratamiento. No obstante, se puede detectar que ambos tipos de AAS tienden a reducir los niveles plasmáticos de mediadores pro-inflamatorios (TNFα, IL-1ß) y a incrementar el mediador inflamatorio con carácter antiinflamatorio (IL-10) (Tabla 33 y Figura 20). Tabla 33. Concentración de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucinas (IL) 1ß, 6 y 10 y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsPCR) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS) AAS-LN AAS-LS p* TNFα (pg/mL) x100 V0 66.14 ± 3.14 65.43 ± 2.33 V1 65,58 ± 1.35 65.42 ± 1.09 0.487 V2 69.46 ± 9.73 70.49 ± 15.12 0.519 V3 43.49 ± 6.74 42.75 ± 5.27 0.952 IL1beta (pg/mL) x100 V0 147.33 ± 3.48 147.04 ± 2.32 V1 145.95 ± 0.57 145.86 ± 0.68 0.526 V2 145.47 ± 0.58 145.48 ± 0.58 0.950 V3 97.30 ± 1.22 97.31 ± 1.36 0.983 IL6 (pg/mL) x100 V0 152.33 ± 22.18 152.46 ± 22.50 V1 186.35 ± 30.61 195.16 ± 40.55 0.387 V2 199.55 ± 32.58 189.28 ± 30.29 0.177 V3 177.84 ± 29.83 178.80 ± 34.49 0.881 IL10 (pg/mL) x100 V0 500.94 ± 380.94 469.62 ± 332.73 V1 1642.58 ± 981.75 1451.98 ± 533.27 0.365 V2 1039.61 ± 299.51 1072.54 ± 401.80 0.594 V3 912.11 ± 305.49 870.77 ± 321.22 0.644 hsPCR (mg/L) x100 V0 2.91 ± 2.21 2.56 ± 2.08 V1 3.06 ± 2.44 2.14 ±1 1.60 0.288 V2 2.84 ± 2.49 2.66 ± 1.65 0.360 V3 2.94 ± 2.15 2.89 ± 2.08 0.827 *, ANCOVA 175 Figura 20. Concentración de factor de necrosis tumoral alfa (TNFα), interleucinas (IL) 1ß, 6 y 10 y proteína C reactiva de alta sensibilidad (hsPCR) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS). Niveles plasmáticos de facto de necrosis tumoral Niveles plasmáticos de interleucina 1ß alfa 200 100 AAS-LN AAS-LSAAS-LN AAS-LS 75 50 100 25 0 0 V0 V1 V2 V3 V0 V1 V2 V3 Niveles plasmáticos de interleucina 6 Niveles plasmáticos de interleucina 10 300 AAS-LN AAS-LS 3000 AAS-LN AAS-LS 200 2000 100 1000 0 0 V0 V1 V2 V3 V0 V1 V2 V3 Niveles plasmáticos de proteina C reactiva de alta sensibilidad 7.5 AAS-LN AAS-LS 5.0 2.5 0.0 V0 V1 V2 V3 176 hsPCR (mg/L)x100 IL-6 (pg/mL)x100 TNFα (pg/mL) x100 IL-10 (pg/mL)x100 IL-1ß (pg/mL)x100 3.5.1.4. Niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico y ácido salicílico En primer lugar, en ninguno de los casos y en ninguna de las determinaciones realizadas, se detectaron niveles plasmáticos de ácido acetilsalicílico. Sin embargo, sí se detectaron niveles de ácido salicílico, apreciándose en todos los casos un nivel plasmático superior en el grupo de AAS-LS (estadísticamente significativo en la visita 1, dos meses tras el inicio del tratamiento) (Tabla 34 y Figura 21). Tabla 34. Niveles plasmáticos de ácido salicílico (µg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS) AAS-LN AAS-LS p* V0 1.86 ± 0.43 1.33 ± 0.29 V1 0.58 ± 0.10 0.95 ± 0.12 0.035 V2 0.62 ± 0.10 0.95 ± 0.14 0.111 V3 0.62 ± 0.10 0.94 ± 0.12 0.140 *, ANCOVA Figura 21. Niveles plasmáticos de ácido salicílico (µg/mL) tras la administración de AAS de liberación normal (AAS-LN) o AAS de liberación sostenida (AAS-LS) Niveles plasmáticos de ácido salicílico 3 AAS-LN AAS-LS 2 1 * 0 V0 V1 V2 V3 *p = 0.035 vs. AAS-LN 177 Acido salicílico (µg/mL) 3.5.2. Parámetros analíticos del seguimiento No se han observado diferencias estadísticamente significativas entre los grupos de tratamiento durante las visitas de seguimiento, a excepción del recuento de hematíes, hematocrito y hemoglobina (disminuidos en el grupo de AAS-LN), y de los niveles de LDL-colesterol y CPK (incrementado en el grupo de AAS-LS) (Tablas 35-39). 178 Tabla 35. Parámetros hematimétricos durante las visitas de seguimiento Hematimetría AAS-LN AAS-LS p* Basal N válido 50 49 Media 4,659 4,633 Desviación ,322 ,446 típica Visita 2 N válido 47 47 Hematíes (x1012/L) Media 4,570 4,594 0.243 Desviación ,354 ,404 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 4,491 4,598 0.042 Desviación ,353 ,459 típica Basal N válido 50 49 Media 13,720 13,892 Desviación 1,022 1,086 típica Visita 2 N válido 47 47 Hemoglobina (g/L) Media 13,387 13,702 0.053 Desviación 1,056 1,083 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 13,247 13,687 0.038 Desviación 1,333 1,275 típica Basal N válido 50 49 Media 40,716 40,927 Desviación 2,841 3,490 típica Visita 2 N válido 47 47 Hematocrito (%) Media 39,998 40,696 0.162 Desviación 3,181 3,279 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 39,558 40,773 0.038 Desviación 3,933 3,739 típica 179 Basal N válido 50 49 Media 6,804 6,645 Desviación 1,555 1,483 típica Visita 2 N válido 47 47 Leucocitos (x109/L) Media 6,953 6,440 0.040 Desviación 1,832 1,211 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 6,931 6,618 0.433 Desviación 1,980 1,663 típica Basal N válido 50 49 Media 2,122 2,061 Desviación ,696 ,559 típica Visita 2 N válido 47 47 Linfocitos (x109/L) Media 2,079 2,658 0.369 Desviación ,638 4,668 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 2,045 2,687 0.331 Desviación ,744 4,545 típica Basal N válido 50 49 Media 219,72 206,57 0 1 Desviación 67,117 57,147 típica Visita 2 N válido 47 47 Media 223,44 208,55 Plaquetas (/mm3) 7 3 0.823 Desviación 66,404 58,210 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 226,02 216,24 2 4 0.647 Desviación 70,482 54,684 típica *, ANCOVA 180 Tabla 36. Parámetros función hepática durante las visitas de seguimiento Pruebas de función hepática AAS-LN AAS-LS p* Basal N válido 49 50 Media 21,857 21,960 Desviación 6,865 7,114 típica Visita 2 N válido 47 47 AST (U/L) Media 21,128 24,064 0.114 Desviación 6,826 10,315 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 22,244 23,978 0.468 Desviación 7,607 11,280 típica Basal N válido 49 50 Media 25,959 26,460 Desviación 12,805 12,425 típica Visita 2 N válido 47 47 ALT (U/L) Media 29,809 34,319 0.228 Desviación 11,643 17,984 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 37,978 42,444 0.392 Desviación 15,459 23,218 típica Basal N válido 49 50 Media 31,061 27,740 Desviación 43,919 20,526 típica Visita 2 N válido 47 47 GGT (U/L) Media 29,957 34,000 0.119 Desviación 28,302 34,431 típica Visita 3 N válido 28,302 34,431 Media 45 45 0.661 Desviación 37,644 35,933 típica 181 Basal N válido 47 48 Media 80,787 81,292 Desviación 21,917 24,234 típica Visita 2 N válido 47 47 Fosfatasa alcalina Media 73,894 75,553 (U/L) 0.515 Desviación 21,173 26,530 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 68,533 72,622 0.995 Desviación 19,598 21,391 típica Basal N válido 49 50 Media ,671 ,729 Desviación ,206 ,337 típica Visita 2 N válido 47 47 Bilirrubina total Media ,696 ,774 (mg/dL) 0.998 Desviación ,303 ,520 típica Visita 3 N válido 45 45 Media ,555 ,678 0.278 Desviación ,233 ,584 típica *, ANCOVA 182 Tabla 37. Parámetros de función renal durante las visitas de seguimiento Pruebas de función renal AAS-LN AAS-LS p* Basal N válido 50 50 Media ,838 ,857 Desviación ,208 ,170 típica Visita 2 N válido 47 47 Creatinina (mg/dL) Media ,876 ,886 0.987 Desviación ,199 ,214 típica Visita 3 N válido 45 45 Media ,922 ,950 0.762 Desviación ,235 ,234 típica Basal N válido 50 50 Media 37,280 41,640 Desviación 9,986 9,789 típica Visita 2 N válido 47 47 Urea (mg/dL) Media 38,851 41,809 0.662 Desviación 11,365 10,954 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 39,800 43,289 0.777 Desviación 9,862 10,661 típica *, ANCOVA 183 Tabla 38. Parámetros relacionados con el metabolismo durante las visitas de seguimiento Estado metabólico AAS-LN AAS-LS p* Basal N válido 50 50 Media 124,400 111,220 Desviación 44,979 37,015 típica Visita 2 N válido 47 47 Glucosa (mg/dL) Media 117,617 111,511 0.715 Desviación 33,209 37,931 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 119,556 110,711 0.810 Desviación 37,764 35,587 típica Basal N válido 50 50 Media 164,796 174,458 Desviación 42,661 34,489 típica Visita 2 N válido 47 47 Colesterol total (mg/dL) Media 150,638 163,404 0.119 Desviación 24,768 34,514 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 152,973 163,629 0.262 Desviación 30,178 33,401 típica Basal N válido 50 50 Media 46,800 45,680 Desviación 12,064 12,990 típica HDL-colesterol Visita 2 N válido 47 47 (mg/dL) Media 45,426 43,170 0.824 Desviación 10,838 15,875 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 44,956 41,800 0.588 Desviación 11,534 12,547 típica 184 Basal N válido 50 50 Media 93,920 97,320 Desviación 29,301 31,634 típica Visita 2 N válido 47 47 LDL-colesterol (mg/dL) Media 83,277 98,362 0.004 Desviación 23,534 24,884 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 85,822 100,800 0.008 Desviación 23,339 28,094 típica Basal N válido 50 50 Media 130,560 157,520 Desviación 65,737 105,767 típica Visita 2 N válido 47 47 Triglicéridos (mg/dL) Media 130,021 138,979 0.625 Desviación 70,456 66,829 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 134,578 143,911 0.573 Desviación 73,505 71,936 típica Basal N válido 50 50 Media 5,678 5,304 Desviación típica 1,591 1,334 Visita 2 N válido 47 47 Ácido úrico (mg/dL) Media 5,702 5,430 0.834 Desviación típica 1,590 1,227 Visita 3 N válido 45 45 Media 5,633 5,173 0.417 Desviación típica 1,820 1,333 *, ANCOVA 185 Tabla 39. Otros parámetros bioquímicos durante las visitas de seguimiento Pruebas generales AAS-LN AAS-LS p<0.05 Basal N válido 50 50 Media 140,740 141,020 Desviación 2,211 2,511 típica Visita 2 N válido 47 47 Sodio (mE/L) Media 140,085 140,489 0.566 Desviación 2,094 2,726 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 140,000 140,600 0.495 Desviación 3,405 2,950 típica Basal N válido 50 50 Media 4,588 4,668 Desviación ,374 ,325 típica Visita 2 N válido 47 47 Potasio(mE/L) Media 4,447 4,653 0.053 Desviación ,408 ,433 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 4,389 4,567 0.111 Desviación ,372 ,457 típica Basal N válido 50 50 Media 90,440 83,960 Desviación 62,208 37,219 típica Visita 2 N válido 47 47 CPK (U/L) Media 85,915 101,064 0.030 Desviación 41,787 58,878 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 92,044 91,482 0.901 Desviación 56,061 53,795 típica 186 Basal N válido 50 50 Media 314,980 309,260 Desviación 58,472 46,412 típica Visita 2 N válido 47 47 LDH (U/L) Media 246,915 252,255 0.738 Desviación 78,995 86,522 típica Visita 3 N válido 45 45 Media 190,489 183,911 0.714 Desviación 71,247 70,980 típica 187 3.5.3. Seguimiento de variables clínicas Los pacientes se mantuvieron estables a lo largo del estudio, sin cambios respecto a su situación basal, sin progresión de su sintomatología ni cambios en la exploración clínica. Predominó un grado funcional II para disnea según clasificación de la New York Heart Association, con escasa sintomatología acompañante. No existieron diferencias estadísticamente significativas entre los dos grupos de tratamiento (Tablas 40-42). 188 Tabla 40. Datos sobre la exploración cardiovascular durante las visitas de seguimiento Exploración Visita Grupo p* cardiovascular AAS-LN AAS-LS DISNEA. Grado V0 grado I 9 64,29% 5 35,71% 0.388 de la Disnea (NYHA) grado II 41 47,67% 45 52,33% grado III 0 ,00% 0 ,00% grado IV 0 ,00% 0 ,00% V1 grado I 4 66,67% 2 33,33% 0.427 grado II 44 48,89% 46 51,11% grado III 0 ,00% 1 100,00% grado IV 0 ,00% 0 ,00% V2 grado I 1 100,00% 0 ,00% 1.00 grado II 46 49,46% 47 50,54% grado III 0 ,00% 0 ,00% grado IV 0 ,00% 0 ,00% V3 grado I 0 ,00% 0 ,00% grado II 46 50,00% 46 50,00% grado III 0 ,00% 0 ,00% grado IV 0 ,00% 0 ,00% Ortopnea V0 no 50 50,00% 50 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V1 no 48 49,48% 49 50,52% si 0 ,00% 0 ,00% V2 no 47 50,00% 47 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V3 no 46 50,00% 46 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% *, Estadístico exacto de Fisher; casillas vacías: no se calcula estadístico por ser cte. 189 Tabla 41. Datos sobre la exploración cardiovascular durante las visitas de seguimiento Exploración Visita Grupo *p cardiovascular AAS-LN AAS-LS Dolor anginoso V0 no 50 50,00% 50 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V1 no 47 48,96% 49 51,04% 0.495 si 1 100,00% 0 ,00% V2 no 47 50,00% 47 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V3 no 46 50,00% 46 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% Astenia V0 no 50 50,00% 50 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V1 no 47 48,96% 49 51,04% 0.495 si 1 100,00% 0 ,00% V2 no 47 50,54% 46 49,46% 1.00 si 0 ,00% 1 100,00% V3 no 45 49,45% 46 50,55% 1.00 si 1 100,00% 0 ,00% Ingurgitación V0 no 50 50,00% 50 50,00% yugular si 0 ,00% 0 ,00% V1 no 48 49,48% 49 50,52% si 0 ,00% 0 ,00% V2 no 47 50,00% 47 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% V3 no 46 50,00% 46 50,00% si 0 ,00% 0 ,00% Edemas V0 no 50 50,51% 49 49,49% 1.00 si 0 ,00% 1 100,00% V1 no 47 50,00% 47 50,00% 1.00 si 1 33,33% 2 66,67% V2 no 46 50,55% 45 49,45% 1.00 si 1 33,33% 2 66,67% V3 no 45 50,00% 45 50,00% 1.00 si 1 50,00% 1 50,00% *, Estadístico exacto de Fisher; casillas vacías: no se calcula estadístico por ser cte. 190 Tabla 42. Datos sobre la exploración cardiovascular durante las visitas de seguimiento Exploración Visita Grupo p* cardiovascular AAS-LN AAS-LS Frecuencia V0 N 50 50 cardiaca Media 62,980 60,040 DT 9,552 10,105 V1 N 48 49 Media 65,479 63,714 0.952 DT 10,693 10,994 V2 N 47 47 Media 61,723 60,617 0.783 DT 9,690 10,320 V3 N 46 46 Media 62,848 60,435 0.867 DT 11,073 9,786 PAS V0 N 50 50 Media 128,700 126,700 DT 16,746 18,779 V1 N 48 49 Media 122,083 123,469 0.213 DT 18,126 19,290 V2 N 47 47 Media 124,894 121,702 0.394 DT 19,238 18,276 V3 N 46 46 Media 120,435 120,870 0.726 DT 17,315 13,996 PAD V0 N 50 50 Media 69,400 66,220 DT 9,775 8,289 V1 N 48 49 Media 65,854 67,143 0.070 DT 7,317 9,354 V2 N 47 47 Media 65,234 66,766 0.189 DT 9,542 7,908 V3 N 46 46 Media 64,348 64,783 0.539 DT 9,105 8,625 191 IMC V0 N 50 50 Media 29,387 29,280 DT 3,693 3,791 V1 N 48 49 Media 29,438 29,367 0.264 DT 3,769 3,871 V2 N 47 47 Media 29,383 29,277 0.524 DT 3,870 3,740 V3 N 46 46 Media 29,043 28,870 0.535 DT 3,438 4,124 *, ANCOVA 192 3.5.4. Seguimiento farmacoterapéutico Respecto a estas variables (Tabla 43) cabe destacar la distribución de hipolipemiantes en relación a la frecuencia de utilización, siendo menos frecuente en la visita basal, la utilización de atorvastatina y fluvastatina en el grupo de AAS-LS, compensándose posteriormente en el seguimiento. 