UNIVERSIDAD DE MÁLAGA FACULTAD DE MEDICINA TESIS DOCTORAL EVALUACION DE LA EFICACIA DE UN PROTOCOLO TRANSFUSIONAL EN EL TRASPLANTE HEPATICO. Doctorando: José Felipe Rodríguez Staff. Directores: Dr. José Antonio González Correa Dr. José Pedro De la Cruz Cortés. MÁLAGA 2014 AUTOR: José Felipe Rodríguez Staff EDITA: Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga Esta obra está sujeta a una licencia Creative Commons: Reconocimiento - No comercial - SinObraDerivada (cc-by-nc-nd): Http://creativecommons.org/licences/by-nc-nd/3.0/es Cualquier parte de esta obra se puede reproducir sin autorización pero con el reconocimiento y atribución de los autores. No se puede hacer uso comercial de la obra y no se puede alterar, transformar o hacer obras derivadas. Esta Tesis Doctoral está depositada en el Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga (RIUMA): riuma.uma.es Facultad de Medicina Departamento de Farmacología y Pediatría D. JOSÉ ANTONIO GONZÁLEZ CORREA, Doctor en Medicina y Cirugía y D. JOSÉ PEDRO DE LA CRUZ CORTÉS, Doctor en Medicina y Cirugía, adscritos al Área de Farmacología del Departamento de Farmacología y Pediatría de la Universidad de Málaga, CERTIFICAN: Que D. JOSÉ FELIPE RODRÍGUEZ STAFF ha obtenido y estudiado personalmente bajo nuestra dirección el material necesario para la realización de su Tesis Doctoral titulada Evaluación de la eficacia de un Protocolo Transfusional en el Trasplante Hepático, la cual ha finalizado con todo aprovechamiento, habiendo los que la suscriben revisado su Tesis y estando conformes para que sea juzgada. Y para que conste, en cumplimiento de las disposiciones vigentes, expedimos el presente certificado en Málaga a 6 de mayo de dos mil catorce. J.A. González Correa J.P. de la Cruz Cortés 3 4 Universidad de Málaga, Mayo 2014. 5 6 A mis Padres 7 8 AGRADECIMIENTOS: En primer lugar quiero agradecer al Dr Javier Yebes, coordinador de Anestesia del área de Trasplantes, por su gran profesionalidad, dedicación y entusiasmo, por compartir sus consejos, conocimientos y experiencia sin el cual sería imposible la realización de éste trabajo. Al Dr Correa, mi director de tesis, por su gran ayuda y dedicación que ha sido fundamental para realizar este tra- bajo. Al Dr Juan Carmona, Jefe de Servicio de Anestesia, por la oportunidad que me brindó para continuar en su equipo y confiar en mí. A mis compañeros del equipo de Trasplante, Gonzalo, Jose María, Blanca, Joselu, Juanma, Antonio y Guille, por su complicidad y amistad. A todos ellos les debo su profesionalidad, compañerismo, buenos consejos y el haber compartido grandes momentos. A las “Vivaldis”, Rocío, Blanca, María del Mar, Alicia y Silvana, mis niñas, las mejores compañeras de trabajo y amigas que uno podría tener, gracias a ellas, el día a día se hace menos cuesta arriba y más llevadero. Espero seguir compartiendo grandes momentos, dentro y fuera del hospital, os quiero. A Paqui y Bernardo, mis amigos de “ toda la vida”, por todos estos años de amistad y por ser cómplices de incontables momentos especiales de mi vida. Os admiro profundamente y siempre os tendré en mi corazón. A Chema, por ser la piedra angular en mi vida para poder llevar a cabo éste proyecto. Por su apoyo incondicional, por ¨”aguantarme” y animarme en los malos momentos pero sobre todo por compartir conmigo los buenos, gracias por ser como eres. A mi familia pero en especial a mis padres, por enseñarme los valores como el respeto, la responsabilidad, el compromiso y la integridad. Por ense- ñarme que el esfuerzo tiene su recompensa, y sin duda, gracias a ellos estoy donde estoy ahora. 9 10 INDICE: 1. INTRODUCCION: 21 1.1. EVOLUCION HISTORICA DEL THO. 23 1.2. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DEL THO. 24 1.3. MOMENTO ADECUADO DEL THO. 26 1.4. TECNICA QUIRÚRGICA Y FASES DEL THO. 2 9 1.5. TRASTORNOS DE LA HEMOSTASIA Y TRASPLANTE HEPATICO: 32 1.5.1. FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA. 32 - Generalidades. 32 - Hemostasia primaria. 32 - Hemostasia secundaria: 35  Modelo clásico de la coagulación. 35  Modelo celular de la coagulación 38 - Regulación de la coagulación. 40 - Fibrinolisis. 41 1.5.2. MONITORIZACION DE LA HEMOSTASIA. 42 - Pruebas convencionales. 42 - Tromboelastografía y tromboelastometría. 46 1.5.3. HEMOSTASIA EN EL PACIENTE CON HEPATOPATIA: 49 - Perfil hemostásico del paciente hepatópata. 49 - Hemostasia “rebalanceada” en el paciente hepatópata. 54 - Hemostasia durante el THO: sangrado y trombosis. 57 1.6. TRANSFUSION SANGUINEA Y TRASPLANTE THO. 60 1.6.1. HEMODERIVADOS. COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSION. 60 - Tipos de Hemoderivados. 61 - Riesgos de los Hemoderivados en el THO. 64 1.6.2. INDICACIONES DE TRANSFUSION EN EL THO. 69 - Guías transfusionales. 69 - Transfusión profiláctica en el THO. 71 - Transfusión masiva en el THO. 76 1.6.3. FACTORES PREDICTORES DE SANGRADO Y TRANSFUSION. 78 1.6.4. MEDIDAS PARA REDUCIR LA TRANSFUSION EN EL THO: 81 - Factores quirúrgicos. 81 - Recuperador de sangre intraoperatorio. 82 11 - Manejo Anestésico: 84  Monitorización estrecha de la coagulación. 84  Terapias restrictivas de volumen. 86  Fármacos prohemostáticos. 87 2. JUSTIFICACION. 95 3. OBJETIVOS: 101 3.1. OBJETIVO PRINCIPAL. 103 3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS. 103 105 4. MATERIAL Y METODOS: 107 4.1. DISEÑO DEL ESTUDIO. 107 4.2. CRITERIOS DE SELECCIÓN. 108 4.3. SUJETOS INCLUIDOS EN EL ESTUDIO. TAMAÑO MUESTRAL. 109 4.4. CONSIDERACIONES ETICAS 109 4.5. PROCEDIMIENTO: 109 4.5.1. MANEJO QUIRÚRGICO. 111 4.5.2. MANEJO ANESTÉSICO. 114 4.5.3.MANEJO TRANSFUSIONAL: 115 - Protocolo transfusional 2001 (actualización 2004). 117 - Protocolo transfusional 2010. 119 4.6. VARIABLES ESTUDIADAS. 125 4.7. METODOLOGIA ESTADISTICA. 127 5. RESULTADOS: 129 5.1. ANALISIS DESCRIPTVO DE AMBOS GRUPOS: 129 5.1.1. DATOS ANTROPOMÉTRICOS Y ANTECEDENTES PERSONALES. 130 5.1.2. ETIOLOGÍA DE LA HEPATOPATÍA PARENQUIMATOSA. 131 5.1.3. SEVERIDAD DE LA ENFERMEDAD HEPÁTICA. 134 5.1.4. DATOS ANALÍTICOS PREOPERATORIOS. 134 5.1.5. TIEMPOS QUIRÚRGICOS Y DE ISQUEMIA. 136 5.1.6. CIFRAS INICIALES DE PVC. 5.2. OBJETIVO PRINCIPAL: ANALISIS DE LA ACTITUD TRANSFUSIONAL Y LOS RE- 137 QUERIMIENTOS TRANSFUSIONALES DE AMBOS GRUPOS: 137 5.2.1. REQUERIMIENTOS TRANSFUSIONALES GLOBALES EN CADA GRUPO. 12 5.2.2. REQUERIMIENTO DESGLOSADO DE LOS DISTINTOS HEMODERIVADOS. 138 5.2.3. SANGRADO ESTIMADO. 140 5.2.4. REPOSICIÓN Y PÉRDIDAS DE FLUIDOS. 141 5.2.5. EMPLEO DE RECUPERADOR DE SANGRE Y FÁRMACOS PROHEMOSTÁTI- COS. 141 5.2.6. EVOLUCIÓN DE LAS CIFRAS DE PVC Y HEMODINAMICA EN LAS DISTIN- TAS FASES DEL THO. 143 5.3. OBJETVOS SECUNDARIOS: 145 5.3.1. ANALISIS DE LA EVOLUCIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN DU- RANTE LAS DISTINTAS FASES DEL THO EN AMBOS GRUPOS. 145 5.3.2. ANÁLISIS DE LA MORTALIDAD, ESTANCIA HOSPITALARIA Y COMPLICA- CIONES P.O EN AMBOS GRUPOS. 155 5.3.3 ANALISIS DE LOS FACTORES DE RIESGO DE TRANSFUSION DE AMBOS GRUPOS. 158 6. DISCUSION. 169 7. CONCLUSIONES. 187 8. LIMITACIONES DEL ESTUDIO. PROSPECTIVA. 191 9. BIBLIOGRAFIA. 195 10. ANEXOS: 217 9.1. PROTOCOLO TRANSFUSIONAL 2001 (ACTUALIZACION 2004). 219 9.2. PROTOCOLO TRANFUSIONAL 2010. 223 9.3. HOJA DE RECOGIDA DE DATOS. 227 9.4. CONSENTIMIENTOS INFORMADOS. 231 9.5. ARTICULOS PUBLICADOS. 249 13 INDICE DE TABLAS: TABLA 1: Indicaciones del THO. 24 TABLA 2: Contraindicaciones del THO. 25 TABLA 3: Factores de riesgo del THO. 25 TABLA 4: Escala de Child-Pugh-Turcotte. 27 TABLA 5: Escala MELD. 28 TABLA 6: Resumen del perfil hemostático de los pacientes cirróticos. 53 TABLA 7: Causas de sangrado en las distintas fases del THO. 59 TABLA 8: Causas de trombosis durante el THO. 59 TABLA 9: Características de los hemoderivados. 63 TABLA 10: Complicaciones de la transfusión de sangre. 64 TABLA 11: Criterios para la definición de TRALI. 66 TABLA 12: Efectos de la infección por CMV en pacientes sometidos a THO. 68 TABLA 13: Factores (%) para mantener estable: INR, TPTA y hemostasia “in vivo”. 73 TABLA 14: Clasificación de la hemorragia aguda. 77 TABLA 15: Objetivos hemodinámicos y metabólicos durante el THO. 114 TABLA 16: Diferencias entre ambos protocolos transfusionales. 118 TABLA 17: Datos antropométricos. 129 TABLA 18: Enfermedades prevalentes y antecedentes de cirugía abdominal mayor. 130 TABLA 19: Distribución de la etiología de hepatopatía. 131 TABLA 20: Distribución de la puntuación Child. 132 TABLA 21: Media de la Puntuación Meld y Child. 132 TABLA 22: Complicaciones mayores de la cirrosis. 133 TABLA 23: Escalas MELD Y CHILD en pacientes con o sin hepatocarcinoma. 134 TABLA 24: Datos analíticos preoperatorios. 135 TABLA 25: Tiempos quirúrgicos y de isquemia. 136 TABLA 26: Cifras iniciales de PVC. 136 TABLA 27: Frecuencia transfusional global durante el THO. 137 TABLA 28: Volumen transfusional global durante el THO. 137 TABLA 29: Frecuencia transfusional de PFC, Concentrados de Plaquetas y He- 140 matíes durante el THO. 14 TABLA 30: Volumen transfusional de PFC, Concentrados de Plaquetas y Hema- tíes durante el THO. 140 TABLA 31: Sangrado estimado durante el THO. 140 TABLA 32: Aportes y pérdidas de líquidos durante el THO. 141 TABLA 33: Volumen de sangre recuperada durante el THO. 142 TABLA 34: Empleo de recuperador y prohemostáticos durante el THO. 142 TABLA 35: Empleo de fibrinógeno según el volumen de PFC empleado 142 TABLA 36: Evolución de las cifras de PVC durante el THO en ambos grupos. 