193 Tabla 43. Fármacos asociados recogidos en las visitas de seguimiento Fármaco Basal Visita 1 Visita 2 Visita 3 N=593 N=252 N=226 N=101 AAS- AAS- AAS- AAS- AAS- AAS- AAS- AAS- LN LS LN LS LN LS LN LS Ácido acetilsalicílico 47 46 0 0 1 0 0 0 Atorvastatina 22 15 9 10 8 12 3 3 Omeprazol 18 18 10 9 4 8 2 3 Simvastatina 18 15 6 14 5 6 1 2 Atenolol 17 21 7 12 4 10 0 5 Enalapril 14 10 7 2 5 3 0 0 Amlodipino 13 10 8 5 3 6 3 2 Metformina 12 5 5 3 2 4 2 4 Bisoprolol 8 11 3 1 3 4 0 3 Torasemida 8 5 6 4 4 4 0 0 Metoprolol 7 3 4 1 0 1 2 2 Carvedilol 6 6 0 1 3 3 0 1 Mononitrato de 6 7 0 5 0 4 1 0 isosorbida Ramipril 6 2 3 1 2 2 0 1 Diltiazem 4 3 3 1 1 3 1 0 Doxazosina 4 3 5 3 1 2 0 0 Ezetimiba 4 6 4 5 2 6 0 8 Nitratos orgánicos 4 6 1 2 0 3 0 0 Pravastatina 4 6 2 5 1 4 0 2 Bromazepam 3 5 1 1 1 3 0 1 Fluvastatina 3 10 2 1 0 3 1 6 Hidroclorotiazida 3 2 2 3 3 2 0 3 Insulinas y análogos 3 3 2 2 1 4 0 1 de acción rápida Valsartán 3 7 1 5 0 6 0 3 Alopurinol 2 5 0 3 0 2 0 3 Clopidogrel 2 1 0 0 0 0 0 0 Glimepirida 2 1 1 1 0 2 0 0 Lansoprazol 2 1 1 1 0 3 1 1 Pentoxifilina 2 0 0 0 1 0 0 1 Ranitidina 2 0 0 0 0 0 0 0 Repaglinida 2 1 0 0 0 2 1 0 Tamsulosina 2 2 1 1 0 0 0 1 194 Telmisartán 2 2 0 1 0 3 1 2 Triflusal 2 4 0 0 0 0 0 0 Acarbosa 1 0 0 0 0 0 0 0 Betahistina 1 1 0 1 0 0 0 0 Bisoprolol y tiazidas 1 0 0 0 0 0 0 0 Candesartán 1 0 2 0 1 0 0 0 Candesartán y 1 0 1 0 1 0 0 0 diuréticos Celecoxib 1 0 0 0 0 0 1 0 Derivados de las 1 0 1 0 1 0 0 0 sulfonilureas Diazepam 1 0 1 0 1 0 0 0 Enalapril y diuréticos 1 0 0 0 0 0 1 0 Eprosartán 1 2 0 0 0 1 0 0 Famotidina 1 2 0 2 0 1 0 1 Finasterida 1 1 1 0 1 0 0 0 Furosemida 1 2 0 2 0 1 0 0 Glibenclamida 1 3 1 2 0 2 0 0 Gliclazida 1 0 1 0 0 0 0 0 Hierro trivalente, 1 0 0 0 1 0 0 0 preparados orales Isphagula (semillas 1 0 0 0 0 0 0 0 de psyllium) Ketazolam 1 0 0 0 0 0 0 0 Lisinopril 1 4 1 3 0 1 0 2 Lormetazepam 1 0 0 0 0 0 1 0 Losartán 1 2 0 4 1 4 0 0 Lovastatina 1 0 0 0 0 0 0 0 Manidipino 1 1 1 1 3 0 0 0 Metoprolol y otros 1 0 0 0 0 0 0 0 antihipertensivos Mizolastina 1 0 0 0 0 0 0 0 Pantoprazol 1 2 0 1 0 0 0 1 Perindopril 1 0 1 0 0 0 0 0 Sulpirida 1 0 0 0 0 0 0 0 Valsartán y diuréticos 1 0 1 0 3 0 0 0 Verapamilo 1 1 1 1 1 1 0 0 Aciclovir 0 0 0 0 0 1 0 0 Alprazolam 0 1 0 0 0 0 0 0 Amiodarona 0 1 0 0 0 0 0 0 Buflomedilo 0 1 0 1 0 1 0 0 195 Butilescopolamina 0 0 0 0 0 1 0 1 Ciprofloxacino 0 0 0 0 1 0 0 0 Clorazepato de 0 1 0 1 0 0 0 0 potasio Clorpropamida 0 1 0 1 0 1 0 0 Derivados de la 0 1 0 1 0 1 0 0 benzodiazepina Desloratadina 0 0 0 0 1 0 0 0 Diazepam 0 1 0 0 0 0 0 0 (combinaciones) Diclofenaco 0 1 0 0 0 0 0 0 Diosmina 0 1 0 1 0 0 0 1 (combinaciones) Dutasterida 0 1 0 1 0 1 0 0 Fenofibrato 0 2 0 1 0 2 0 2 Formoterol 0 0 0 0 0 1 0 0 Gabapentina 0 0 0 0 0 1 0 0 Gemfibrozilo 0 1 0 1 0 0 0 0 Hidroclorotiazida 0 1 0 0 0 0 0 0 (combinaciones) Hierro bivalente, 0 0 0 0 1 0 1 0 preparados orales Ibuprofeno 0 2 0 1 1 1 0 0 Indapamida 0 1 0 1 0 1 0 0 Inhibidores directos 0 0 1 0 1 0 0 0 de la trombina Irbesartán 0 1 0 1 0 0 0 0 Latanoprost 0 2 0 1 0 1 0 1 Lorazepam 0 1 0 0 0 1 0 1 Losartán y diuréticos 0 1 0 1 0 1 0 0 Otilonio, Bromuro de 0 1 0 1 0 0 0 0 Otros agentes 0 2 1 0 0 2 0 3 reductores del colesterol y los triglicéridos Otros fármacos para 0 1 0 1 0 1 0 0 desórdenes del sistema musculoesquelético Otros fármacos 0 1 0 0 0 0 0 0 usados en la hipertrofia prostática Paracetamol 0 0 0 0 0 0 0 1 Pioglitazona 0 0 0 1 0 0 0 1 Propanolol 0 1 0 0 0 0 0 0 Propulsivos 0 1 0 1 0 0 0 1 196 Quinapril 0 1 0 0 0 0 0 0 Telmisartán y 0 0 1 0 1 0 0 0 diuréticos Tetrazepam 0 3 0 1 0 2 0 1 Tiamazol 0 1 0 0 0 0 0 0 Tietilperazina 0 0 0 0 0 0 0 1 Timolol 0 1 0 1 0 0 0 0 (combinaciones) Tiotropio, bromuro de 0 1 0 0 0 1 0 0 Trimetazidina 0 6 0 3 0 2 0 2 Vitamina A sola 0 1 0 0 0 0 0 0 Vitamina B1 en 0 0 0 0 1 1 0 0 combinación con vitamina B6 y/B12 287 306 110 142 76 150 23 78 197 4. EVALUACIÓN DE SEGURIDAD 4.1. Eventos adversos presentados Se registraron un total de 52 eventos adversos, repartidos de forma similar entre los dos grupos de tratamiento, 24 en el grupo de AAS-LN y 28 en el grupo de AAS-LS (Tabla 45). Entre los acontecimientos adversos destacan la epigastralgia, hipertransaminasemia y diabetes mellitus (Tabla 46). Aproximadamente la mitad de los acontecimientos adversos fueron detectados durante la visita 2 de seguimiento (Tabla 47). En relación con la intensidad del acontecimiento adverso, se detectaron 5 acontecimientos de intensidad moderada y 5 severa, repartidos de forma similar entre ambos grupos de tratamiento (Tabla 48). Los acontecimientos adversos (AA) relacionados con la administración de la medicación del estudio fueron 11, distribuidos de la siguiente forma: 7 en el grupo de AAS-LN (1 grave –hematuria-) y 4 en el grupo de AAS-LS (1 grave – hemorragia subaracnoidea-) (Tablas 49 y 50). La epigastralgia y el sangrado fueron los eventos adversos más frecuentes, relacionados con la medicación, observados en el presente estudio (Tabla 50). 198 Tabla 45. Distribución de los Acontecimientos adversos detectados Órgano o sistema Grupo Total implicado en el AA AAS-LN AAS-LS Frecuencia % Frecuencia % Frecuencia % 0 46,15 0 53,85 0 100,0 Trastornos del 7 13,46 5 9,62 12 23,08 metabolismo y de la nutrición Trastornos 6 11,54 3 5,77 9 17,31 gastrointestinales Trastornos renales y 2 3,85 1 1,92 3 5,77 urinarios Trastornos generales 1 1,92 2 3,85 3 5,77 y alteraciones en el lugar de administración Exploraciones 2 3,85 4 7,69 6 11,54 complementarias Trastornos vasculares 0 0,00 4 7,69 4 7,69 Procedimientos 1 1,92 2 3,85 3 5,77 médicos y quirúrgicos Trastornos del 0 0,00 2 3,85 2 3,85 sistema nervioso Infecciones e 1 1,92 1 1,92 2 3,85 infestaciones Trastornos de la 2 3,85 0 0,00 2 3,85 sangre y del sistema linfático Trastornos 1 1,92 0 0,00 1 1,92 respiratorios, torácicos y mediastínicos Trastornos 0 0,00 1 1,92 1 1,92 hepatobiliares Trastornos cardiacos 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Neoplasias benignas, 1 1,92 0 0,00 1 1,92 malignas y no especificadas (incluidos quistes y pólipos) Trastornos de la piel 0 0,00 1 1,92 1 1,92 y del tejido subcutáneo Trastornos endocrinos 0 0,00 1 1,92 1 1,92 199 Tabla 46. Tipo de acontecimiento adverso y su distribución por grupo de tratamiento Acontecimiento Grupo Total adverso AAS-LN AAS-LS Frecuencia % Frecuencia % Frecuencia % 0 46,15 0 53,85 0 100,00 Epigastralgia 4 7,69 3 5,77 7 13,46 Transaminasas 2 3,85 4 7,69 6 11,54 elevadas Diabetes mellitus 4 7,69 2 3,85 6 11,54 Edema de 1 1,92 2 3,85 3 5,77 miembros Hipercolesterolemia 2 3,85 1 1,92 3 5,77 Hematuria 1 1,92 1 1,92 2 3,85 Hiperpotasemia 1 1,92 1 1,92 2 3,85 Hipertensión 0 0,00 2 3,85 2 3,85 Tos irritativa 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Sofocos 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Rectorragia 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Insuficiencia renal 1 1,92 0 0,00 1 1,92 aguda Herpes zoster 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Hemorragia 0 0,00 1 1,92 1 1,92 subaracnoidea Extracción dental 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Extirpación de 0 0,00 1 1,92 1 1,92 venas varicosas Dislipidemia 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Cólico biliar 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Claudicación 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Ciática 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Cáncer de piel 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Angina de pecho 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Anemia microcítica 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Anemia 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Hiperpotasemia 0 0,00 1 1,92 1 1,92 Pólipo intestinal 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Otitis media 1 1,92 0 0,00 1 1,92 Insuficiencia 0 0,00 1 1,92 1 1,92 suprarrenal Extirpación 1 1,92 0 0,00 1 1,92 neoplasia cutánea 200 Tabla 47. Tipo de acontecimiento adverso y momento de detección a lo largo del seguimiento Momento Relación Grupo Total AA de la AAS-LN AAS-LS detección 24 (46,15%) 28 (53,85%) 52 (100%) frecuencia % frecuen % frecue % cia ncia Visita 1 cierta 0 0,00 0 0,00 1 1,92 probable 2 3,85 0 0,00 2 3,85 posible 1 1,92 0 0,00 1 1,92 improbable 1 1,92 0 0,00 1 1,92 no 4 7,69 5 9,62 9 17,31 relacionada Total AA en visita 1 14 26,92 Visita 2 cierta 0 0,00 1 1,92 0 0,00 probable 2 3,85 1 1,92 3 5,77 posible 1 1,92 0 0,00 1 1,92 improbable 3 5,77 3 5,77 6 11,54 no 4 7,69 11 21,15 15 28,85 relacionada Total AA en visita 2 53 101,92 Visita 3 cierta 0 0,00 0 0,00 0 0,00 probable 1 1,92 0 0,00 1 1,92 posible 1 1,92 2 3,85 3 5,77 improbable 0 0,00 2 3,85 2 3,85 no 4 7,69 3 5,77 7 13,46 relacionada Total AA en visita 3 119 228,84 201 Tabla 48. Intensidad de los acontecimientos adversos detectados Relación del Intensidad Grupo AA con la del AA AAS-LN AAS-LS medicación en estudio Frecuencia Frecuencia (total=28) Total (total=24) V-1 V-2 V-3 V-1 V-2 V-3 Cierta leve 0 0 0 0 1 0 1 moderada 0 0 0 0 0 0 0 severa 0 0 0 0 0 0 0 Probable leve 2 1 1 0 1 0 5 moderada 0 0 0 0 0 0 0 severa 0 1 0 0 0 0 1 Posible leve 1 0 1 0 0 1 3 moderada 0 0 0 0 0 0 0 severa 1 0 0 0 0 1 2 Improbable leve 1 2 0 0 3 2 8 moderada 0 1 0 0 0 0 1 severa 0 0 0 0 0 0 0 No leve 4 3 3 4 9 3 26 relacionada moderada 0 0 1 0 2 0 3 severa 0 1 0 1 0 0 2 202 Tabla 49. Relación de causalidad entre los acontecimientos adversos detectados y la medicación del estudio Relación del Gravedad Grupo AA con la del AA medicación AAS-LN AAS-LS en estudio Frecuencia (total=7) Frecuencia (total=4) V-1 V-2 V-3 V-1 V-2 V-3 Cierta grave 0 0 0 0 0 0 no grave 0 0 0 0 1 0 Probable grave 1 0 0 0 0 0 no grave 2 1 1 0 1 0 Posible grave 0 1 0 0 0 1 no grave 0 0 1 0 0 1 Tabla 50. Descripción de los acontecimientos adversos relacionados con la medicación del estudio Paciente Grupo Gravedad Intensidad Relación Descripción 8 AAS-LN no leve probable epigastralgia 32 AAS-LN si severa probable rectorragia 49 AAS-LN si severa posible hematuria 58 AAS-LN no leve probable epigastralgia 88 AAS-LN no leve posible anemia 90 AAS-LN no leve probable epigastralgia 98 AAS-LN no moderada posible anemia 23 AAS-LS si severa posible hemorragia subaracnoidea 28 AAS-LS no leve probable epigastralgia 42 AAS-LS no leve cierta epigastralgia 100 AAS-LS no leve posible hematuria 203 4.2. Eventos adversos y su relación con los datos clínicos No se observaron cambios significativos (test de la chi cuadrado, estadístico exacto de Fisher o ANCOVA, según los casos) en los datos clínicos en los pacientes que presentaron algún evento adverso, ni en comparación con la población total, ni con el grupo de pacientes que no presentaron evento adverso (Tablas 51 a 67). 204 Tabla 51. Síntomas y eventos adversos por grupos con referencia a los datos obtenidos en la población Síntoma Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Frecu % Frec % Frec % V-1 grado I 2 5,56 1 2,78 6 6,00 grado II 15 41,67 18 50,00 90 90,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 1 1,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,00 dolor anginoso si 1 2,78 0 0,00 1 1,00 Edemas si 0 0,00 1 2,78 3 3,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-2 grado I 0 0,00 0 0,00 1 1,00 grado II 16 44,44 18 50,00 93 93,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,00 dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 1 2,78 1 2,78 3 3,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-3 grado I 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado II 15 41,67 18 50,00 92 92,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 1 2,78 0 0,00 1 1,00 Dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 1 2,78 0 0,00 2 2,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 205 Tabla 52. Síntomas y eventos adversos por grupos con referencia a los datos obtenidos en los pacientes que no sufrieron acontecimiento adverso Síntoma Grupo Total (n=64) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Frecu % Frec % Frec % V-1 grado I 2 5,56 1 2,78 3 4,69 grado II 15 41,67 18 50,00 57 89,10 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 1 1,56 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,56 Dolor anginoso si 1 2,78 0 0,00 0 0,00 Edemas si 0 0,00 1 2,78 2 3,13 Ingurgitación si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 yugular Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-2 grado I 0 0,00 0 0,00 1 1,56 grado II 16 44,44 18 50,00 59 92,19 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,56 Dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 1 2,78 1 2,78 1 1,56 Ingurgitación si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 yugular Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-3 grado I 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado II 15 41,67 18 50,00 59 92,19 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 1 2,78 0 0,00 0 0,00 Dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 1 2,78 0 0,00 1 1,56 Ingurgitación si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 yugular Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 206 Tabla 53. Exploración y eventos adversos por grupos con referencia a los datos obtenidos en la población Parámetro Grupo Sujetos que no presentaron AA (n= AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) 100) Media DE Media DE Media DE V-1 Frecuencia 65,71 10,26 65,00 12,85 64,59 10,83 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 121,76 21,79 122,63 23,00 122,78 18,64 PAD (mmHg) 65,88 7,95 66,84 11,08 66,51 8,39 IMC (cm2/Kg) 31,59 3,86 28,89 3,81 29,40 3,80 V-2 Frecuencia 59,81 9,87 60,78 9,55 61,17 9,97 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 128,13 22,05 