143 TABLA 37: Comparación de las cifras de PVC de ambos grupos en cada fase del THO. 144 TABLA 38: Evolución del recuento plaquetario y hemoglobina durante el THO. 146 TABLA 39: Comparación del recuento plaquetario y hemoglobina de ambos grupos en las distintas fases del THO. 147 TABLA 40: Evolución de los tiempos de coagulación durante el THO. 148 TABLA 41: Comparación de los tiempos de coagulación de ambos grupos en las distintas fases del THO. 149 TABLA 42: Evolución de los niveles de Fibrinógeno, FV y DD durante el THO. 151 TABLA 43: Comparación de los niveles de fibrinógeno, FV y DD de ambos grupos en las distintas fases del THO. 152 TABLA 44: Comparación de los niveles de Calcio iónico, Temperatura y pH en las distintas fases del THO. 154 TABLA 45: Mortalidad Postoperatoria en los 6 primeros meses del THO. 155 TABLA 46: Estancia UCI y Hospitalaria. 155 TABLA 47: Complicaciones P.O de sangrado y requerimientos transfusionales. 156 TABLA 48: Complicaciones P.O respiratorias, renales, infecciosas y del injerto. 157 TABLA 49: Factores de riesgo transfusionales preopreatorias. Variables cuantita- tivas. Grupo A. 160 TABLA 50: Factores de riesgo trasnfusionales preoperatorias. Variables cuantita- tivas. Grupo B. 161 TABLA 51: Factores de riesgo transfusionales preoperatorias. Variables cualitati- vas. Grupo A. 162 TABLA 52: Factores de riesgo trasnfusionales preoperatorias. Variables cualitati- vas. Grupo B. 162 TABLA 53: Factores humanos y riesgo transfusional. 163 15 TABLA 54: Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios. Variables cuanti- tativas. Grupo A. 165 TABLA 55: Factores de riesgo transfusionales. Variables Cualitativas. Grupo A. 165 TABLA 56: Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios. Variables cuanti- tativas. Grupo B. 166 TABLA 57: Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios. Variables cualita- tivas. Grupo B. 166 TABLA 58: Análisis multivariante. Factores de riesgo de transfusión en el grupo A. 168 TABLA 59: Análisis multivariante. Factores de riesgo de transfusión en el grupo B. 168 16 INDICE DE FIGURAS: Figura 1: Técnica quirúrgica clásica. 30 Figura 2: Derivación veno-venosa. 30 Figura 3: Técnica quirúrgica “Piggy back”. 31 Figura 4: Cascada de la coagulación. 37 Figura 5: Modelo celular de la coagulación. 39 Figura 6: Regulación de la coagulación. 40 Figura 7: Sistema fibrinolítico. 41 Figura 8: Trazado normal del TEG. 47 Figura 9: Diferentes patrones tromboelastográficos. 48 Figura 10: Hemostasia Balanceada en la cirrosis hepática. 56 Figura 11: Elevación del tPA durante las distintas fases del THO. 58 Figura 12: Distribución del sexo. 130 Figura 13: Distribución de la etiología de hepatopatía en ambos grupos. 131 Figura 14: Distribución de la puntuación Child en ambos grupos. 132 Figura 15: Requerimientos transfusionales globales. 138 Figura 16: Frecuencia transfusional desglosada según hemoderivado. 139 Figura 17: Volumen transfusional desglosada según hemoderivado. 139 Figura 18: Cifras de PVC en las distintas fases del THO. 143 Figura 19: Evolución del recuento plaquetario durante el THO. 145 Figura 20: Evolución de las cifras de Hemoglobina durante el THO. 146 Figura 21: Evolución de los tiempos de coagulación durante el THO. 150 Figura 22: Evolución de las cifras de Fibrinógeno en las distintas fases del THO. 153 Figura 23: Evolución de las cifras de FV en las distintas fases del THO. 153 Figura 24: Evolución de las cifras de DD en las distintas fases del THO. 153 17 18 ABREVIATURAS: AAP: Antiagregantes plaquetarios. FVIIr: Factor siete recombinante AASLD: American Associación for the Study FVIII: Factor VIII. of Liver Disease. FIX: Factor IX. ASA: American Society of Anesthesia. FX:Factor X. Alb: Albumina FXI: Factor XI. ACV: Accidente cerebrovascular. FXII: Factor XII. ATIII: Antitrombina III. FXIII: Factor XIII. Ca2+:Calcio. FvW: Factor VonWillebrand. CBP: Cirrosis biliar primaria. GP: Glucoproteína CBS: Cirrosis biliar secundaria. Hb: Hemoglobina. CCP: Complejo de concentrado HCC:Hepatocarcinoma. Protrombínico. HDA: Hemorragia Digestiva alta. CID: coagulación intravascular diseminada. HFVVC: Hemofiltración veno-venosa CE: Colangitis esclerosante. contínua. CH: Concentrados de hematies. HTIC: Hipertensión intracraneal. COX: Ciclooxigenasa. Hto: Hematocrito. Cr: Creatinina. HTP: Hipertensión pulmonar. Dif: Diferencia INR: International ratio. DD: Dímero D. IC: Indice cardiaco. D.E: Desviación estándar. Igb: Inmunoglobulina. dl:Decilitro. IR: Insuficiencia renal. EH: Encefalopatía Hepática IRC: Insuficiencia renal crónica. EACA: Acido episilon aminocaproico. IV:Intravenoso. EICH: Enfermedad Injerto contra huesped. KIU:Kallicrein inhibitor units. ECC: Ensayo clínico controlado K+: Potasio. ECG: Electrocardiograma. Kg: kilogramos. EPO: Eritropoyetina L: Litro. EPOC: Enfermedad pulmonar obstructiva. MCF: Maxima firmeza del coagulo. EtC02: Carbónico telespiratorio. MELD: Model for end stage liver Fib: Fibrinógeno disease. FV: Fctor 5. mEq: Microequivalentes. FVII: Factor VII mg: Milligramos. 19 ml: Mlilitros. tPA: Activador del plasminógeno tisu- Na+: Sodio. lar. Neurendocr: Neuroendocrino. SVm: Saturación venosa mixta. NO: Oxido nítico. TGF-beta: Factor de crecimiento trans- OR: odds ratio. formante. PA: Presión arterial. THO: Trasplante ortotópico de Higado PAI: Inhibidor del activador del TPTA: Tiempo parcial de la tromboplas- Plasminógeno. tina activada. PAM: Presión arterial media. TT: Tiempo de trombina. PaO2: Presión arterial de oxigeno. TVP: Trombosis venosa profunda PAP: Presión arterial pulmonar. TxA2: Tromboxano A2. PBE:Peritonitis bacteriana espontánea. Ud: Unidad. PDF: Producto de degradación del fibrinó- VHB: Virus de la hepatitis B. geno y fibrina. VHC: Virus de la hepatitis C. PDGF: Factor de crecimiento derivado de las VIH: Virus de la inmunodeficiencia plaquetas. humana. Plq: Plaquetas. Vit K: Vitamina K. PFC: Plasma fresco congelado. POAP: Presión de enclavamiento. PVC: Presión venosa central. R.R: Riesgo relativo. RX: Radiografía. S.C: Superficie corporal. sg: Segundo. SHR: Sindrome Hepatorenal. SNC: Sistema nervioso central. Sp02: Saturación periférica de Oxígeno. SPR: Síndrome postreperfusión. SSF: Suero salino fisiológico. TA: Acido tranexámico TAFI: Trombin activable fibrinolisis inhibitor. TEG: Tromboelastografía. TEP: Trombo-embolismo pulmonar. TFPI: Tissue factor pathway inhibitor. 20 INTRODUCCION 21 22 1. INTRODUCCION: 1.1. EVOLUCION HISTORICA DEL THO: El trasplante hepático ortotópico (THO) consiste en la extirpación de un hígado enfermo y su sustitución, en la misma localización anatómica por un hí- gado sano procedente de un donante de cadáver o vivo y constituye el trata- miento de elección actual para un gran número de enfermedades hepatobilia- res agudas y crónicas. El primer THO fue realizado por Tomas Startzl, en 1963, aunque los resulta- dos de éste y los sucesivos trasplantes realizados a lo largo de las décadas 60 y 70 fueron poco favorables 1 .En las últimas décadas el número de pacientes tras- plantados y los índices de supervivencia han aumentado progresivamente, de- bido al perfeccionamiento de las técnicas quirúrgicas y anestésicas, a la mejor selección de receptores y donantes, y al uso de antimicrobianos e inmunosupre- sores más efectivos. Anualmente se practican unos 5000 THO en Europa y 6000 en EEUU. En España se han practicado desde 1984-2010 17.000 THO. La indica- ción más importante es la Cirrosis hepática en casi un 60%, seguido de patología tumoral, patología colestásica y Fracaso hepático agudo. En nuestro país el primer trasplante se realizó en 1984, por los Dres. Jau- rrieta y actualmente se realizan en España más de 1.000 trasplantes de hígado al año. Actualmente, la supervivencia de los pacientes trasplantados está en torno al 80-90% al año y por encima del 70% a los 5 años. Además de la evidente mejoría en la supervivencia, el THO produce una importante mejoría en la cali- dad de vida de estos pacientes 2-4. El programa de Trasplante Hepático del Hospital Regional Universitario Carlos Haya de Málaga, ha cumplido ya más de 14 años, y desde su puesta en marcha (14/3/97), se han realizado más de 600 trasplantes. Existe un protocolo, elaborado en 1996 y actualizado periódicamente, basándose en la experiencia positiva acumulada y en la máxima evidencia científica. Sirve como guía de referencia para todos los integrantes del equipo de THO, así como para todos los profesionales que atienden en algún momento a los pacientes trasplantados de hígado 5,6. 23 1.2. INDICACIONES Y CONTRAINDICACIONES DEL THO. Las indicaciones (tabla 1) y contraindicaciones (tabla 2) del THO han variado en el tiempo de forma muy importante, debido principalmente a los hallazgos de nuevas opciones terapéuticas o adelantos en las técnicas quirúrgicas. Los pacientes deben cumplir las siguientes condiciones 5-7: - No Tener enfermedad incurable y mortal a corto plazo. - No tener contraindicación. - Ser capaz de comprender y aceptar lo que representa el trasplante: El pa- ciente debe aceptar las recomendaciones que se le indiquen así como te- ner un apoyo familiar y social suficiente para el buen control de su enferme- dad tanto en el periodo de espera como en el pos trasplante. Tabla 1: Indicaciones de THO. 1. Enfermedad hepática crónica: 3. Fallo hepático agudo o subagudo A. Colestásica:  Por Virus (A, B, C, D,…)  CBP  Drogas.  CBS  Por Paracetamol.  CE  Enfermedad de Wilson.  Atresia de Vías Biliares  Síndrome de Reye  Enfermedad de Caroli  Criptogenética  Sdmes Colestásis Familiar. B. Parenquimatosa: 4. Enfermedades metabólicas  Cirrosis viral.  Déficit de Alfa -1 Antitripsina  Cirrosis Alcohólica  Enfermedad de Wilson  Cirrosis por Drogas  Hemocromatosis  Cirrosis Autoinmune  Protoporfiria  Cirrosis Criptogenética  Hiperlipoproteinemia C. Vascular:  Tirosinemia  Enfermedad Veno-Oclusiva  Sdme. de Cligger-Najjar tipo I  Síndrome de Budd-Chiari  Enzimopatias: ciclo de la Urea D. Fibrosis Hepática Congénita  Aciduria Orgánica  Hemofilia 2. Enfermedades neoplásicas:  Galactosemia  Hepatocarcinoma  Colestasis Familiar  Otras Neoplasias Hepáticas  Síndrome de Sanfilippo  Colangiocarcinoma  Deficiencias de factores de la  Metástasis neuroendocrinos coagulación. 