123,06 22,17 123,30 18,73 PAD (mmHg) 68,50 9,02 65,56 7,84 66,00 8,75 IMC (cm2/Kg) 31,19 3,33 28,94 3,65 29,33 3,79 V-3 Frecuencia 64,07 15,46 61,39 9,26 61,64 10,46 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 120,67 17,82 119,17 13,53 120,65 15,66 PAD (mmHg) 64,00 11,21 64,44 7,84 64,57 8,82 IMC (cm2/Kg) 30,47 2,23 28,00 4,06 28,96 3,78 PAS: presión arterial sistólica, PAD: presión arterial diastólica, ICM: índice de masa corporal 207 Tabla 54. Exploración y eventos adversos por grupos con referencia a los datos obtenidos en pacientes que no presentaron acontecimientos adversos Parámetro Grupo Sujetos que no presentaron AA (n= 64) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-1 Frecuencia 65,71 10,26 65,00 12,85 64,15 10,46 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 121,76 21,79 122,63 23,00 123,11 16,44 PAD (mmHg) 65,88 7,95 66,84 11,08 66,57 7,66 IMC (cm2/Kg) 31,59 3,86 28,89 3,81 28,95 3,63 V-2 Frecuencia 59,81 9,87 60,78 9,55 61,65 10,24 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 128,13 22,05 123,06 22,17 122,08 16,73 PAD (mmHg) 68,50 9,02 65,56 7,84 65,47 8,96 IMC (cm2/Kg) 31,19 3,33 28,94 3,65 28,95 3,85 V-3 Frecuencia 64,07 15,46 61,39 9,26 61,10 9,33 cardiaca (ppm) PAS (mmHg) 120,67 17,82 119,17 13,53 121,10 15,92 PAD (mmHg) 64,00 11,21 64,44 7,84 64,75 8,58 IMC (cm2/Kg) 30,47 2,23 28,00 4,06 28,86 3,93 PAS: presión arterial sistólica, PAD: presión arterial diastólica, ICM: índice de masa corporal 208 Tabla 55. Síntomas en el grupo de pacientes que presentaron eventos adversos relacionados con la medicación del estudio Síntoma Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) Frec % Frec % Frec % V-1 grado I 1 50,00 1 50,00 6 6,00 grado II 7 63,64 4 36,36 90 90,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 1 1,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,00 dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 1 1,00 Edemas si 0 0,00 0 0,00 3 3,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-2 grado I 0 0,00 0 0,00 1 1,00 grado II 6 60,00 4 40,00 93 93,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 0 0,00 0 0,00 1 1,00 Dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 0 0,00 1 100,00 3 3,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 V-3 grado I 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado II 5 55,56 4 44,44 92 92,00 Disnea (NYHA) grado III 0 0,00 0 0,00 0 0,00 grado IV 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Astenia si 1 100,0 0 0,00 1 1,00 0 Dolor anginoso si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Edemas si 0 0,00 0 0,00 2 2,00 Ingurgitación si yugular 0 0,00 0 0,00 0 0,00 Ortopnea si 0 0,00 0 0,00 0 0,00 209 Tabla 56. Exploración cardiovascular en el grupo de pacientes que presentaron eventos adversos relacionados con la medicación del estudio Parámetro Grupo Sujetos que no presentaron AA (n= AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) 100) Media DE Media DE Media DE V-1 Frecuencia cardiaca (ppm) 68,57 12,04 66,50 16,92 64,59 10,83 PAS (mmHg) 112,14 25,80 126,25 18,87 122,78 18,64 PAD (mmHg) 65,71 9,76 67,50 12,58 66,51 8,39 IMC (cm2/Kg) 32,43 3,41 66,50 16,92 29,40 3,80 V-2 Frecuencia cardiaca (ppm) 60,00 4,38 56,75 9,54 61,17 9,97 PAS (mmHg) 118,33 11,69 115,00 17,32 123,30 18,73 PAD (mmHg) 70,00 8,94 65,00 10,00 66,00 8,75 IMC (cm2/Kg) 31,50 1,87 29,25 3,30 29,33 3,79 V-3 Frecuencia cardiaca (ppm) 63,40 6,58 63,75 11,70 61,64 10,46 PAS (mmHg) 119,00 11,40 116,25 17,02 120,65 15,66 PAD (mmHg) 66,00 8,94 65,00 10,00 64,57 8,82 IMC (cm2/Kg) 30,80 ,84 28,00 4,00 28,96 3,78 210 Tabla 57. Síntomas y signos en paciente 8 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 8 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 59,00 64,00 59,00 60,00 cardiaca PAS 120,00 105,00 130,00 125,00 PAD 60,00 60,00 80,00 60,00 IMC 27,00 28,00 30,00 30,00 Disnea grado I 1 0 0 0 (NYHA) grado II 0 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 211 Tabla 58. Síntomas y signos en paciente 32 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 32 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 63,00 70,00 56,00 . cardiaca PAS 120,00 120,00 100,00 . PAD 60,00 70,00 60,00 . IMC 34,00 34,00 33,00 . Disnea grado I 0 0 0 . (NYHA) grado II 1 1 1 . Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 . grado IV 0 0 0 . Astenia si 0 0 0 . dolor si 0 0 0 . anginoso Edemas si 0 0 0 . Ingurgitación si 0 0 0 . yugular Ortopnea si 0 0 0 . Casillas vacías indican ausencia de datos 212 Tabla 59. Síntomas y signos en paciente 49 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 49 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 59,00 68,00 . . cardiaca PAS 140,00 160,00 . . PAD 70,00 80,00 . . IMC 36,00 38,00 . . Disnea grado I 0 0 . . (NYHA) grado II 1 1 . . Dinea (NYHA) grado III 0 0 . . grado IV 0 0 . . Astenia si 0 0 . . dolor si 0 0 . . anginoso Edemas si 0 0 . . Ingurgitación si 0 0 . . yugular Ortopnea si 0 0 . . Casillas vacías indican ausencia de datos 213 Tabla 60. Síntomas y signos en paciente 58 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 58 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 50,00 54,00 54,00 54,00 cardiaca PAS 120,00 90,00 120,00 120,00 PAD 60,00 60,00 60,00 60,00 IMC 28,00 29,00 29,00 30,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 214 Tabla 61. Síntomas y signos en paciente 88 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 88 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 64,00 72,00 63,00 65,00 cardiaca PAS 110,00 110,00 110,00 120,00 PAD 80,00 70,00 80,00 70,00 IMC 32,00 33,00 31,00 31,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 215 Tabla 62. Síntomas y signos en paciente 90 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 90 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 55,00 92,00 65,00 67,00 cardiaca PAS 125,00 80,00 120,00 130,00 PAD 70,00 50,00 70,00 80,00 IMC 31,00 31,00 32,00 32,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 216 Tabla 63. Síntomas y signos en paciente 98 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 98 (AAS-LN) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 63,00 60,00 63,00 71,00 cardiaca PAS 125,00 120,00 130,00 100,00 PAD 60,00 70,00 70,00 60,00 IMC 34,00 34,00 34,00 31,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 1 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 217 Tabla 64. Síntomas y signos en paciente 23 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 23 (AAS-LS) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 49,00 54,00 55,00 71,00 cardiaca PAS 135,00 140,00 140,00 115,00 PAD 70,00 70,00 80,00 60,00 IMC 29,00 28,00 29,00 26,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 218 Tabla 65. Síntomas y signos en paciente 28 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 28 (AAS-LS) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 65,00 88,00 59,00 60,00 cardiaca PAS 110,00 125,00 110,00 110,00 PAD 60,00 80,00 60,00 60,00 IMC 27,00 27,00 27,00 26,00 Disnea grado I 1 0 0 0 (NYHA) grado II 0 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 219 Tabla 66. Síntomas y signos en paciente 42 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 42 (AAS-LS) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 45,00 52,00 45,00 49,00 cardiaca PAS 140,00 140,00 110,00 140,00 PAD 80,00 70,00 60,00 80,00 IMC 27,00 27,00 27,00 26,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 0 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 220 Tabla 67. Síntomas y signos en paciente 100 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio 100 (AAS-LS) V-0 V-1 V-2 V-3 Frecuencia 67,00 72,00 68,00 75,00 cardiaca PAS 110,00 100,00 100,00 100,00 PAD 60,00 50,00 60,00 60,00 IMC 33,00 33,00 34,00 34,00 Disnea grado I 0 0 0 0 (NYHA) grado II 1 1 1 1 Dinea (NYHA) grado III 0 0 0 0 grado IV 0 0 0 0 Astenia si 0 0 0 0 dolor si 0 0 0 0 anginoso Edemas si 0 0 1 0 Ingurgitación si 0 0 0 0 yugular Ortopnea si 0 0 0 0 221 4.3. Muertes, otros eventos adversos graves y otros eventos adversos significativos No existió ninguna muerte de cualquier origen en la población del estudio. Se detectaron 5 eventos adversos graves, 3 en el grupo de AAS-LN (extirpación de neoplasia cutánea, hemorragia rectal en paciente con pólipo intestinal y hematuria) y 2 en el grupo de AAS-LS (hemorragia subaracnoidea y angor pectoris). Se consideraron relacionados con la medicación objeto del estudio 3 de estos acontecimientos adversos: hemorragia rectal (AAS-LN), hematuria (AAS- LN) y hemorragia subaracnoidea (AAS-LS) (Tabla 68). 222 Tabla 68. Descripción de los eventos adversos relacionados con la medicación del estudio Paciente Grupo Gravedad Intensidad Relación Descripción 8 AAS-LN no leve probable epigastralgia 32 AAS-LN si severa probable rectorragia 49 AAS-LN si severa posible hematuria 58 AAS-LN no leve probable epigastralgia 88 AAS-LN no leve posible anemia 90 AAS-LN no leve probable epigastralgia 98 AAS-LN no moderada posible anemia 23 AAS-LS si severa posible hemorragia subaracnoidea 28 AAS-LS no leve probable epigastralgia 42 AAS-LS no leve cierta epigastralgia 100 AAS-LS no leve posible hematuria 223 4.4. Eventos adversos y su relación con los parámetros de laboratorio No se observaron variaciones en los parámetros analíticos relacionadas con la aparición de eventos adversos, salvo un incremento ligero en los leucocitos y creatinina en el grupo de AAS-LN (sin repercusión clínica alguna, estando ambos dentro del rango de normalidad) (Tablas 69-94). 224 Tabla 69. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso frente a aquellos pacientes que no presentaron ningún evento adverso. Visita basal Parámetros analíticos Pacientes sin AA (n=64) Pacientes con AA (n=26) p* V-0 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,61 ,35 4,70 ,44 0,269 Hemoglobina (g/L) 13,82 1,00 13,79 1,15 0,893 Hematocrito (%) 40,64 3,16 41,14 3,19 0,456 Leucocitos (x109/L) 6,49 1,35 7,14 1,70 0,037 Linfocitos (x109/L) 2,01 ,52 2,24 ,77 0,103 Plaquetas (/mm3) 208,94 55,30 220,69 73,49 0,370 AST (U/L) 22,11 6,95 21,54 7,05 0,701 ALT (U/L) 25,84 11,33 26,89 14,68 0,695 GGT (U/L) 24,13 11,98 39,00 54,08 0,117 Fosfatasa alcalina (U/L) 78,02 19,69 86,73 27,62 0,114 Bilirrubina total (mg/dL) ,73 ,32 ,65 ,18 0,206 Creatinina (mg/dL) ,83 ,20 ,89 ,17 0,131 Urea (mg/dL) 38,47 9,93 41,22 10,24 0,191 Glucosa (mg/dL) 116,02 39,90 121,00 44,64 0,567 Colesterol total (mg/dL) 167,61 41,39 173,21 34,29 0,493 HDL- colesterol 47,59 13,43 43,83 10,34 0,149 (mg/dL) LDL- colesterol 94,42 29,39 97,75 32,39 0,602 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 135,88 74,34 158,56 109,30 0,221 Ácido úrico (mg/dL) 5,47 1,39 5,52 1,63 0,875 Sodio (mE/L) 140,80 2,33 141,03 2,43 0,641 Potasio(mE/L) 4,62 ,35 4,65 ,36 0,688 CPK (U/L) 84,94 41,46 91,22 65,33 0,558 LDH (U/L) 310,22 57,13 315,50 43,95 0,632 *, t de student para muestras independientes 225 Tabla 70. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso frente a aquellos pacientes que no presentaron ningún evento adverso. Visita 2 Parámetros analíticos Pacientes sin AA (n=64) Pacientes con AA (n=26) p* V-2 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,59 ,36 4,56 ,41 0,053 Hemoglobina (g/L) 13,61 1,11 13,43 1,02 0,066 Hematocrito (%) 40,50 3,34 40,09 3,06 0,051 Leucocitos (x109/L) 6,53 1,52 7,00 1,63 0,497 Linfocitos (x109/L) 2,49 4,14 2,15 ,67 0,502 Plaquetas (/mm3) 208,18 56,40 229,79 70,95 0.203 AST (U/L) 22,42 7,72 22,91 10,61 0,568 ALT (U/L) 30,18 13,10 35,38 18,15 0,096 GGT (U/L) 25,83 12,69 42,82 47,99 0,120 Fosfatasa alcalina (U/L) 74,82 21,69 74,56 27,69 0,211 Bilirrubina total (mg/dL) ,77 ,45 ,67 ,38 0,785 Creatinina (mg/dL) ,86 ,21 ,91 ,20 0,508 Urea (mg/dL) 40,02 11,33 40,88 11,11 0,687 Glucosa (mg/dL) 112,05 30,75 119,00 42,98 0,383 Colesterol total (mg/dL) 157,15 30,74 156,79 30,70 0,401 HDL- colesterol 45,18 14,55 42,74 11,67 0,865 (mg/dL) LDL- colesterol 91,65 25,29 89,35 25,50 0,421 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 128,23 68,33 145,56 68,24 0,474 Ácido úrico (mg/dL) 5,53 1,22 5,62 1,74 0,666 Sodio (mE/L) 140,23 2,43 140,38 2,45 0,677 Potasio(mE/L) 4,51 ,46 4,63 ,38 0,177 CPK (U/L) 93,20 53,68 94,00 47,73 0,808 LDH (U/L) 246,20 80,70 255,56 86,34 0,724 *, ANCOVA (covariable valor basal) 226 Tabla 71. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso frente a aquellos pacientes que no presentaron ningún evento adverso. Visita 3 Parámetros analíticos Pacientes sin AA (n=64) Pacientes con AA (n=26) p V-3 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,55 ,37 4,53 ,48 0,214 Hemoglobina (g/L) 13,56 1,27 13,30 1,40 0,148 Hematocrito (%) 40,43 3,91 39,69 3,79 0,033 Leucocitos (x109/L) 6,54 1,56 7,19 2,20 0,462 Linfocitos (x109/L) 1,95 ,49 3,12 5,39 0,138 Plaquetas (/mm3) 215,38 54,66 231,56 75,48 0,596 AST (U/L) 22,53 8,61 24,16 11,26 0,312 ALT (U/L) 38,97 16,25 42,47 25,00 0,441 GGT (U/L) 31,91 18,78 45,63 48,87 0,867 Fosfatasa alcalina (U/L) 67,95 19,62 75,34 21,51 0,822 Bilirrubina total (mg/dL) ,61 ,38 ,62 ,55 0,119 Creatinina (mg/dL) ,92 ,23 ,97 ,24 0,985 Urea (mg/dL) 40,64 10,15 43,19 10,70 0,687 Glucosa (mg/dL) 113,43 34,72 118,22 40,58 0,761 Colesterol total (mg/dL) 160,84 31,16 153,69 33,75 0,065 HDL- colesterol 44,83 12,11 40,75 11,79 0,445 (mg/dL) LDL- colesterol 95,57 25,61 89,22 28,70 0,146 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 131,26 66,61 153,72 81,13 0,418 Ácido úrico (mg/dL) 5,44 1,51 5,34 1,78 0,887 Sodio (mE/L) 140,28 2,89 140,34 3,69 0,974 Potasio(mE/L) 4,42 ,40 4,59 ,45 0,049 CPK (U/L) 90,90 50,12 93,33 62,81 0,965 LDH (U/L) 181,55 63,90 197,44 81,92 0,320 *, ANCOVA (covariable valor basal) 227 Tabla 72. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento. Visita basal Parámetros analíticos AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) p* V-0 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,72 ,39 4,68 ,49 ,789 Hemoglobina (g/L) 13,64 1,14 13,92 1,16 ,463 Hematocrito (%) 40,84 2,86 41,40 3,52 ,607 Leucocitos (x109/L) 7,14 2,06 7,15 1,36 ,976 Linfocitos (x109/L) 2,29 ,94 2,20 ,60 ,736 Plaquetas (/mm3) 243,35 86,27 200,42 54,45 ,080 AST (U/L) 23,44 9,05 19,95 4,45 ,147 ALT (U/L) 28,31 18,56 25,68 10,79 ,605 GGT (U/L) 45,88 74,14 33,21 29,44 ,498 Fosfatasa alcalina (U/L) 86,71 26,68 86,74 29,02 ,998 Bilirrubina total (mg/dL) ,63 ,15 ,67 ,20 ,525 Creatinina (mg/dL) ,90 ,19 ,88 ,16 ,760 Urea (mg/dL) 39,12 9,01 43,11 11,12 ,249 Glucosa (mg/dL) 125,53 46,10 116,95 44,14 ,572 Colesterol total (mg/dL) 169,54 36,04 176,49 33,27 ,551 HDL- colesterol 42,47 9,06 45,05 11,46 ,462 (mg/dL) LDL- colesterol 97,88 30,81 97,63 34,58 ,982 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 97,88 30,81 97,63 34,58 ,534 Ácido úrico (mg/dL) 6,02 1,54 5,08 1,60 ,083 Sodio (mE/L) 141,06 2,11 141,00 2,75 ,943 Potasio(mE/L) 4,65 ,39 4,64 ,33 ,918 CPK (U/L) 105,12 87,67 78,79 33,48 ,258 LDH (U/L) 324,71 47,64 307,26 39,83 ,240 *, t de student para muestras independientes 228 Tabla 73. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento. Visita 2 Parámetros analíticos AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) p* V-2 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,58 ,41 4,55 ,42 ,876 Hemoglobina (g/L) 13,31 1,16 13,53 ,90 ,470 Hematocrito (%) 39,87 3,27 40,28 2,94 ,614 Leucocitos (x109/L) 7,40 1,97 6,64 1,19 ,015 Linfocitos (x109/L) 2,21 ,82 2,09 ,52 ,300 Plaquetas (/mm3) 256,75 75,49 205,83 58,76 ,229 AST (U/L) 20,75 6,08 24,83 13,33 ,100 ALT (U/L) 31,88 15,04 38,50 20,45 ,203 GGT (U/L) 37,63 44,86 47,44 51,44 ,122 Fosfatasa alcalina (U/L) 76,00 22,58 73,28 32,16 ,642 Bilirrubina total (mg/dL) ,64 ,29 ,71 ,45 ,445 Creatinina (mg/dL) ,97 ,21 ,86 ,19 ,047 Urea (mg/dL) 41,56 8,94 40,28 12,98 ,327 Glucosa (mg/dL) 114,06 28,61 123,39 53,10 ,094 Colesterol total (mg/dL) 148,06 22,88 164,56 35,09 ,130 HDL- colesterol 42,06 8,66 43,33 14,04 ,847 (mg/dL) LDL- colesterol 81,69 26,40 96,17 23,30 ,085 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 144,06 67,34 146,89 70,95 ,726 Ácido úrico (mg/dL) 6,07 2,08 5,23 1,29 .919 Sodio (mE/L) 140,13 2,13 140,61 2,75 ,732 Potasio(mE/L) 4,53 ,33 4,72 ,40 ,115 CPK (U/L) 98,88 56,46 89,67 39,58 ,738 LDH (U/L) 247,44 83,40 262,78 90,63 ,430 *, ANCOVA (covariable valor basal) 229 Tabla 74. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento. Visita 3 Parámetros analíticos Pacientes sin AA (n=17) Pacientes con AA (n=19) p V-3 Media DE Media DE Hematíes (x1012/L) 4,48 ,45 4,57 ,51 ,394 Hemoglobina (g/L) 13,01 1,65 13,56 1,13 ,090 Hematocrito (%) 38,87 4,36 40,41 3,16 ,069 Leucocitos (x109/L) 7,52 2,77 6,91 1,57 ,106 Linfocitos (x109/L) 2,21 1,12 3,92 7,33 ,389 Plaquetas (/mm3) 250,80 91,40 214,59 55,46 ,847 AST (U/L) 23,00 8,80 25,18 13,24 ,137 ALT (U/L) 37,40 17,17 46,94 30,13 ,122 GGT (U/L) 46,80 52,68 44,59 46,87 ,302 Fosfatasa alcalina (U/L) 75,47 20,98 75,24 22,62 ,471 Bilirrubina total (mg/dL) ,57 ,22 ,67 ,73 ,506 Creatinina (mg/dL) 1,00 ,25 ,94 ,24 ,375 Urea (mg/dL) 43,87 9,68 42,59 11,79 ,239 Glucosa (mg/dL) 119,60 45,21 117,00 37,40 ,642 Colesterol total (mg/dL) 149,23 32,81 157,63 35,07 ,585 HDL- colesterol 41,93 11,87 39,71 11,98 ,266 (mg/dL) LDL- colesterol 80,13 24,84 97,24 30,18 ,090 (mg/dL) Triglicéridos (mg/dL) 157,00 93,45 150,82 71,37 ,553 Ácido úrico (mg/dL) 5,71 2,08 5,01 1,46 ,480 Sodio (mE/L) 139,87 3,89 140,76 3,58 ,454 Potasio(mE/L) 4,60 ,31 4,58 ,55 ,813 CPK (U/L) 104,47 71,61 83,51 54,20 ,679 LDH (U/L) 220,73 89,77 176,88 70,67 ,234 *, ANCOVA (covariable valor basal) 230 Tabla 75. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento en relación con la población total. Visita basal Parámetro Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-0 Hematíes (x1012/L) 4,72 ,39 4,68 ,49 4,65 ,39 Hemoglobina (g/L) 13,64 1,14 13,92 1,16 13,81 1,05 Hematocrito (%) 40,84 2,86 41,40 3,52 40,82 3,16 Leucocitos (x109/L) 7,14 2,06 7,15 1,36 6,73 1,51 Linfocitos (x109/L) 2,29 ,94 2,20 ,60 2,09 ,63 Plaquetas (/mm3) 243,35 86,27 200,42 54,45 213,21 62,41 AST (U/L) 23,44 9,05 19,95 4,45 21,91 6,96 ALT (U/L) 28,31 18,56 25,68 10,79 26,21 12,55 GGT (U/L) 45,88 74,14 33,21 29,44 29,38 34,03 Fosfatasa alcalina (U/L) 86,71 26,68 86,74 29,02 81,04 22,99 Bilirrubina total (mg/dL) ,63 ,15 ,67 ,20 ,70 ,28 Creatinina (mg/dL) ,90 ,19 ,88 ,16 ,85 ,19 Urea (mg/dL) 39,12 9,01 43,11 11,12 39,46 10,08 Glucosa (mg/dL) 125,53 46,10 116,95 44,14 117,81 41,51 Colesterol total (mg/dL) 169,54 36,04 176,49 33,27 169,63 38,90 HDL-colesterol (mg/dL) 42,47 9,06 45,05 11,46 46,24 12,49 LDL-colesterol (mg/dL) 97,88 30,81 97,63 34,58 95,62 30,38 Triglicéridos (mg/dL) 97,88 30,81 97,63 34,58 95,62 30,38 Ácido úrico (mg/dL) 6,02 1,54 5,08 1,60 5,49 1,47 Sodio (mE/L) 141,06 2,11 141,00 2,75 140,88 2,36 Potasio(mE/L) 4,65 ,39 4,64 ,33 4,63 ,35 CPK (U/L) 105,12 87,67 78,79 33,48 87,20 51,10 LDH (U/L) 324,71 47,64 307,26 39,83 312,12 52,60 231 Tabla 76. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento en relación con la población total. Visita 2 Parámetro Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-2 Hematíes (x1012/L) 4,58 ,41 4,55 ,42 4,58 ,38 Hemoglobina (g/L) 13,31 1,16 13,53 ,90 13,54 1,08 Hematocrito (%) 39,87 3,27 40,28 2,94 40,35 3,23 Leucocitos (x109/L) 7,40 1,97 6,64 1,19 6,70 1,57 Linfocitos (x109/L) 2,21 ,82 2,09 ,52 2,37 3,33 Plaquetas (/mm3) 256,75 75,49 205,83 58,76 216,00 62,55 AST (U/L) 20,75 6,08 24,83 13,33 22,60 8,82 ALT (U/L) 31,88 15,04 38,50 20,45 32,06 15,24 GGT (U/L) 37,63 44,86 47,44 51,44 31,98 31,41 Fosfatasa alcalina (U/L) 76,00 22,58 73,28 32,16 74,72 23,89 Bilirrubina total (mg/dL) ,64 ,29 ,71 ,45 ,74 ,43 Creatinina (mg/dL) ,97 ,21 ,86 ,19 ,88 ,21 Urea (mg/dL) 41,56 8,94 40,28 12,98 40,33 11,20 Glucosa (mg/dL) 114,06 28,61 123,39 53,10 114,56 35,59 Colesterol total (mg/dL) 148,06 22,88 164,56 35,09 157,02 30,56 HDL-colesterol (mg/dL) 42,06 8,66 43,33 14,04 44,30 13,57 LDL-colesterol (mg/dL) 81,69 26,40 96,17 23,30 90,82 25,25 Triglicéridos (mg/dL) 144,06 67,34 146,89 70,95 134,50 68,44 Ácido úrico (mg/dL) 6,07 2,08 5,23 1,29 5,57 1,42 Sodio (mE/L) 140,13 2,13 140,61 2,75 140,29 2,43 Potasio(mE/L) 4,53 ,33 4,72 ,40 4,55 ,43 CPK (U/L) 98,88 56,46 89,67 39,58 93,49 51,35 LDH (U/L) 247,44 83,40 262,78 90,63 249,59 82,44 232 Tabla 77. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento en relación con la población total. Visita 3 Parámetro Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-3 Hematíes (x1012/L) 4,48 ,45 4,57 ,51 4,54 ,41 Hemoglobina (g/L) 13,01 1,65 13,56 1,13 13,47 1,32 Hematocrito (%) 38,87 4,36 40,41 3,16 40,17 3,86 Leucocitos (x109/L) 7,52 2,77 6,91 1,57 6,77 1,83 Linfocitos (x109/L) 2,21 1,12 3,92 7,33 2,37 3,25 Plaquetas (/mm3) 250,80 91,40 214,59 55,46 221,13 62,92 AST (U/L) 23,00 8,80 25,18 13,24 23,11 9,61 ALT (U/L) 37,40 17,17 46,94 30,13 40,21 19,74 GGT (U/L) 46,80 52,68 44,59 46,87 36,79 33,19 Fosfatasa alcalina (U/L) 75,47 20,98 75,24 22,62 70,58 20,50 Bilirrubina total (mg/dL) ,57 ,22 ,67 ,73 ,62 ,45 Creatinina (mg/dL) 1,00 ,25 ,94 ,24 ,94 ,23 Urea (mg/dL) 43,87 9,68 42,59 11,79 41,54 10,36 Glucosa (mg/dL) 119,60 45,21 117,00 37,40 115,13 36,75 Colesterol total (mg/dL) 149,23 32,81 157,63 35,07 158,30 32,10 HDL-colesterol (mg/dL) 41,93 11,87 39,71 11,98 43,38 12,09 LDL-colesterol (mg/dL) 80,13 24,84 97,24 30,18 93,31 26,76 Triglicéridos (mg/dL) 157,00 93,45 150,82 71,37 139,24 72,47 Ácido úrico (mg/dL) 5,71 2,08 5,01 1,46 5,40 1,60 Sodio (mE/L) 139,87 3,89 140,76 3,58 140,30 3,18 Potasio(mE/L) 4,60 ,31 4,58 ,55 4,48 ,42 CPK (U/L) 104,47 71,61 83,51 54,20 91,76 54,63 LDH (U/L) 220,73 89,77 176,88 70,67 187,20 70,79 233 Tabla 78. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento respecto a la población que no presentó. Visita 2 Parámetro Grupo Total (n=64) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-2 Hematíes (x1012/L) 4,58 ,41 4,55 ,42 4,59 ,36 Hemoglobina (g/L) 13,31 1,16 13,53 ,90 13,61 1,11 Hematocrito (%) 39,87 3,27 40,28 2,94 40,50 3,34 Leucocitos (x109/L) 7,40 1,97 6,64 1,19 6,53 1,52 Linfocitos (x109/L) 2,21 ,82 2,09 ,52 2,49 4,14 Plaquetas (/mm3) 256,75 75,49 205,83 58,76 208,18 56,40 AST (U/L) 20,75 6,08 24,83 13,33 22,42 7,72 ALT (U/L) 31,88 15,04 38,50 20,45 30,18 13,10 GGT (U/L) 37,63 44,86 47,44 51,44 25,83 12,69 Fosfatasa alcalina (U/L) 76,00 22,58 73,28 32,16 74,82 21,69 Bilirrubina total (mg/dL) ,64 ,29 ,71 ,45 ,77 ,45 Creatinina (mg/dL) ,97 ,21 ,86 ,19 ,86 ,21 Urea (mg/dL) 41,56 8,94 40,28 12,98 40,02 11,33 Glucosa (mg/dL) 114,06 28,61 123,39 53,10 112,05 30,75 Colesterol total (mg/dL) 148,06 22,88 164,56 35,09 157,15 30,74 HDL-colesterol (mg/dL) 42,06 8,66 43,33 14,04 45,18 14,55 LDL-colesterol (mg/dL) 81,69 26,40 96,17 23,30 91,65 25,29 Triglicéridos (mg/dL) 144,06 67,34 146,89 70,95 128,23 68,33 Ácido úrico (mg/dL) 6,07 2,08 5,23 1,29 5,53 1,22 Sodio (mE/L) 140,13 2,13 140,61 2,75 140,23 2,43 Potasio(mE/L) 4,53 ,33 4,72 ,40 4,51 ,46 CPK (U/L) 98,88 56,46 89,67 39,58 93,20 53,68 LDH (U/L) 247,44 83,40 262,78 90,63 246,20 80,70 234 Tabla 79. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso en ambos grupos de tratamiento respecto a la población que no presentó.. Visita 3 Parámetro Grupo Total (n=64) AAS-LN (n=17) AAS-LS (n=19) Media DE Media DE Media DE V-3 Hematíes (x1012/L) 4,48 ,45 4,57 ,51 4,55 ,37 Hemoglobina (g/L) 13,01 1,65 13,56 1,13 13,56 1,27 Hematocrito (%) 38,87 4,36 40,41 3,16 40,43 3,91 Leucocitos (x109/L) 7,52 2,77 6,91 1,57 6,54 1,56 Linfocitos (x109/L) 2,21 1,12 3,92 7,33 1,95 ,49 Plaquetas (/mm3) 250,80 91,40 214,59 55,46 215,38 54,66 AST (U/L) 23,00 8,80 25,18 13,24 22,53 8,61 ALT (U/L) 37,40 17,17 46,94 30,13 38,97 16,25 GGT (U/L) 46,80 52,68 44,59 46,87 31,91 18,78 Fosfatasa alcalina (U/L) 75,47 20,98 75,24 22,62 67,95 19,62 Bilirrubina total (mg/dL) ,57 ,22 ,67 ,73 ,61 ,38 Creatinina (mg/dL) 1,00 ,25 ,94 ,24 ,92 ,23 Urea (mg/dL) 43,87 9,68 42,59 11,79 40,64 10,15 Glucosa (mg/dL) 119,60 45,21 117,00 37,40 113,43 34,72 Colesterol total (mg/dL) 149,23 32,81 157,63 35,07 160,84 31,16 HDL-colesterol (mg/dL) 41,93 11,87 39,71 11,98 44,83 12,11 LDL-colesterol (mg/dL) 80,13 24,84 97,24 30,18 95,57 25,61 Triglicéridos (mg/dL) 157,00 93,45 150,82 71,37 131,26 66,61 Ácido úrico (mg/dL) 6,07 2,08 5,23 1,29 5,53 1,22 Sodio (mE/L) 139,87 3,89 140,76 3,58 140,28 2,89 Potasio(mE/L) 4,60 ,31 4,58 ,55 4,42 ,40 CPK (U/L) 104,47 71,61 83,51 54,20 90,90 50,12 LDH (U/L) 220,73 89,77 176,88 70,67 181,55 63,90 235 Tabla 80. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso relacionado con la medicación del estudio en relación con población total. Visita 2 Parámetro Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) Media DE Media DE Media DE V-2 Hematíes (x1012/L) 4,55 ,55 4,57 ,31 4,58 ,38 Hemoglobina (g/L) 12,95 1,53 13,98 ,90 13,54 1,08 Hematocrito (%) 39,30 4,43 41,35 2,68 40,35 3,23 Leucocitos (x109/L) 7,35 1,49 7,05 ,47 6,70 1,57 Linfocitos (x109/L) 2,00 ,47 2,19 ,47 2,37 3,33 Plaquetas (/mm3) 276,33 57,45 205,75 52,39 216,00 62,55 AST (U/L) 17,83 4,92 29,50 7,14 22,60 8,82 ALT (U/L) 31,17 14,70 45,50 24,93 32,06 15,24 GGT (U/L) 35,00 17,02 30,00 12,54 31,98 31,41 Fosfatasa alcalina (U/L) 80,83 30,84 53,75 15,11 74,72 23,89 Bilirrubina total (mg/dL) ,63 ,29 ,63 ,25 ,74 ,43 Creatinina (mg/dL) 1,02 ,21 ,90 ,20 ,88 ,21 Urea (mg/dL) 41,50 3,45 39,50 5,74 40,33 11,20 Glucosa (mg/dL) 118,17 35,56 143,75 90,40 114,56 35,59 Colesterol total (mg/dL) 148,20 16,93 160,25 34,92 157,02 30,56 HDL-colesterol (mg/dL) 39,00 5,76 45,50 20,21 44,30 13,57 LDL-colesterol (mg/dL) 83,50 23,72 87,00 28,33 90,82 25,25 Triglicéridos (mg/dL) 151,67 40,05 167,75 115,06 134,50 68,44 Ácido úrico (mg/dL) 5,45 2,19 6,05 ,47 5,57 1,42 Sodio (mE/L) 138,83 2,48 139,75 1,26 140,29 2,43 Potasio(mE/L) 4,47 ,26 4,63 ,06 4,55 ,43 CPK (U/L) 115,33 74,96 122,00 55,92 93,49 51,35 LDH (U/L) 227,83 62,64 271,25 75,73 249,59 82,44 236 Tabla 81. Parámetros analíticos de los pacientes que presentaron algún evento adverso relacionado con la medicación del estudio en relación con población total. Visita 3 Parámetro Grupo Total (n=100) AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) Media DE Media DE Media DE V-3 Hematíes (x1012/L) 4,20 ,50 4,39 ,38 4,54 ,41 Hemoglobina (g/L) 11,96 1,98 13,73 1,17 13,47 1,32 Hematocrito (%) 36,62 5,62 41,07 3,49 40,17 3,86 Leucocitos (x109/L) 7,74 3,44 7,90 ,82 6,77 1,83 Linfocitos (x109/L) 2,19 1,19 2,33 ,63 2,37 3,25 Plaquetas (/mm3) 243,40 64,60 194,67 18,04 221,13 62,92 AST (U/L) 20,60 7,44 28,67 7,23 23,11 9,61 ALT (U/L) 40,00 19,16 59,00 24,27 40,21 19,74 GGT (U/L) 53,40 36,00 32,67 8,39 36,79 33,19 Fosfatasa alcalina (U/L) 80,00 30,22 49,33 8,14 70,58 20,50 Bilirrubina total (mg/dL) ,47 ,23 ,56 ,32 ,62 ,45 Creatinina (mg/dL) ,97 ,19 1,00 ,20 ,94 ,23 Urea (mg/dL) 46,60 9,07 41,00 2,65 41,54 10,36 Glucosa (mg/dL) 132,40 71,80 134,67 54,85 115,13 36,75 Colesterol total (mg/dL) 139,02 10,11 131,33 13,87 158,30 32,10 HDL-colesterol (mg/dL) 34,20 7,60 31,33 9,61 43,38 12,09 LDL-colesterol (mg/dL) 75,20 21,14 70,67 6,66 93,31 26,76 Triglicéridos (mg/dL) 166,80 68,08 203,00 113,58 139,24 72,47 Ácido úrico (mg/dL) 4,72 1,89 5,70 1,44 5,40 1,60 Sodio (mE/L) 138,80 5,54 141,00 2,65 140,30 3,18 Potasio(mE/L) 4,59 ,23 4,27 ,40 4,48 ,42 CPK (U/L) 95,80 79,59 162,67 55,22 91,76 54,63 LDH (U/L) 195,00 39,63 147,33 17,67 187,20 70,79 237 Tabla 82. Parámetros analíticos de pacientes que presentaron algún evento adverso relacionado con medicación a estudio respecto a población que no los presentó. Visita 2 Parámetro Grupo Total (n=64) AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) Media DE Media DE Media DE V-2 Hematíes (x1012/L) 4,55 ,55 4,57 ,31 4,59 ,36 Hemoglobina (g/L) 12,95 1,53 13,98 ,90 13,61 1,11 Hematocrito (%) 39,30 4,43 41,35 2,68 40,50 3,34 Leucocitos (x109/L) 7,35 1,49 7,05 ,47 6,53 1,52 Linfocitos (x109/L) 2,00 ,47 2,19 ,47 2,49 4,14 Plaquetas (/mm3) 276,33 57,45 205,75 52,39 208,18 56,40 AST (U/L) 17,83 