24 Las contraindicaciones absolutas del THO (tabla 2), son aquellas situacio- nes clínicas que impiden técnicamente la realización del THO y/o disminuyen de forma importante la posibilidad de supervivencia o de recuperación funcio- nal tras la práctica del mismo. Tabla 2: Contraindicaciones del THO. 1. Neoplasias malignas  Colangiocarcinoma  Angiosarcoma hepático  Metástasis extrahepáticas  Antecedentes recientes de neoplasia extrahepática 2. Infecciones  Infección activa grave  Enfermedad por VIH activa, no controlada 3. Enfermedad extrahepática  Enfermedades extrahepáticas graves o invalidantes, no reversibles  Síndrome hepatopulmonar grave  Hipertensión pulmonar grave  Edema cerebral incontrolable  Fallo multiorgánico 5. Problemas técnicos  Trombosis del eje esplenoportomesentérico.  Hipoplasia del eje esplenoportomesentérico. 6. Problemas sociales  Adicción activa a drogas o alcohol  Ausencia de apoyo sociofamiliar  Enfermedad mental grave Hay una serie de factores de riesgo clínicos que van a aumentar la morbi- mortalidad postoperatoria de los pacientes que se someten a un THO (tabla 3). La suma de varios factores de riesgo puede llevar aparejada la contraindica- ción de practicar un THO, de forma absoluta o relativa, según sea mejorable en el tiempo o no. 25 Tabla 3: Factores de riesgo para el THO. Edad superior a 60 años Obesidad Mórbida Fallo Hepático fulminante. Grado C de Child-Pugh. Fallo Hepático subfulminante. Insuficiencia renal asociada. DNA + VHB y ARN + VHC. Encefalopatía Hepatica. Hepatocarcinoma. Trombosis del Eje espleno-portal Retrasplante Trasplante Combinado riñon-higado. Diabetes Insulinodependiente Enfermedad Cardiopulmonar Cirugía abdominal alta previa, Días de estancia UCI 1.3. MOMENTO ADECUADO PARA EL TRASPLANTE La selección de los candidatos a trasplante hepático requiere un estudio exhaustivo de los distintos factores de riesgo. El momento del trasplante debe realizarse cuando la supervivencia esperable tras un eventual trasplante sea su- perior a la esperable si este no se realiza. La AASLD recomienda remitir para su evaluación como candidato a trasplante a un paciente con cirrosis que tenga evidencia de deterioro de la función hepática o bien que presenten descom- pensaciones graves o intratables. Para evaluar el momento del trasplante en la hepatopatía crónica parenquimatosa existen una serie de escalas que reflejan el deterioro de la función hepática con un carácter pronóstico y ciertas situa- ciones clínicas que priorizan la necesidad de un THO 5,6. A).ESCALAS DE SEVERIDAD DE DISFUNCION HEPATICA: ESCALA CHILD-PUGH-TURCOTTE: Fue diseñada para estratificar el riesgo quirúrgico del shunt porto-cava en pacientes cirróticos con sangrado de varices gastroesofágicas, pero ha adqui- rido en los últimos 15 años validez para el estudio pronóstico de la enfermedad hepática crónica, aunque no haya sido validado formalmente, pero dado su simplicidad y facilidad de uso, se ha expandido como escala de estratificación del riesgo de los pacientes antes del THO (tabla 4). La mortalidad esperable de 26 los pacientes con una clasificación de CPT ≥ 10 es de aproximadamente un tercio de los pacientes en el primer año. Mientras que los pacientes con una clasificación CPT 7-10 tienen un 80% de supervivencia a los 5 años y aquellos con una puntuación 5-6 tienen un 90 % de probabilidad de supervivencia a los 5 años sin THO 7,8. ESCALA MELD: Se elaboró inicialmente para valorar el pronóstico a corto plazo de los pa- cientes sometidos a TYPSS. Entre los pacientes que se habían sometido a este procedimiento, la bilirrubina sérica, el INR, Creatinina sérica y el diagnóstico pa- recían ser los mejores predictores de supervivencia a los 3 meses de procedi- miento. Mediante esta escala, los pacientes son asignados una puntuación nu- mérica en una escala de 6 a 40, que equivale a una supervivencia del 90% al 7% a los 3 meses respectivamente (tabla 5). Estudios posteriores han demostrado su utilidad como herramienta para determinar el riesgo de grupos de pacientes con enfermedad hepática crónica. Una modificación de la escala MELD (tabla 5) se utiliza actualmente para predecir el riesgo de mortalidad en los tres meses posteriores y priorizar la lista de espera. A su vez ha resultado útil para predecir la mortalidad postoperatoria de los pacientes sometidos a THO. Se recomienda trasplante para valores de MELD de 15 a 35. 9,10. Tabla 4: Escala de Child-Pugh-Turcotte. Ascitis No Tratada Refractaria Encefalopatía No I-II II-IV Albumina >3,5 3,5-3 2,9-2 Bilirrubina <2 2-3 3-10 Protrombina >60% 60-50% 49-40% CBP : Bilirrubina 1-4 4-10 >10 PUNTUACION 1 2 3 Clase A (5-6) Clase B (7-9) Clase C (10-15) 27 Tabla 5: Escala MELD (Model for end liver disease). MELD score = 0,957 x log Creatinina (mg/dl) + 0,378 x log Bilirrubina (mg/dl) + 1,120 x log (INR) + 0,643 El resultado se multiplica por 10 y se redondea al número entero más próximo. B). COMPLICACIONES CLINICAS QUE PRIORIZAN EL THO: El desarrollo de complicaciones mayores de la cirrosis como la ascitis, PBE, la HDA por varices esofágicas, un SHR o encefalopatía hepática tiene un impor- tante impacto en el pronóstico del paciente con Cirrosis hepática. Se ha visto que aquellos enfermos que presentan una buena función del hígado y que por tanto tienen un Grado de Child-Pugh A (5-6), y que no han presentado episodios de complicaciones mayores presentan una posibilidad de supervivencia a los 5 años del 90%, porcentaje que baja de forma importante cuando se ha presen- tado algún episodio de complicación mayor. Los pacientes con cirrosis hepá- tica deben referirse para el comité de trasplante cuando evidencian: desarrollo de disfunción hepática (CTP ≥7 o MELD ≥10) o cuando experimentan una com- plicación mayor (ascitis, PBE, sangrado por varices esofágica o encefalopatía hepática), que debe ser acelerado en caso de SHR tipo I. Entre otras complica- ciones de la cirrosis que pueden condicionar la inclusión en la lista de trasplantes encontramos 6,11: -Hiponatremias mantenidas por debajo de 130 mEq/dl. -Coagulopatías sin otro tratamiento posible. -Prurito Intratable. -Enfermedad ósea progresiva -Fatiga y debilidad crónica y malnutrición severa. -Hiperbilirrubinemias > 10mg/dl -Neuropatía xantomatosa -Hepatocarcinoma. -Fracaso hepático subagudo. 28 1.4. TECNICA QUIRURGICA. FASES DEL THO. La laparotomía más utilizada, y la preferida en nuestra unidad, es la sub- costal bilateral, excepcionalmente con prolongación vertical en la línea media, denominada incisión en Mercedes. La incisión se extiende desde la línea axilar media o posterior del lado derecho hasta el borde externo del músculo recto izquierdo. Alternativamente se puede emplear la incisión en J, aunque este tipo de incisión al igual que la de mercedes pueden producir más hernias incisiona- les. Diferenciamos varias fases durante el procedimiento de THO, dos tiempos de Isquemia del injerto y varías técnicas quirúrgicas diferentes 12. FASES DEL THO: - Estadio I Preanhepática o Hepatectomia: En ella se realiza la disección he- pática; dura hasta que se realiza el clampaje de la vena porta, de la vena cava inferior suprahepática y la arteria hepática. En este momento se realiza la hepatectomía. - Estadio II o Anhepática: Se inicia con la interrupción de la vascularización hepática y termina con la revascularización del órgano donante, la denomi- nada reperfusión hepática. - Estadio III o Neohepática: Se inicia con la reperfusión de las anastomosis he- páticas y finaliza cuando se completa la cirugía. TIEMPOS DE ISQUEMIA: - El tiempo de Isquemia fría comienza cuando el órgano es enfriado mediante una solución de perfusión fría tras la extracción y finaliza una vez que el tejido alcanza la temperatura fisiológica durante el proceso de implantación. - El tiempo de Isquemia caliente comienza cuando el injerto hepático se co- loca en el campo quirúrgico donante e inicia el recalentamiento, finalizando cuando se logra una anastomosis quirúrgica completa y la reperfusión del mismo. 29 TECNICA QUIRURGICA: Destacamos dos técnicas principales, la denominada técnica clásica con extirpación del hígado enfermo conjuntamente con la cava inferior y la técnica piggyback que se caracteriza por la preservación de la vena cava in- ferior: Técnica quirúrgica clásica: La vena cava inferior es clampada a nivel infra y suprahepático para luego ser liberada y extirpada junto con el hígado enfermo. La ausencia del re- torno venoso debido al clampaje de las venas cava inferior y porta pueden con- llevar a deterioro hemodinámico, congestión del territorio esplácnico e insufi- ciencia renal (Figura 1). Puede asociarse una derivación veno-venosa por me- dio de una bomba centrífuga que deriva la de los territorios de la vena cava inferior y portal, para mandarla al territorio de la cava superior, generalmente una vena axilar (Figura 2), reduciendo la congestión de la circulación esplác- nica, retroperitoneal y renal, mejorando la hemodinámica y reduciendo el riesgo de desarrollo de insuficiencia renal y de pérdidas hemáticas 13. Figura 1: Técnica quirúrgica clásica Figura 2: Derivación veno-venosa. 