4,92 29,50 7,14 22,42 7,72 ALT (U/L) 31,17 14,70 45,50 24,93 30,18 13,10 GGT (U/L) 35,00 17,02 30,00 12,54 25,83 12,69 Fosfatasa alcalina (U/L) 80,83 30,84 53,75 15,11 74,82 21,69 Bilirrubina total (mg/dL) ,63 ,29 ,63 ,25 ,77 ,45 Creatinina (mg/dL) 1,02 ,21 ,90 ,20 ,86 ,21 Urea (mg/dL) 41,50 3,45 39,50 5,74 40,02 11,33 Glucosa (mg/dL) 118,17 35,56 143,75 90,40 112,05 30,75 Colesterol total (mg/dL) 148,20 16,93 160,25 34,92 157,15 30,74 HDL-colesterol (mg/dL) 39,00 5,76 45,50 20,21 45,18 14,55 LDL-colesterol (mg/dL) 83,50 23,72 87,00 28,33 91,65 25,29 Triglicéridos (mg/dL) 151,67 40,05 167,75 115,06 128,23 68,33 Ácido úrico (mg/dL) 5,45 2,19 6,05 ,47 5,53 1,22 Sodio (mE/L) 138,83 2,48 139,75 1,26 140,23 2,43 Potasio(mE/L) 4,47 ,26 4,63 ,06 4,51 ,46 CPK (U/L) 115,33 74,96 122,00 55,92 93,20 53,68 LDH (U/L) 227,83 62,64 271,25 75,73 246,20 80,70 238 Tabla 83. Parámetros analíticos de pacientes que presentaron algún evento adverso relacionado con medicación a estudio respecto a población que no los presentó. Visita 3 Parámetro Grupo Total (n=64) AAS-LN (n=7) AAS-LS (n=4) Media DE Media DE Media DE V-3 Hematíes (x1012/L) 4,20 ,50 4,39 ,38 4,55 ,37 Hemoglobina (g/L) 11,96 1,98 13,73 1,17 13,56 1,27 Hematocrito (%) 36,62 5,62 41,07 3,49 40,43 3,91 Leucocitos (x109/L) 7,74 3,44 7,90 ,82 6,54 1,56 Linfocitos (x109/L) 2,19 1,19 2,33 ,63 1,95 ,49 Plaquetas (/mm3) 243,40 64,60 194,67 18,04 215,38 54,66 AST (U/L) 20,60 7,44 28,67 7,23 22,53 8,61 ALT (U/L) 40,00 19,16 59,00 24,27 38,97 16,25 GGT (U/L) 53,40 36,00 32,67 8,39 31,91 18,78 Fosfatasa alcalina (U/L) 80,00 30,22 49,33 8,14 67,95 19,62 Bilirrubina total (mg/dL) ,47 ,23 ,56 ,32 ,61 ,38 Creatinina (mg/dL) ,97 ,19 1,00 ,20 ,92 ,23 Urea (mg/dL) 46,60 9,07 41,00 2,65 40,64 10,15 Glucosa (mg/dL) 132,40 71,80 134,67 54,85 113,43 34,72 Colesterol total (mg/dL) 139,02 10,11 131,33 13,87 160,84 31,16 HDL-colesterol (mg/dL) 34,20 7,60 31,33 9,61 44,83 12,11 LDL-colesterol (mg/dL) 75,20 21,14 70,67 6,66 95,57 25,61 Triglicéridos (mg/dL) 166,80 68,08 203,00 113,58 131,26 66,61 Ácido úrico (mg/dL) 4,72 1,89 5,70 1,44 5,44 1,51 Sodio (mE/L) 138,80 5,54 141,00 2,65 140,28 2,89 Potasio(mE/L) 4,59 ,23 4,27 ,40 4,42 ,40 CPK (U/L) 95,80 79,59 162,67 55,22 90,90 50,12 LDH (U/L) 195,00 39,63 147,33 17,67 181,55 63,90 239 Tabla 84. Parámetros analíticos en paciente 8 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 8 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,56 4,61 4,44 Hemoglobina (g/L) 13,90 13,90 13,40 Hematocrito (%) 39,70 40,40 37,90 Leucocitos (x109/L) 5,30 7,80 5,50 Linfocitos (x109/L) 1,85 2,18 1,68 Plaquetas (/mm3) 207,00 216,00 182,00 AST (U/L) 14,00 20,00 16,00 ALT (U/L) 13,00 25,00 21,00 GGT (U/L) 14,00 20,00 16,00 Fosfatasa alcalina (U/L) . 89,00 88,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,79 ,94 ,64 Creatinina (mg/dL) 1,06 1,19 ,96 Urea (mg/dL) 42,00 45,00 45,00 Ácido úrico (mg/dL) 7,90 7,90 5,90 Sodio (mE/L) 141,00 140,00 142,00 Potasio(mE/L) 4,66 4,74 4,46 CPK (U/L) 52,00 116,00 37,00 LDH (U/L) 255,00 311,00 260,00 Glucosa (mg/dL) 106,00 118,00 111,00 Colesterol total (mg/dL) 150,90 144,00 143,10 HDL-colesterol (mg/dL) 31,00 37,00 25,00 LDL-colesterol (mg/dL) 99,00 66,00 67,00 Triglicéridos (mg/dL) 102,00 203,00 255,00 240 Tabla 85. Parámetros analíticos en paciente 32 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 32 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 5,82 5,33 . Hemoglobina (g/L) 11,90 14,00 . Hematocrito (%) 38,40 43,10 . Leucocitos (x109/L) 6,70 5,90 . Linfocitos (x109/L) 2,03 1,77 . Plaquetas (/mm3) 203,00 221,00 . AST (U/L) 20,00 16,00 . ALT (U/L) 30,00 23,00 . GGT (U/L) 25,00 18,00 . Fosfatasa alcalina (U/L) 104,00 103,00 . Bilirrubina total (mg/dL) ,52 ,56 . Creatinina (mg/dL) 1,00 ,83 . Urea (mg/dL) 45,00 37,00 . Ácido úrico (mg/dL) 6,20 6,20 . Sodio (mE/L) 140,00 136,00 . Potasio(mE/L) 4,93 4,71 . CPK (U/L) 142,00 88,00 . LDH (U/L) 285,00 281,00 . Glucosa (mg/dL) 135,00 107,00 . Colesterol total (mg/dL) 167,50 175,30 . HDL-colesterol (mg/dL) 42,00 48,00 . LDL-colesterol (mg/dL) 91,00 109,00 . Triglicéridos (mg/dL) 171,00 92,00 . Las casillas vacías representan la falta de datos 241 Tabla 86. Parámetros analíticos en paciente 49 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 49 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,59 . . Hemoglobina (g/L) 13,50 . . Hematocrito (%) 40,70 . . Leucocitos (x109/L) 10,10 . . Linfocitos (x109/L) 3,58 . . Plaquetas (/mm3) 205,00 . . AST (U/L) 24,00 . . ALT (U/L) 30,00 . . GGT (U/L) 28,00 . . Fosfatasa alcalina (U/L) 68,00 . . Bilirrubina total (mg/dL) ,58 . . Creatinina (mg/dL) ,97 . . Urea (mg/dL) 34,00 . . Ácido úrico (mg/dL) . . . Sodio (mE/L) 141,00 . . Potasio(mE/L) 4,49 . . CPK (U/L) 107,00 . . LDH (U/L) 390,00 . . Glucosa (mg/dL) 92,00 . . Colesterol total (mg/dL) 157,10 . . HDL-colesterol (mg/dL) 34,00 . . LDL-colesterol (mg/dL) 103,00 . . Triglicéridos (mg/dL) 103,00 . . Las casillas vacías representan la falta de datos 242 Tabla 87. Parámetros analíticos en paciente 58 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 58 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,71 4,31 4,48 Hemoglobina (g/L) 14,60 13,20 13,20 Hematocrito (%) 43,40 38,80 40,60 Leucocitos (x109/L) 10,40 8,40 8,40 Linfocitos (x109/L) 3,24 2,59 2,36 Plaquetas (/mm3) 487,00 297,00 308,00 AST (U/L) 23,00 16,00 22,00 ALT (U/L) 31,00 17,00 41,00 GGT (U/L) 61,00 56,00 56,00 Fosfatasa alcalina (U/L) 54,00 65,00 57,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,69 1,00 ,78 Creatinina (mg/dL) 1,02 1,10 1,20 Urea (mg/dL) 54,00 38,00 38,00 Ácido úrico (mg/dL) 7,70 7,70 7,20 Sodio (mE/L) 141,00 142,00 144,00 Potasio(mE/L) 4,74 4,68 4,70 CPK (U/L) 73,00 103,00 113,00 LDH (U/L) 287,00 247,00 155,00 Glucosa (mg/dL) 95,00 88,00 88,00 Colesterol total (mg/dL) 133,10 124,90 133,00 HDL-colesterol (mg/dL) 28,00 41,00 41,00 LDL-colesterol (mg/dL) 69,00 46,00 46,00 Triglicéridos (mg/dL) 182,00 186,00 188,00 243 Tabla 88. Parámetros analíticos en paciente 88 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 88 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes 12 4,49 4,55 4,24 (x10 /L) Hemoglobina 12,20 11,70 10,00 (g/L) Hematocrito 37,80 38,00 32,90 (%) Leucocitos 8,70 9,40 13,30 (x109/L) Linfocitos (x109/L) 3,31 2,41 4,17 Plaquetas (/mm3) 167,00 300,00 166,00 AST (U/L) 16,00 10,00 17,00 ALT (U/L) 19,00 31,00 39,00 GGT (U/L) 18,00 29,00 36,00 Fosfatasa 102,00 78,00 93,00 alcalina (U/L) Bilirrubina total ,34 ,36 ,23 (mg/dL) Creatinina ,59 ,80 ,70 (mg/dL) Urea (mg/dL) 33,00 41,00 57,00 Ácido úrico (mg/dL) 3,00 3,00 3,10 Sodio (mE/L) 139,00 141,00 141,00 Potasio(mE/L) 4,47 4,30 4,90 CPK (U/L) 45,00 50,00 52,00 LDH (U/L) 308,00 162,00 195,00 Glucosa 97,00 102,00 102,00 (mg/dL) Colesterol total 132,90 139,00 133,00 (mg/dL) HDL-colesterol (mg/dL) 41,00 41,00 43,00 LDL-colesterol (mg/dL) 58,00 83,00 79,00 Triglicéridos (mg/dL) 169,00 142,00 120,00 244 Tabla 89. Parámetros analíticos en paciente 90 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio.. Código paciente= 90 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,95 4,82 4,50 Hemoglobina (g/L) 15,10 14,40 13,60 Hematocrito (%) 45,20 43,90 42,70 Leucocitos (x109/L) 4,10 5,50 4,50 Linfocitos (x109/L) ,94 1,43 1,13 Plaquetas (/mm3) 193,00 256,00 279,00 AST (U/L) 31,00 24,00 33,00 ALT (U/L) 46,00 59,00 71,00 GGT (U/L) 98,00 31,00 112,00 Fosfatasa alcalina (U/L) . 31,00 43,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,58 ,60 ,41 Creatinina (mg/dL) 1,01 1,30 1,10 Urea (mg/dL) 44,00 43,00 55,00 Ácido úrico (mg/dL) 3,00 3,00 2,70 Sodio (mE/L) 140,00 137,00 130,00 Potasio(mE/L) 4,64 4,20 4,60 CPK (U/L) 388,00 261,00 228,00 LDH (U/L) 411,00 159,00 191,00 Glucosa (mg/dL) 194,00 188,00 260,00 Colesterol total (mg/dL) 179,60 151,00 155,00 HDL-colesterol (mg/dL) 41,00 36,00 32,00 LDL-colesterol (mg/dL) 109,00 99,00 104,00 Triglicéridos (mg/dL) 149,00 129,00 191,00 245 Tabla 90. Parámetros analíticos en paciente 98 (AAS-LN) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio. Código paciente= 98 (AAS-LN) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 3,98 3,66 3,32 Hemoglobina (g/L) 11,50 10,50 9,60 Hematocrito (%) 35,00 31,60 29,00 Leucocitos (x109/L) 5,40 7,10 7,00 Linfocitos (x109/L) 1,72 1,60 1,61 Plaquetas (/mm3) 264,00 368,00 282,00 AST (U/L) 23,00 21,00 15,00 ALT (U/L) 18,00 32,00 28,00 GGT (U/L) 32,00 56,00 47,00 Fosfatasa alcalina (U/L) 142,00 119,00 119,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,39 ,31 ,31 Creatinina (mg/dL) ,74 ,90 ,90 Urea (mg/dL) 41,00 45,00 38,00 Ácido úrico (mg/dL) 4,90 4,90 4,70 Sodio (mE/L) 141,00 137,00 137,00 Potasio(mE/L) 4,22 4,20 4,30 CPK (U/L) 92,00 74,00 49,00 LDH (U/L) 408,00 207,00 174,00 Glucosa (mg/dL) 114,00 106,00 101,00 Colesterol total (mg/dL) 144,00 155,00 131,00 HDL-colesterol (mg/dL) 39,00 31,00 30,00 LDL-colesterol (mg/dL) 85,00 98,00 80,00 Triglicéridos (mg/dL) 100,00 158,00 80,00 246 Tabla 91. Parámetros analíticos en paciente 23 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio. Código paciente= 23 (AAS-LS) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,80 4,82 . Hemoglobina (g/L) 14,60 14,90 . Hematocrito (%) 41,90 43,20 . Leucocitos (x109/L) 6,20 6,40 . Linfocitos (x109/L) 1,87 1,74 . Plaquetas (/mm3) 138,00 155,00 . AST (U/L) 14,00 25,00 . ALT (U/L) 15,00 41,00 . GGT (U/L) 26,00 32,00 . Fosfatasa alcalina (U/L) 25,00 35,00 . Bilirrubina total (mg/dL) ,96 ,60 . Creatinina (mg/dL) ,87 ,76 . Urea (mg/dL) 46,00 38,00 . Ácido úrico (mg/dL) 6,20 6,20 . Sodio (mE/L) 139,00 140,00 . Potasio(mE/L) 4,22 4,59 . CPK (U/L) 63,00 71,00 . LDH (U/L) 322,00 330,00 . Glucosa (mg/dL) 135,00 108,00 . Colesterol total (mg/dL) 166,30 187,00 . HDL-colesterol (mg/dL) 62,00 66,00 . LDL-colesterol (mg/dL) 87,00 105,00 . Triglicéridos (mg/dL) 85,00 78,00 . Las casillas vacías representan ausencia de datos 247 Tabla 92. Parámetros analíticos en paciente 28 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio. Código paciente= 28 (AAS-LS) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,41 4,47 4,47 Hemoglobina (g/L) 13,50 13,80 14,20 Hematocrito (%) 41,60 41,00 42,00 Leucocitos (x109/L) 6,00 7,40 7,00 Linfocitos (x109/L) 1,67 1,94 1,62 Plaquetas (/mm3) 252,00 279,00 212,00 AST (U/L) 21,00 25,00 25,00 ALT (U/L) 26,00 30,00 44,00 GGT (U/L) 28,00 26,00 37,00 Fosfatasa alcalina (U/L) 57,00 66,00 55,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,70 ,95 ,93 Creatinina (mg/dL) ,95 ,85 ,80 Urea (mg/dL) 31,00 36,00 38,00 Ácido úrico (mg/dL) 6,50 6,50 6,90 Sodio (mE/L) 147,00 141,00 143,00 Potasio(mE/L) 4,11 4,72 3,90 CPK (U/L) 112,00 153,00 210,00 LDH (U/L) 243,00 280,00 127,00 Glucosa (mg/dL) 83,00 108,00 103,00 Colesterol total (mg/dL) 170,00 169,60 116,00 HDL-colesterol (mg/dL) 38,00 42,00 33,00 LDL-colesterol (mg/dL) 117,00 109,00 74,00 Triglicéridos (mg/dL) 73,00 97,00 73,00 248 Tabla 93. Parámetros analíticos en paciente 42 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio. Código paciente= 42 (AAS-LS) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,99 4,82 4,72 Hemoglobina (g/L) 15,50 14,40 14,60 Hematocrito (%) 45,20 43,50 44,00 Leucocitos (x109/L) 8,80 7,40 8,10 Linfocitos (x109/L) 3,76 2,83 2,81 Plaquetas (/mm3) 200,00 199,00 196,00 AST (U/L) 22,00 28,00 24,00 ALT (U/L) 26,00 29,00 46,00 GGT (U/L) 21,00 16,00 23,00 Fosfatasa alcalina (U/L) 66,00 66,00 53,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,70 ,64 ,38 Creatinina (mg/dL) ,85 ,80 1,00 Urea (mg/dL) 32,00 36,00 43,00 Ácido úrico (mg/dL) 6,10 6,10 6,10 Sodio (mE/L) 138,00 140,00 142,00 Potasio(mE/L) 4,60 4,61 4,20 CPK (U/L) 80,00 185,00 176,00 LDH (U/L) 301,00 313,00 159,00 Glucosa (mg/dL) 87,00 81,00 103,00 Colesterol total (mg/dL) 213,10 175,40 143,00 HDL-colesterol (mg/dL) 50,00 55,00 40,00 LDL-colesterol (mg/dL) 126,00 87,00 75,00 249 Tabla 94. Parámetros analíticos en paciente 100 (AAS-LS) que presentó evento adverso relacionado con la medicación del estudio. Código paciente= 100 (AAS-LS) Parámetro V-0 V-2 V-3 Hematíes (x1012/L) 4,46 4,18 3,97 Hemoglobina (g/L) 14,10 12,80 12,40 Hematocrito (%) 41,20 37,70 37,20 Leucocitos (x109/L) 7,90 7,00 8,60 Linfocitos (x109/L) 2,69 2,23 2,57 Plaquetas (/mm3) 198,00 190,00 176,00 AST (U/L) 22,00 40,00 37,00 ALT (U/L) 51,00 82,00 87,00 GGT (U/L) 27,00 46,00 38,00 Fosfatasa alcalina (U/L) 58,00 48,00 40,00 Bilirrubina total (mg/dL) ,55 ,34 ,38 Creatinina (mg/dL) 1,03 1,20 1,20 Urea (mg/dL) 44,00 48,00 42,00 Ácido úrico (mg/dL) 5,40 5,40 4,10 Sodio (mE/L) 139,00 138,00 138,00 Potasio(mE/L) 4,77 4,60 4,70 CPK (U/L) 75,00 79,00 102,00 LDH (U/L) 305,00 162,00 156,00 Glucosa (mg/dL) 225,00 278,00 198,00 Colesterol total (mg/dL) 117,30 109,00 135,00 HDL-colesterol (mg/dL) 19,00 19,00 21,00 LDL-colesterol (mg/dL) 42,00 47,00 63,00 Triglicéridos (mg/dL) 280,00 331,00 283,00 250 4.5. Eventos adversos y su relación con la medicación concomitante La medicación concomitante, distribuida en relación con los pacientes que tuvieron un evento adverso respecto a los que no tuvieron, así como atendiendo a la distribución de los pacientes con eventos adversos en relación con los grupos de tratamiento del estudio (Tablas 95-97). No parece factible la asociación entre la medicación concomitante y el evento adverso relacionado con la medicación objeto del estudio. 251 Tabla 95. Medicación concomitante en pacientes con o sin evento adverso Fármacos No Evento adverso (frecuencia) Evento adverso (frecuencia) (n= 64) (n= 26) Basal V-1 V-2 V-3 Basal V-1 V-2 V-3 Ácido acetilsalicílico 62 0 0 0 31 0 1 0 Omeprazol 25 10 5 1 11 9 7 4 Atorvastatina 24 12 5 4 13 7 15 2 Atenolol 22 9 4 2 16 10 10 3 Simvastatina 21 8 3 0 12 12 8 3 Enalapril 18 5 3 0 6 4 5 0 Amlodipino 15 5 4 2 8 8 5 3 Bisoprolol 15 1 3 1 4 3 4 2 Metformina 12 5 4 2 5 3 2 4 Fluvastatina 10 1 2 5 3 2 1 2 Ezetimiba 9 6 5 6 1 3 3 2 Valsartán 9 4 4 3 1 2 2 0 Mononitrato de isosorbida 8 3 3 1 5 2 1 0 Torasemida 8 7 3 0 5 3 5 0 Carvedilol 7 1 2 0 5 0 4 1 Metoprolol 7 3 1 3 3 2 0 1 Nitratos orgánicos 7 2 2 0 3 1 1 0 Pravastatina 7 5 3 1 3 2 2 1 Alopurinol 6 2 1 2 1 1 1 1 Bromazepam 6 1 2 0 2 1 2 1 Doxazosina 6 7 3 0 1 1 0 0 Ramipril 6 1 2 1 2 3 2 0 Clopidogrel 3 0 0 0 0 0 0 0 Eprosartán 3 0 1 0 0 0 0 0 Glibenclamida 3 2 1 0 1 1 1 0 Glimepirida 3 2 1 0 0 0 1 0 Hidroclorotiazida 3 2 1 2 2 3 4 1 Insulinas y análogos de acción rápida 3 2 0 0 3 2 5 1 Lisinopril 3 3 0 1 2 1 1 1 Tamsulosina 3 1 0 0 1 1 0 1 Triflusal 3 0 0 0 3 0 0 0 Betahistina 2 1 0 0 0 0 0 0 Diltiazem 2 2 2 0 5 2 2 1 Ibuprofeno 2 1 0 0 0 0 2 0 Ranitidina 2 0 0 0 0 0 0 0 Repaglinida 2 0 1 0 1 0 1 1 Tetrazepam 2 0 1 1 1 1 1 0 Trimetazidina 2 1 1 0 4 2 1 2 Acarbosa 1 0 0 0 0 0 0 0 Alprazolam 1 0 0 0 0 0 0 0 Amiodarona 1 0 0 0 0 0 0 0 252 Bisoprolol y tiazidas 1 0 0 0 0 0 0 0 Buflomedilo 1 1 1 0 0 0 0 0 Clorazepato de potasio 1 1 0 0 0 0 0 0 Derivados de la benzodiazepina 1 1 1 0 0 0 0 0 Derivados de las sulfonilureas 1 1 1 0 0 0 0 0 Dutasterida 1 1 1 0 0 0 0 0 Enalapril y diuréticos 1 0 0 1 0 0 0 0 Famotidina 1 0 0 0 2 2 1 1 Fenofibrato 1 1 0 0 1 0 2 2 Finasterida 1 0 0 0 1 1 1 0 Furosemida 1 0 0 0 2 2 1 0 Gemfibrozilo 1 1 0 0 0 0 0 0 Indapamida 1 1 1 0 0 0 0 0 Isphagula (semillas de psyllium) 1 0 0 0 0 0 0 0 Ketazolam 1 0 0 0 0 0 0 0 Lansoprazol 1 0 0 0 2 2 3 2 Latanoprost 1 0 1 1 1 1 0 0 Lorazepam 1 0 1 1 0 0 0 0 Losartán 1 2 1 0 2 2 4 0 Manidipino 1 1 0 0 1 1 3 0 Metoprolol y otros antihipertensivos 1 0 0 0 0 0 0 0 Mizolastina 1 0 0 0 0 0 0 0 Otilonio, Bromuro de 1 1 0 0 0 0 0 0 Otros fármacos usados en la hipertrofia prost 1 0 0 0 0 0 0 0 Pantoprazol 1 1 0 1 2 0 0 0 Pentoxifilina 1 0 0 0 1 0 1 1 Perindopril 1 1 0 0 0 0 0 0 Propanolol 1 0 0 0 0 0 0 0 Propulsivos 1 1 0 0 0 0 0 1 Quinapril 1 0 0 0 0 0 0 0 Sulpirida 1 0 0 0 0 0 0 0 Telmisartán 1 0 1 0 3 1 2 3 Tiamazol 1 0 0 0 0 0 0 0 Tiotropio, bromuro de 1 0 1 0 0 0 0 0 Valsartán y diuréticos 1 0 0 0 0 1 3 0 Aciclovir 0 0 0 0 0 0 1 0 Butilescopolamina 0 0 0 0 0 0 1 1 Candesartán 0 0 0 0 1 2 1 0 Candesartán y diuréticos 0 0 0 0 1 1 1 0 Celecoxib 0 0 0 0 1 0 0 1 Ciprofloxacino 0 0 0 0 0 0 1 0 Clorpropamida 0 0 0 0 1 1 1 0 Desloratadina 0 0 0 0 0 0 1 0 253 Diazepam 0 0 0 0 1 1 1 0 Diazepam,combinaciones con 0 0 0 0 1 0 0 0 Diclofenaco 0 0 0 0 1 0 0 0 Diosmina, combinaciones con 0 0 0 0 1 1 0 1 Formoterol y otros agentes contra 0 0 1 0 0 0 0 0 síndromas o Gabapentina 0 0 0 0 0 0 1 0 Gliclazida 0 0 0 0 1 1 0 0 Hidroclorotiazida, combinaciones con 0 0 0 0 1 0 0 0 Hierro bivalente, preparados orales 0 0 0 0 0 0 1 1 Hierro trivalente, preparados orales 0 0 0 0 1 0 1 0 Inhibidores directos de la trombina 0 1 1 0 0 0 0 0 Irbesartán 0 0 0 0 1 1 0 0 Lormetazepam 0 0 0 0 1 0 0 1 Losartán y diuréticos 0 0 0 0 1 1 1 0 Lovastatina 0 0 0 0 1 0 0 0 Otros agentes reductores del colesterol 0 0 1 2 2 1 1 1 y los Otros fármacos para desórdenes del sistema 0 0 0 0 1 1 1 0 mu Paracetamol 0 0 0 0 0 0 0 1 Pioglitazona 0 1 0 1 0 0 0 0 Telmisartán y diuréticos 0 0 0 0 0 1 1 0 Tietilperazina 0 0 0 0 0 0 0 1 Timolol, combinaciones con 0 0 0 0 1 1 0 0 Verapamilo 0 0 0 0 2 2 2 0 Vitamina A sola 0 0 0 0 1 0 0 0 Vitamina B1 en combinación con 0 0 0 0 0 0 2 0 vitamina B6 y/ 254 Tabla 96. Medicación concomitante en pacientes con evento adverso Fármacos AAS-LN (frecuencia) AAS-LS (frecuencia) (n=17) (n=19) Basal V-1 V-2 V-3 Basal V-1 V-2 V-3 Ácido acetilsalicílico 16 0 1 0 15 0 0 0 Atorvastatina 7 4 6 1 6 3 9 1 Atenolol 6 5 2 0 10 5 8 3 Omeprazol 6 6 3 2 5 3 4 2 Simvastatina 6 4 4 1 6 8 4 2 Torasemida 5 2 4 0 0 1 1 0 Amlodipino 4 4 2 1 4 4 3 2 Metformina 4 2 0 1 1 1 2 3 Carvedilol 3 0 3 0 2 0 1 1 Diltiazem 3 2 1 1 2 0 1 0 Mononitrato de 3 0 0 0 2 2 1 0 isosorbida Bisoprolol 2 2 3 0 2 1 1 2 Enalapril 2 3 2 0 4 1 3 0 Hidroclorotiazida 2 1 2 0 0 2 2 1 Metoprolol 2 1 0 1 1 1 0 0 Pravastatina 2 1 1 0 1 1 1 1 Ramipril 2 2 2 0 0 1 0 0 Telmisartán 2 0 0 1 1 1 2 2 Bromazepam 1 1 1 0 1 0 1 1 Candesartán 1 2 1 0 0 0 0 0 Candesartán y diuréticos 1 1 1 0 0 0 0 0 Celecoxib 1 0 0 1 0 0 0 0 Diazepam 1 1 1 0 0 0 0 0 Ezetimiba 1 1 2 0 0 2 1 2 Finasterida 1 1 1 0 0 0 0 0 Fluvastatina 1 1 0 0 2 1 1 2 Gliclazida 1 1 0 0 0 0 0 0 Hierro trivalente, 1 0 1 0 0 0 0 0 preparados orales Lansoprazol 1 1 0 1 1 1 3 1 Lisinopril 1 1 0 0 1 0 1 1 Lormetazepam 1 0 0 1 0 0 0 0 Losartán 1 0 1 0 1 2 3 0 Lovastatina 1 0 0 0 0 0 0 0 Nitratos orgánicos 1 1 0 0 2 0 1 0 Pantoprazol 1 0 0 0 1 0 0 0 Pentoxifilina 1 0 1 0 0 0 0 1 Repaglinida 1 0 0 1 0 0 1 0 Valsartán 1 1 0 0 0 1 2 0 Verapamilo 1 1 1 0 1 1 1 0 Aciclovir 0 0 0 0 0 0 1 0 Alopurinol 0 0 0 0 1 1 1 1 255 Butilescopolamina 0 0 0 0 0 0 1 1 Ciprofloxacino 0 0 1 0 0 0 0 0 Clorpropamida 0 0 0 0 1 1 1 0 Desloratadina 0 0 1 0 0 0 0 0 Diazepam,combinaciones 0 0 0 0 1 0 0 0 con Diclofenaco 0 0 0 0 1 0 0 0 Diosmina, 0 0 0 0 1 1 0 1 combinaciones con Doxazosina 0 0 0 0 1 1 0 0 Famotidina 0 0 0 0 2 2 1 1 Fenofibrato 0 0 0 0 1 0 2 2 Furosemida 0 0 0 0 2 2 1 0 Gabapentina 0 0 0 0 0 0 1 0 Glibenclamida 0 0 0 0 1 1 1 0 Glimepirida 0 0 0 0 0 0 1 0 Hidroclorotiazida, 0 0 0 0 1 0 0 0 combinaciones con Hierro bivalente, 0 0 1 1 0 0 0 0 preparados orales Ibuprofeno 0 0 1 0 0 0 1 0 Insulinas y análogos de 0 0 1 0 3 2 4 1 acción rápida Irbesartán 0 0 0 0 1 1 0 0 Latanoprost 0 0 0 0 1 1 0 0 Losartán y diuréticos 0 0 0 0 1 1 1 0 Manidipino 0 0 3 0 1 1 0 0 Otros agentes 0 1 0 0 2 0 1 1 reductores del colesterol y los Otros fármacos para 0 0 0 0 1 1 1 0 desórdenes del sistema mu Paracetamol 0 0 0 0 0 0 0 1 Propulsivos 0 0 0 0 0 0 0 1 Tamsulosina 0 0 0 0 1 1 0 1 Telmisartán y diuréticos 0 1 1 0 0 0 0 0 Tetrazepam 0 0 0 0 1 1 1 0 Tietilperazina 0 0 0 0 0 0 0 1 Timolol, combinaciones 0 0 0 0 1 1 0 0 con Triflusal 0 0 0 0 3 0 0 0 Trimetazidina 0 0 0 0 4 2 1 2 Valsartán y diuréticos 0 1 3 0 0 0 0 0 Vitamina A sola 0 0 0 0 1 0 0 0 Vitamina B1 en 0 0 1 0 0 0 1 0 combinación con vitamina B6 y/ 256 Tabla 97. Medicación concomitante en pacientes con evento adverso relacionado con la medicación del estudio Fármacos AAS-LN (frecuencia) AAS-LS (frecuencia) (n=7) (n= 4) Basal V-1 Basal V-1 Basal V-1 Basal V-1 Ácido 7 0 0 0 3 0 0 0 acetilsalicílico Atenolol 4 3 1 0 4 2 2 1 Atorvastatina 4 1 3 1 0 1 1 0 Amlodipino 3 2 0 1 0 0 0 0 Metformina 3 1 0 1 0 0 1 1 Mononitrato de 2 0 0 0 0 0 0 0 isosorbida Omeprazol 2 3 1 2 0 1 0 0 Simvastatina 2 1 0 1 3 2 1 1 Carvedilol 1 0 1 0 1 0 1 1 Celecoxib 1 0 0 1 0 0 0 0 Diltiazem 1 0 0 1 0 0 0 0 Ezetimiba 1 0 1 0 0 0 0 0 Fluvastatina 1 1 0 0 1 0 1 1 Hidroclorotiazida 1 1 0 0 0 0 1 1 Hierro 1 0 1 0 0 0 0 0 trivalente, preparados orales Lansoprazol 1 1 0 1 1 0 2 1 Lisinopril 1 1 0 0 1 0 1 1 Lormetazepam 1 0 0 1 0 0 0 0 Metoprolol 1 0 0 1 0 0 0 0 Pantoprazol 1 0 0 0 0 0 0 0 Pravastatina 1 0 0 0 0 0 0 0 Ramipril 1 2 0 0 0 1 0 0 Repaglinida 1 0 0 1 0 0 0 0 Telmisartán 1 0 0 1 0 0 1 1 Torasemida 1 0 1 0 0 0 0 0 Diclofenaco 0 0 0 0 1 0 0 0 Enalapril 0 0 0 0 1 1 1 0 Famotidina 0 0 0 0 1 1 1 0 Fenofibrato 0 0 0 0 1 0 1 1 Hierro bivalente, 0 0 1 1 0 0 0 0 preparados orales Insulinas y 0 0 0 0 1 0 1 1 análogos de acción rápida Otros agentes 0 0 0 0 2 0 1 1 reductores del colesterol y los Otros fármacos 0 0 0 0 1 1 1 0 para desórdenes del sistema mu 257 Paracetamol 0 0 0 0 0 0 0 1 Pentoxifilina 0 0 0 0 0 0 0 1 Tetrazepam 0 0 0 0 1 1 1 0 Tietilperazina 0 0 0 0 0 0 0 1 Triflusal 0 0 0 0 1 0 0 0 Trimetazidina 0 0 0 0 1 1 0 0 Vitamina B1 en 0 0 1 0 0 0 0 0 combinación con vitamina B6 y/ 258 Discusión 259 260 La utilización práctica y diaria de un fármaco en clínica durante más de 43 años en todo el mundo, siendo el principio activo más prescrito en todos los países occidentales, además de tener una existencia activa desde hace 117 años, podría hacer pensar que prácticamente ya es un “viejo conocido” sobre el que nada más se puede descubrir. Nada más lejos de la realidad con el ácido acetilsalicílico (AAS), sobre el cual se siguen publicando multitud de artículos científicos cada año. Son diversos los ámbitos de utilización de este fármaco, si bien en el presente trabajo nos hemos centrado en su indicación en la profilaxis del fenómeno trombótico a nivel coronario. Casi veinte años se tardó en dar una respuesta al denominado “dilema de la dosis de la aspirina”, siendo la explicación cinética la más plausible y demostrada para concretar la utilidad farmacológica de dosis bajas (respecto a las antiinflamatorias y analgésicas) para una mejor eficacia en la prevención de los eventos cardiovasculares (Pedersen & Fitzgerald, 1984). Basándose en esta hipótesis (ya tratada en la introducción del presente trabajo) la industria farmacéutica se planteó la posibilidad de dar forma a una formulación galénica que cumpliera los requisitos planteados en la citada hipótesis farmacocinética del mejor perfil farmacodinámico del AAS. Así surgió la forma de liberación sostenida de AAS. En este sentido, nuestro grupo de trabajo ha realizado estudios en voluntarios sanos (De La Cruz et al, 2002; De la Cruz et al, 2003) con esta formulación, estableciéndose diferencias con la forma galénica de absorción normal a nivel del funcionalismo plaquetario, equilibrio prostanoide y producción de óxido nítrico, los tres puntos clave en la explicación del mecanismo de acción antitrombótico de este fármaco. 261 Obviamente era necesario plantear un estudio en pacientes subsidiarios de esta medicación con la finalidad de prevenir eventos cardiovasculares tras la existencia de un accidente isquémico coronario (prevención secundaria). Por ello analizaremos los resultados obtenidos en el presente estudio atendiendo fundamentalmente a los principales puntos del mecanismo de acción de AAS que se han relacionado con su eficacia en la prevención antitrombótica: - Inhibición de la agregación plaquetaria. - Modificación del equilibrio tromboxano/prostaciclina. - Control del estrés nitrosativo, entendido como un balanceo entre la producción de óxido nítrico (vasodilatador y antiagregante plaquetario) y de peroxinitritos (radicales libres originados del óxido nítrico). - Posible interferencia en el estrés oxidativo. - Influencia en algunos mediadores inflamatorios. No obstante por lo que respecta a todas estas variables citadas, no podemos aplicar un criterio de cuantificación absoluto del efecto de ambas formulaciones de AAS sobre estos parámetros, fundamentalmente por dos limitaciones del estudio ya mencionadas: A. Los pacientes ya tomaban un tratamiento de base, por lo que los valores en la visita basal V0 no son controles absolutos, el fármaco antiagregante que ya tomaban como prevención secundaria de su enfermedad ya ejerce su efecto en dicho momento, de ahí que las diferencias inducidas por el tratamiento nunca puedan ser iguales que 262 las determinadas en los voluntarios sanos, en las que los valores son “absolutos” controles. B. Los pacientes parten en situación basal de valores diferentes a los voluntarios sanos, en el sentido de una menor tasa de prostaciclina y una mayor de tromboxano, como consecuencia de la expresión de los trastornos de base con conducen a la enfermedad coronaria. En cualquier caso, asumiendo las limitaciones referidas se pueden realizar comparaciones en base a los resultados de otros estudios y con los datos obtenidos de la propia experiencia de nuestro laboratorio. Comenzaremos con el punto central del mecanismo de acción del AAS: la inhibición de la enzima ciclooxigenasa y consecuentemente la modificación del equilibrio tromboxano/prostaciclina. En términos generales, utilizando la misma metódica analítica, en nuestro laboratorio se obtienen cifras basales de tromboxano B2 sérico en el rango 175-200 pg/mL (De la Cruz JP et al, 2002). Teniendo siempre presente que los pacientes afectos de patología cardiovascular suelen presentar cifras basales más elevadas, podemos aseverar que la inhibición potencial que ha producido la administración de AAS oscila entre un 90-92% en el caso de AAS-LN y un 84-86% en el de AAS-LS. Es decir, ambos tipos de AAS producen una potente inhibición de la producción plaquetaria de tromboxano. Estos resultados se aproximan bastante a los obtenidos por nuestro grupo en voluntarios sanos (De la Cruz JP et al, 2003) con las mismas dosis de AAS utilizadas en el presente estudio. Asimismo, administrando 50, 75 o 162.5 mg 263 de distintas formas de AAS-LS se obtienen inhibiciones de la síntesis de tromboxano en el mismo rango del citado en el presente estudio (Clarke RJ et al, 1991; Vial JH et al, 1990; Brown N et al, 1990). Por lo tanto, podemos aseverar que ambos tipos de AAS reducen la síntesis de este prostanoide de forma potente. En el estudio previo de voluntarios sanos, el tromboxano B2 sérico se inhibió de forma más intensa por la formulación de AAS-LN en las primeras tomas, con significación estadística, igualándose la acción inhibitoria en ambos grupos desde el tercer día de tratamiento hasta su finalización en el día 14, alcanzando una inhibición del 90% a partir del tercer día en ambas ramas, si bien con una tendencia a ser más intensa en la rama de AAS-LN (Figura 22). Figura 22. Valores de producción plaquetaria de tromboxano B2 (TxB2) durante la administración mantenida de AAS-LN o AAS-LS en voluntarios sanos (Modificado de De La Cruz et al., 2003). 