30 Técnica quirúrgica piggy back: Consiste en la separación de la cava del hígado hasta dejar unido éste a la misma mediante las venas suprahepáticas. Para ello es preciso ligar múlti- ples colaterales retrohepáticas que conectan el hígado con la vena cava, man- teniendo clampado de forma parcial el flujo en la cava, lo que implica un me- nor deterioro hemodinámico al facilitar el retorno del territorio inferior y renal (Fi- gura 3). A su vez a esta técnica puede asociarse un shunt porto-cava temporal que se realiza una vez iniciada la fase anhepática, una vez completada la di- sección del pedículo hepático, se secciona la vena porta y se realiza una anas- tomosis término-lateral sobre la cara anterior de la cava infrahepática para de- rivar de forma transitoria la sangre desde el territorio portal a la cava, con el cual se reduce la congestión esplácnica y por tanto el desarrollo de edema intestinal que puede entorpecer el campo quirúrgico y mejorar la hemodinámica al me- jorar la precarga por el retorno esplácnico, además de descongestionar al hí- gado facilitando su movilización13. Todas estas ventajas han hecho que la téc- nica piggyback con shunt porto cava-temporal sea la técnica empleada en nuestro centro. Figura 3: Técnica quirúrgica Piggy-Back. 31 1.5. HEMOSTASIA Y TRASPLANTE HEPATICO: 1.5.1. FISIOLOGIA DE LA HEMOSTASIA: GENERALIDADES: Es el fenómeno fisiológico que detiene el sangrado, un mecanismo de defensa que junto con la respuesta inflamatoria y de reparación ayuda a pro- teger la integridad del sistema vascular después de una lesión tisular mediante una interacción compleja entre la sangre y la pared vascular. Por una parte está el sistema de la coagulación que junto con sus mecanismos de retroalimenta- ción asegura la eficacia hemostática, y por otro lado, está el sistema fibrinolítico que actúa como regulador del sistema de la coagulación eliminando la fibrina no necesaria para la hemostasia. Ambos tienen mecanismos de seguridad: cada componente es inactivo y se tiene que activar, la mayoría de los compo- nentes forman complejos con la superficie de las membranas que están locali- zados sólo en la región del vaso lesionado y, finalmente, existen los inhibidores del proceso para evitar una activación excesiva 14. El estímulo que desencadenará la activación de la hemostasia es la lesión a nivel del endotelio vascular provocando el contacto de la sangre con el tejido conectivo subendotelial. La respuesta hemostática incluye varios procesos: la hemostasia primaria, donde se lleva a cabo fundamentalmente la interacción entre el endotelio y plaqueta; la hemostasia secundaria o coagulación donde participan los factores de coagulación que interaccionan sobre una superficie catalítica para formar una red de fibrina e integrar el coágulo sanguíneo 15, 16. HEMOSTASIA PRIMARIA: Es el proceso de formación del tapón plaquetario o tapón hemostático primario y consta de dos fases 14-16: A) Fase Vascular: Ante una lesión vascular, el estímulo del vaso afectado pro- voca una vasoconstricción local refleja, lo que reduce al instante la salida de sangre por la zona lesionada, mediado en parte a reflejos nerviosos locales (axó- nicos) y espinales, y también a la acción de ciertas aminas vasoactivas liberadas por la acción traumática, entre ellas la serotonina. 32 B) Fase Plaquetaria: Las plaquetas son los elementos formes más pequeños de la sangre, con un diámetro de unas 2µ, forma discoide y anucleados. Se forman en la M.O a través de los megacariocitos mediante un proceso denominado trombopoyesis y se encuentran en número de 150.000 a 400.000 por mm3 de sangre. Se estima que en un individuo sano, 42 x 109 plaquetas/L/día aproxima- damente se renuevan de la circulación, con un tiempo promedio de supervi- vencia de 8 días, en el bazo, debido al enlentecimiento de la corriente sanguí- nea en las sinusoides esplénicos. Están compuestas por: A).Una serie de receptores en su membrana plasmática: - GP I a- IIa y también la GP IV y GP VI: participan en la adhesión plaquetaria (unión plaqueta-endotelio), en la unión de la plaqueta al colágeno de la matriz subendotelial. - GPIb-IX-V: participa en la adhesión plaquetaria (unión entre plaqueta y el endotelio) actúando como receptor del factor de von willebrand (sinteti- zado en endotelio vascular) y juega un papel importante en la activación de plaquetas por trombina. - GII b III a: participa principalmente en la agregación plaquetaria (unión pla- queta-plaqueta), siendo el receptor para plaquetario para el fibrinógeno, FVW, fibronectina y vitronectina. B).En su citoplasma presenta una serie de estructuras fundamentales: - Gránulos: Gránulos α que contienen factor 4 plaquetario, FvW, fibrinó- geno, fibronectina, FV, FVIII ,además de factores de crecimiento como PDGF y TGF-beta que han demostrado jugar un papel significativo en la re- generación del tejido conectivo y gránulos densos o sigma que contienen: Ca++ , ADP, ATP, serotonina, histamina y adrenalina. - Sistema contráctil: conformado por moléculas de trombostenina A (actina símil) y trombostenina M (miosina símil), las proteínas más abundantes en la plaqueta. Participan en el cambio conformacional de la plaqueta, la emi- sión de pseudópodos y la retracción del coágulo. - Sistema tubular y canalicular: muy desarrollado, sitio de síntesis de prosta- glandinas y tromboxanos. En este sistema se almacena Ca2+. 