264 Respecto a la producción de prostaciclina, en nuestro laboratorio, utilizando la misma técnica analítica que en el presente estudio obtenemos niveles en voluntarios sanos en el rango de 1.5-3.5 pg/mL (De la Cruz JP et al, 2002). En la extracción basal V0 de nuestra población a estudio, el efecto residual podría cifrarse en un 0-15% de inhibición. Esta diferencia con la síntesis de tromboxano (79% de inhibición) se explica por la capacidad de síntesis de novo de ciclooxigenasa por parte del endotelio vascular (síntesis de prostaciclina) frente a la ausencia de esta posibilidad en las plaquetas (síntesis de tromboxano). Respecto a los niveles plasmáticos del 6-keto-PGF1α (metabolito estable de la prostaciclina), apreciamos marcadas diferencias significativas en el efecto que ejercen ambos tipos de AAS. Así, la reducción lógica observada tras los diversos periodos de tratamiento, es siempre menor en los pacientes que tomaron AAS de liberación sostenida, siendo estas diferencias estadísticamente significativas de forma concordante y mantenida en todas las visitas evolutivas del estudio. La inhibición de este parámetro producida por AAS podría aproximarse a un 72-83% en el caso de AAS-LN y a un 45-75% en el caso de AAS-LS (según las determinaciones V1, V2 o V3). Es decir, se cumple la teoría de la explicación del dilema de la dosis de AAS, según el cual AAS-LS debería presentar una menor inhibición de la producción de prostaciclina. Este comportamiento diferencial corresponde al descrito en voluntarios sanos con 50 mg (Clarke RJ et al, 1991) y con 150 mg (De la Cruz JP et al, 2003) de AAS. 265 Una consecuencia directa de la modificación del equilibrio tromboxano/prostaciclina es la inhibición de la agregación plaquetaria inducida por araquidónico o colágeno en los voluntarios sanos, no se apreciaron diferencias significativas entre ambas formulaciones de AAS, manteniendo una inhibición máxima de la agregación del 90-92% a partir del tercer día de tratamiento, si bien los valores tienen tendencia también a ser inferiores en la rama de AAS-LN (Tabla 98). Tabla 98. Valores medios de intensidad máxima de agregación plaquetaria (ohmios) inducida con 400 µg/ml de ácido araquidónico en voluntarios sanos (Modificado de De La Cruz et al., 2003). En nuestra población de cardiopatía isquémica estable, respecto a la producción de tromboxano B2 sérico en el estudio, la inhibición de los valores de tromboxano B2 sérico es mayor, con significación estadística, en los pacientes que tomaron AAS-LN respecto a los de AAS-LS, de forma 266 concordante y mantenida en todas las visitas a lo largo del estudio hasta su finalización. Asimismo, la inhibición de la agregación plaquetaria conseguida con AAS- LN resulta más potente también respecto a la de AAS-LS, con significación estadística, también de forma concordante y mantenida en todas las visitas a lo largo del estudio hasta su finalización. Es por tanto evidente, que el comportamiento de ambas formulaciones de AAS respecto a la síntesis plaquetaria de tromboxano y a la inhibición de la agregación plaquetaria en voluntarios sanos respecto a pacientes con cardiopatía isquémica crónica no ha sido reproducible íntegramente, con una mayor potencia inhibitoria de la agregación para la formulación de AAS-LN en estos últimos respecto a la AAS-LS, de forma concordante y mantenida en todas las visitas a lo largo del estudio hasta su finalización en la visita anual. El hallazgo de diferencias estadísticamente significativas puede tener importancia matemática, pero escasa biológica, ya que ambas formulaciones de AAS consiguen un bloqueo de la ciclooxigensa plaquetaria casi completo. Es más, el efecto residual tras 24 horas de tomar una dosis diarias de AAS (extracción V0) implica un 79% de inhibición respecto a los valores obtenidos en voluntarios sanos en nuestro laboratorio. La discordancia es relativa en cualquier caso, dado que incluso en voluntarios sanos existe una tendencia a mayor inhibición plaquetaria por la AAS-LN, sin significación estadística, manteniendo solo seguimiento de 14 días, para nada comparable con el año de seguimiento del actual estudio. 267 La diferencia potencia de ambas formulaciones podría estar justificada en que, sin duda, la población con cardiopatía isquémica crónica tiene un sesgo protrombótico marcado, no sólo por haber ya padecido un evento aterotrombótico como criterio de inclusión del estudio (el que supuso el evento coronario en la totalidad de los casos), sino también por la coexistencia de factores de riesgo protrombóticos en todos los pacientes, por lo que una pequeña potencia mayor de AAS-LN se pone de manifiesto con más facilidad. Si tomamos en conjunto el balance global tromboxano/prostaciclina y lo relacionamos con los datos agregométricos, podemos aseverar que este perfil de acción de AAS tiene una repercusión global importante: AAS-LS inhibe la agregación plaquetaria de forma importante y casi similar a AAS-LN, que en definitiva es lo que se pretende en un tratamiento a largo plazo con dosis bajas de AAS. En nuestro laboratorio, utilizando la misma metódica de estudio, obtenemos valores de agregación plaquetaria en sangre total inducida con colágeno en el rango de 13-15 ohmios de intensidad máxima en voluntarios sanos. En relación con estas cifras, nuestra población a estudio con cardiopatía isquémica crónica estable, AAS-LN estaría inhibiendo un 90% la agregación plaquetaria y AAS-LS un 87%. Respecto a las agregaciones inducidas con ácido araquidónico, los valores en voluntarios sanos obtenidos en nuestro laboratorio oscilan en el rango de 14-16 ohmios de intensidad máxima; AAS-LN estaría inhibiendo en el presente estudio aproximadamente un 90% y AAS-LS un 80%, lo cual coincide con el grado de inhibición de la síntesis plaquetaria de tromboxano. 268 Por lo tanto, el objetivo básico y fundamental que se persigue con la administración de un antiagregante plaquetario se consigue con AAS-LS: inhibición potente de la agregación plaquetaria y de la síntesis de factores pro- agregantes, como es el tromboxano. Conjuntamente, AAS-LS consigue una marcada menor inhibición de factores antiagregantes endógenos como la prostaciclina. Desde un punto de vista farmacodinámico, se podría afirmar que respetar la síntesis de prostaciclina es un punto fundamental para cualquier medicación antitrombótica, ya que es aceptado que la prostaciclina es uno de los más importante antiagregantes y vasodilatadores endógenos. Por tanto, una menor inhibición en este prostanoide equivale a una preservación de su capacidad antiagregante plaquetaria, y a un potencial mejor perfil farmacodinámico de esta molécula de AAS-LS respecto a la AAS-LN. En cualquier caso, debe demostrase si el potencial beneficio farmacodinámico de la AAS-LS se podría traducir en un beneficio clínico real respecto a la AAS-LN en estos pacientes. Otro mecanismo adicional que explica el efecto antitrombótico de AAS es el incremento de la producción constitutiva de óxido nítrico (De la Cruz JP et al, 2000; López-Farré A et al, 1995), el cual fue demostrado para AAS-LS en voluntarios sanos (Tabla 99). 269 Tabla 99. Valores medios de porcentaje de cambio de óxido nítrico (NO) leucocitario inducido con ionóforo de calcio, respecto al valor basal (100%) (Modificado de De La Cruz et al., 2003). En la población con cardiopatía isquémica crónica estable, en cambio, no se aprecian diferencias significativas entre ambos tipos de AAS en el presente estudio. No obstante, en comparación con los resultados obtenidos en nuestro laboratorio en voluntarios sanos (utilizando la misma metódica), podemos aseverar que en ambos grupos de estudio se encuentra incrementada la concentración plasmática de óxido nítrico. Esto se basa en el rango encontrado 270 en voluntarios sanos, cifrado en 12-14 µmol/L, de ahí que los pacientes integrantes del estudio presentan un claro aumento de estas cifras, en relación a las ya comentadas en voluntarios sanos. Por otra parte, la producción de óxido nítrico también se vehiculiza a través de la óxido nítrico sintasa inducible (iNOS), la cual es activada a través de mediadores inflamatorios, hecho que ocurre en la enfermedad cardiovascular (Pall, 2013). En esta situación se producen cantidades mayores de óxido nítrico, que reaccionan con los radicales libres (los cuales están incrementados en estos procesos) y forman peroxinitritos, que son radicales libres citotóxicos procedentes del óxido nítrico. Pues bien, se ha demostrado que AAS regula negativamente la producción de peroxinitritos en el ser humano (Chen et al, 2009), por eso quisimos valorar la posible relación entre ambas formulaciones de AAS y la producción de peroxinitritos en los pacientes integrantes del estudio. Al igual que en otras variables, no se aprecian diferencias significativas en los niveles de 3-nitrotirosina (índice de producción de peroxinitritos) entre ambos tratamientos, pero asimismo al igual que ocurre con otros parámetros analizados, en nuestro laboratorio se cifra la producción de 3-nitrotirosina en voluntarios sanos en un rango de 1.0-2.3 nmol/L. Por otra parte, en un estudio piloto realizado en pacientes coronarios (datos no publicados) hemos cuantificado niveles de 3-nitrotirosina en el rango 4.5-5.2 nmol/L tras 24 horas sin medicación antiagregante plaquetaria. Por lo tanto podemos asegurar que ambas formulaciones de AAS podrían reducir la formación de peroxinitritos. 271 De todas las vías bioquímicas de daño cardiovascular implicadas en la fisiopatología de los eventos cardiovasculares, en sus primeras fases se implica como fundamental la existencia de un estrés oxidativo endotelial, el cual va a influir modulatoriamente sobre el resto de mecanismos que participan en dichos procesos. Por lo tanto, quisimos explorar la posible influencia de ambas formulaciones de AAS sobre algunos parámetros básicos de estrés oxidativo. Por lo que concierne a estas variables, ambas formulaciones muestran un escaso efecto sobre estos parámetros, solo una tendencia de reducción de malondialdehido (factor pro-oxidante) y de incremento de superóxido dismutasa (factor antioxidante), sin encontrar diferencias significativas. Si bien no existen en la bibliografía datos sobre AAS-LS, los correspondientes a AAS-LN coinciden básicamente con los publicados (Ristimäe T el at, 1999). No obstante, en nuestro laboratorio hemos obtenido valores de malondialdehido en voluntarios sanos en el rango 1.5-1.9 nmol/mg proteina, lo cual indicaría que los pacientes tratados con AAS presentan unos valores claramente menores. Por último, otros mediadores implicados en los eventos cardiovasculares son los mediadores inflamatorios, los cuales dan cuerpo a la definición de enfermedad inflamatoria vascular para referirse a la clásica arteriosclerosis. En este sentido, hay evidencias de una modulación negativa por parte de AAS sobre estos mediadores inflamatorios (Blake & Ridker, 2003). En cuanto a estos mediadores, en la bibliografía se describe que el tratamiento con AAS en pacientes coronarios produce una tendencia a la disminución de los 272 mediadores pro-inflamatorios plasmáticos o séricos (Solheim S et al, 2003; Mateo-Cáceres PJ et al, 2002), si bien algunos estudios muestran una ausencia de modificación de estos biomarcadores (Solheim S et al, 2006). Los resultados obtenidos en el presente estudio muestran una tendencia a la disminución de los valores de IL-1ß, IL-6 y TNFα, todos ellos biomarcadores pro-inflamatorios. No obstante, sin diferencias entre ambos tipos de AAS. Este efecto es potencialmente beneficioso por la importancia que la inflamación juega en la fisiopatología de la enfermedad arterial. La base de la solución del dilema del ácido acetil salicílico se centra en el mantenimiento de los niveles de ácido salicílico. En nuestro estudio se aprecia una tendencia, aunque solo alcanza niveles de significancia estadística en la visita V1, a un mayor nivel de ácido salicílico en el grupo que toma AAS- LS. La importancia del ácido salicílico se fundamenta en la competición con el acetilsalicílico a nivel de ciclooxigenasa, mientras que existe una suma de efectos a nivel de la producción de óxido nítrico (al menos a nivel leucocitario) (González-Correa et al, 2007). Esta interacción es beneficiosa a nivel de la producción de prostaciclina y de óxido nítrico, aunque en cierto modo no lo sería tanto en la producción de tromboxano y en la propia agregación plaquetaria. En los pacientes coronarios esta interacción podría tener repercusión a nivel de la producción de prostaciclina, no demostrándose claramente en las restantes variables determinadas. En los objetivos del trabajo figuraba el análisis del perfil de seguridad de ambas formulaciones de AAS. La tasa de eventos adversos fue muy baja, registrándose un total de 52 eventos adversos, la mayoría de ellos no 273 relacionados con la medicación a estudio y de carácter leve. Se repartieron de forma similar entre los dos grupos de tratamiento, 24 en el grupo de AAS-LN y 28 en el grupo de AAS-LS, sin diferencias significativas. Esta baja tasa de eventos incide especialmente en la estabilidad de la población a estudio y en buena medida se relaciona con la alta tasa de medicación óptima para control de la cardiopatía isquémica de su tratamiento global. La incidencia de aparición de acontecimientos adversos relacionados con la medicación objeto del estudio fue también baja en ambas ramas, sólo 11 eventos adversos, 7 de ellos en la población de AAS-LN y 4 en la AAS-LS, por lo que la tolerancia de este fármaco fue mejor (64% correspondió a AA-LN y el 36% a AAS-LS). La mayoría de estos eventos adversos relacionados con la medicación a estudio también fue leve, 8 de ellos, siendo sólo 3 de ellos de carácter grave, con reparto homogéneo entre las dos ramas de tratamiento. La epigastralgia fue el evento adverso más frecuente relacionado con la medicación, de forma esperada, ya que se trata del efecto secundario clásico atribuible a la AAS (> 1/100 a < 1/10 según ficha técnica), presentándose en 5 casos, de forma homogéneamente distribuida (3 en AAS-LN y 2 en AAS-LS). La baja incidencia encontrada de este efecto secundario está probablemente en relación con la alta tasa de protectores gástricos usados en estos pacientes, lo que disminuiría el número de pacientes afectos y mitigaría el potencial efecto protector respecto a este efecto secundario de la formulación de AAS-LS. 274 El sangrado, consecuencia de la acción farmacológica del fármaco, fue el segundo evento adverso más frecuente, con 4 casos, también con distribución homogénea (2 en AAS-LN y 2 en AAS-LS). Tomados todos estos resultados en conjunto, presentan un perfil farmacodinámico de AAS-LS muy similar en potencia al de AAS-LN, pero con unos niveles de prostaciclina mayores. Indudablemente este dato es beneficioso desde un punto de vista teórico, ya que este prostanoide es deseable mantenerlo lo menos modificado posible. No obstante, la repercusión de esta diferencia a largo plazo no es posible valorarla directamente a la luz de los resultados obtenidos en el presente estudio, por lo que serían necesarios estudios mucho más extensos y con un número de pacientes mayor para llegar a una conclusión contundente a este nivel. 275 276 Conclusiones 277 278 Del análisis pormenorizado de los resultados obtenidos en el presente estudio, hemos extraído las siguientes conclusiones: 1. Ambas formulaciones de ácido acetilsalicílico producen una potente inhibición de la agregación plaquetaria, si bien en la presentación de liberación normal es más intensa respecto a la de liberación sostenida. 2. El ácido acetilsalicílico de liberación sostenida presenta una menor inhibición en la producción de prostaciclina en comparación con la administración de ácido acetilsalicílico de liberación normal. 3. De forma global, el perfil farmacodinámico del ácido acetilsalicílico de liberación sostenida presenta algunas ventajas respecto al de liberación normal, dado que aúna la potencia respecto a la inhibición de la agregación plaquetaria con la menor tasa de inhibición de la síntesis de prostaciclina, optimizando el balance de acción sobre estos prostanoides. 279 4. No se encontraron diferencias significativas entre ambas formulaciones respecto a la producción de óxido nítrico ni de mediadores inflamatorios, así como tampoco en lo concerniente al estrés oxidativo sanguíneo. 5. Ambas formulaciones demostraron ser muy seguras, con una tasa de eventos adversos atribuibles a la medicación muy baja, la mayoría de ellos de carácter leve, si bien la tolerancia del ácido acetilsalicílico de liberación sostenida fue mayor (36.4% de eventos atribuibles versus 64,6% de eventos adversos en el de liberación normal). 6. La epigastralgia fue el evento adverso más frecuente sin encontrar diferencias significativas entres ambas formulaciones, en probable relación con la alta tasa de protectores gástricos usados. El sangrado fue el segundo evento adverso en frecuencia, también con una baja tasa de incidencia y sin diferencias entre ambos compuestos. 280 Bibliografía 281 282 Alexander KP, Newby LK, Cannon CP, Armstrong PW, Gibler WB, Rich MW, et al; American Heart Association Council on Clinical Cardiology; Society of Geriatric Cardiology. Acute coronary care in the elderly, part I: Non-ST- segment-elevation acute coronary syndromes: a scientific statement for healthcare professionals from the American Heart Association Council on Clinical Cardiology: in collaboration with the Society of Geriatric Cardiology. Circulation. 2007; 115: 2549–69. Andrews RK, Gardiner EE, Shen Y, Berndt MC. Platelet interactions in thrombosis. IUBMB Life. 2004;56:13-8. Angiolillo D, Ferreiro J. 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HOJA DE INFORMACIÓN AL PACIENTE Preparado del ensayo: TROMALYT 150 Hoja de información al paciente Código: TROM-EC-ECC-01 Versión 30.03.04 _______________________________________________________________ HOJA DE INFORMACION AL PACIENTE TROM-EC-ECC-01 Le invitamos a participar en el estudio de investigación clínica titulado: Ensayo clínico, aleatorizado, paralelo de dos vías, doble ciego, para evaluar la influencia del ácido acetilsalicílico de liberación sostenida sobre parámetros plaquetarios y del estado oxidativo en pacientes con enfermedad coronaria de evolución crónica. El ensayo será realizado en el Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga por el Dr. Eloy Rueda, del Servicio de Cardiología. El estudio ha sido aprobado por el Comité Ético y de Investigación Clínica del hospital, así como por la Agencia Española del Medicamento, del Ministerio de Sanidad y consumo. Antes de confirmar su participación en el estudio, es importante que entienda en qué consiste. Por favor lea detenidamente este documento y haga todas las preguntas que le puedan surgir. Ud. padece de una enfermedad coronaria crónica que en estos momentos está estabilizada. Así como ocurre en los países occidentales, en España, las enfermedades cardiovasculares afectan a un gran número de personas y suponen una de las causas más frecuentes de fallecimientos, por infarto agudo de miocardio, ictus, etc. La prevención de estos cuadros clínicos es fundamental en la práctica diaria, no sólo por el hecho en sí de evitar un primer episodio de accidente isquémico, sino también para prevenir una reincidencia de un fenómeno cardiovascular, como por ejemplo la formación de un trombo coronario, etc. Existen unos fármacos, denominados antiagregantes plaquetarios, los cuales constituyen un grupo de gran importancia en la práctica clínica diaria, debido fundamentalmente a que son la base de cualquier tratamiento preventivo antitrombótico en la circulación arterial.. Su eficacia está demostrada en la prevención de accidentes isquémicos tan importantes como procesos que cursan con insuficiencia coronaria, ictus o enfermedad arterial periférica. 305 Preparado del ensayo: TROMALYT 150 Hoja de información al paciente Código: TROM-EC-ECC-01 Versión 30.03.04 _______________________________________________________________ El ácido acetil salicílico es sin duda alguna el antiagregante empleado con mayor frecuencia, sin embargo, y a pesar de su centenaria existencia, quedan aún pendientes de esclarecer algunas dudas, como por ejemplo la dosificación más adecuada, su mecanismo de acción específico, su asociación con otros fármacos, sus formas de presentación que lo hagan más seguro y bien tolerado por los pacientes, entre las más importantes. En el mercado español se halla comercializado un ácido acetil salicílico con una forma galénica muy novedosa, ya que permite una liberación prolongada de su principio activo, ello le aporta unas características diferentes del ácido acetilsalicílico clásico (aspirina), tanto en cuanto a su comportamiento en el organismo como en su perfil de seguridad. Los dos fármacos que se van a utilizar en este estudio están comercializados desde años en España, siendo utilizados por un gran número de pacientes, por lo que se conocen muy bien cuales son sus riegos y sus beneficios. Con la experiencia que hay hasta la fecha se ha descrito que los efectos adversos más frecuentes que pueden producir son molestias gastrointestinales, que en algunos casos son leves moderadas y en otros menos frecuentes, pueden llegar a ser más graves. 306 Preparado del ensayo: TROMALYT 150 Hoja de información al paciente Código: TROM-EC-ECC-01 Versión 30.03.04 _______________________________________________________________ El objetivo de este estudio es valorar el perfil de actividad antiagregante/antitrombótica de este preparado de ácido acetilsalicílico de liberación prolongada frente al de liberación normal (aspirina). Se espera que un total de 100 pacientes participen en el ensayo. La duración de su participación será de 12 meses. Los pacientes que acepten participar en el ensayo, serán visitados por su médico y tras cumplir con una serie de criterios de inclusión serán asignados, al azar, a uno de los dos grupos de tratamiento. A uno de los grupos se le asignará el medicamento de liberación prolongada y al otro el de liberación normal. Ello significa que en todo momento los pacientes continuarán siendo tratados con un fármaco antiagregante, tal y como lo harían en la práctica clínica habitual. Durante el estudio Ud. será visitado por su médico en cuatro ocasiones: en el momento de iniciar el estudio, a los 2 meses, 6 y a los 12 meses (final del estudio). En estas visitas, se le practicará una exploración física, se le extraerá sangre, para poder determinar una serie de parámetros analíticos que nos ayudarán a conocer mejor el mecanismo de acción del fármaco que está tomando y se le preguntará por la tolerancia del fármaco. Evidentemente, una vez finalizado el estudio usted seguirá bajo el tratamiento y las revisiones que su cardiólogo estime conveniente, al igual que ha ocurrido hasta ahora. También al inicio, a los 6 meses y al final se le practicará un electrocardiograma, entrado ello en la práctica médica habitual del seguimiento y control de un paciente con enfermedad coronaria estable. En cada visita el médico le entregará la medicación para el próximo periodo de tratamiento. En cada visita se le pedirá que devuelva los envases de la mediación vacíos y la medicación que no haya utilizado. Ud. deberá informar a su médico de cualquier medicación concomitante que tome mientras esté participando en el estudio. Aunque de su participación en el estudio no se espera ningún beneficio clínico, diferente al ya conocido por estos fármacos, la información que se obtenga de él puede contribuir al mejor entendimiento de su condición o enfermedad y puede resultar útil para la elección de tratamiento en pacientes futuros. 307 Preparado del ensayo: TROMALYT 150 Hoja de información al paciente Código: TROM-EC-ECC-01 Versión 30.03.04 _______________________________________________________________ Su participación en el estudio es totalmente voluntaria. Puede negarse a participar o dar por terminada su participación en cualquier momento del ensayo, sin suponerle en ningún caso ninguna consecuencia en su atención médica posterior. Además su médico también podrá retirarle del estudio si considera que es lo mejor para Ud. o si el estudio finaliza prematuramente. Si usted es una mujer en edad fértil, debe utilizar un método anticonceptivo eficaz durante la duración del estudio y no debe quedarse embarazada durante el mismo. Si se queda embarazada, sospecha que pudiera estarlo, u observa algún cambio en su ciclo menstrual, avise a su médico, así como si decide cambiar de método anticonceptivo o si necesita alguna receta u otra medicación distinta a la proporcionada por su médico. Si se queda embarazada durante el estudio, será retirada del mismo inmediatamente y remitida para cuidado obstétrico. Usted será responsable tanto de su atención médica posterior como de la de su hijo. En caso de embarazo, su médico le solicitará el acceso a su historia clínica y a la de su hijo durante un periodo mínimo de ocho semanas después del parto. Su médico también solicitará al padre de su hijo el acceso a la historia clínica del bebé. Debe Ud. saber que el promotor del este estudio, siguiendo la legislación vigente, tiene contratada una póliza de seguro con la finalidad de responder frente a posibles daños resultantes del proyecto de investigación. El seguro cubrirá todas las responsabilidades del promotor, de los investigadores y sus colaboradores y del titular del Hospital o Centro donde se realice el ensayo (art. 13 del RD 561/1993). Se presume, salvo prueba en contrario, que los daños que afecten a la salud de la persona sujeta a ensayo, durante la realización del mismo y en el año siguiente a la terminación del tratamiento, se han producido como consecuencia del ensayo. Los datos recogidos se incorporarán a una base de datos informatizada sin su nombre para evaluar la investigación( en dicha base de datos los pacientes serán identificados por un número de código que será desconocido por el investigador, con el fin de que sus datos no puedan asociarse a una persona identificada o identificable). 308 Preparado del ensayo: TROMALYT 150 Hoja de información al paciente Código: TROM-EC-ECC-01 Versión 30.03.04 _______________________________________________________________ Según la Ley Orgánica 15/1999 de13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, el consentimiento para el tratamiento de sus datos personales y para su cesión es revocable. Ud. puede ejercer el derecho de acceso, rectificación y cancelación dirigiéndose al investigador, el cual lo pondrá en conocimiento del promotor del ensayo. Representantes de las Autoridades Sanitarias o del Comité Ético y otras personas designadas por la ley podrán revisar sus datos. Estos datos podrán utilizarse en publicaciones sobre el fármaco en estudio. Sin embargo, su nombre no aparecerá en ningún informe del estudio o publicación. Si está de acuerdo, se informará a su médico de familia de su participación en el estudio. Si Ud. o su familia tienen alguna pregunta con respecto al estudio pueden contactar con el Dr. Eloy Rueda, al teléfono de la consulta del Servicio de Cardiología ……………………, el cual les informará debidamente. Agradecemos su colaboración 309 4. MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO POR ESCRITO MODELO DE CONSENTIMIENTO INFORMADO (por escrito) Nombre del Estudio: Ensayo clínico, aleatorizado, paralelo de dos vías, doble ciego, para evaluar la influencia del ácido acetilsalicílico de liberación sostenida sobre parámetros plaquetarios y del estado oxidativo en pacientes con enfermedad coronaria de evolución crónica. Número de Protocolo: TROM-EC-ECC-01 Yo ……………………………………………………………………………………… He leído la hoja de información que se me ha entregado. He podido hacer preguntas sobre el estudio. He recibido suficiente información sobre el estudio. He hablado con el Dr. ……………………………………………… Comprendo que puedo retirarme del estudio: 1º Cuando quiera. 2º Sin tener que dar explicaciones 3º Sin que esto repercuta en mis cuidados médicos. Presto libremente mi conformidad para participar en el estudio. Fecha Firma del participante Según la Ley Orgánica 15/1999 de 13 de diciembre, de Protección de Datos de Carácter Personal, el consentimiento para el tratamiento de sus datos personales y para su cesión es revocable. Vd. puede ejercer el derecho de acceso, rectificación y cancelación dirigiéndose al investigador, el cual lo pondrá en conocimiento del promotor. . 310