33 Cuando se produce el daño vascular, las plaquetas toman contacto con la matriz subendotelial y a partir de este momento se produce el proceso cono- cido como reacción plaquetaria que consta de varias fases: Adhesión plaquetaria: Se refiere a la unión de la plaqueta con el colágeno tipo IV de la mem- brana basal, para ello requiere al FVW, que actúa como puente entre el colá- geno y la glicoproteína GPIb plaquetaria. Activación y secreción plaquetaria: Cuando las plaquetas hacen contacto con el colágeno y el FvW, son ac- tivadas aunque éstas son activadas y reclutadas también por la trombina (for- mada con la ayuda del factor tisular) e inician un cambio conformacional, ha- ciéndose más esféricas emitiendo pseudópodos en su superficie, tomando una forma estrellada. Favorecido por un aumento del Ca 2+ intracelular, excretan el contenido de sus gránulos dentro de los sistemas canaliculares y a la sangre circundante. Además la activación plaquetaria inicia la vía del ácido araquidó- nico para producir TxA2 involucrado en la activación de otras plaquetas, al igual que la Trombina, procedente del sistema de coagulación. Agregación plaquetaria: Consiste en la adhesión de las plaquetas entre sí formando conglomera- dos. El receptor plaquetario más abundante implicado es la gp IIb/IIIa, un re- ceptor para el fibrinógeno dependiente de Ca2+, fibronectina, vitronectina y FvW. Existen varias vías que activan éste proceso: - Vía del ADP, que puede venir de las mismas plaquetas o de otra fuente. - Trombina, procedente de la cascada de coagulación. - Vía del Factor Activador de Plaquetas (PAF), procedente de las plaque- tas, neutrófilos y macrófagos. - TxA2, procedentes de la vía del Ácido Araquidónico, que por acción de la enzima COX se pueden formar Prostaciclinas, que tienen un efecto antiagregante o TxA2 que tiene un efecto agregante plaquetario. A su vez por la acción de la enzima Lipoxigenasa se forman leucotrienos, con una actividad vasoconstrictora. 34 HEMOSTASIA SECUNDARIA: La liberación de factores tisulares en el lugar de la lesión combinados con factores plaquetarios, activa el sistema de coagulación del plasma que culmina con la formación de trombina. La trombina cataliza la formación de fibrinógeno en fibrina y estimula el reclutamiento de más plaquetas. Se produce así la com- pactación del agregado plaquetario (tapón hemostático primario) por retrac- ción plaquetaria y sellado por los depósitos de fibrina, quedando constituido el tapón hemostático secundario (hemostasia secundaria). En él se pueden en- contrar eritrocitos y leucocitos que favorecen la agregación plaquetaria y con- tribuyen a la respuesta inflamatoria. Encontramos actualmente dos modelos, el modelo clásico de cascada de la coagulación y el nuevo modelo celular de la coagulación 17,18. A). MODELO CLASICO DE LA COAGULACION: En la década de 1960, Mcfarley y Davies propusieron un modelo de coa- gulación que contemplaba una “cascada” enzimática compuesta por una se- rie de etapas secuenciales, en las que la activación de un factor de coagula- ción activa al siguiente, para favorecer la generación de la enzima activa de trombina. El modelo se dividió en dos vías que convergían en un punto común, la vía extrínseca y la vía intrínseca 17, 19. La vía extrínseca: Comienza cuando la pared vascular o un tejido extravascular sufren un traumatismo y se produce mediante los tres pasos siguientes: - Liberación de tromboplastina tisular: El tejido lesionado libera un complejo de varios factores, llamado tromboplastina tisular (Factor tisular); estos facto- res son fosfolípidos de las membranas de los tejidos dañados y un complejo lipoproteico que actúa como enzima proteolítica. - Activación del factor X para formar factor X activado. El complejo lipopro- teico de la tromboplastina tisular se combina con el factor VII de la coagu- lación y en presencia de los fosfolípidos de los tejidos dañados y de iones Ca 2+, actúa enzimáticamente sobre el factor X para dar factor X activado. - Efecto del factor X activado para formar el activador de la protrombina. El factor X activado se combina inmediatamente con los fosfolípidos tisulares liberados, que forman parte de la tromboplastina tisular y con el factor V 35 para formar el complejo llamado activador de la protrombina o protrombi- nasa. A los pocos segundos, este escinde la protrombina para formar trom- bina y el proceso de coagulación prosigue como se ha descrito. El factor X activado es la proteasa que realmente produce la ruptura de la protrombina para dar trombina La Vía intrínseca: Comienza con un traumatismo de la propia sangre o con la exposición de la sangre al colágeno de la pared de un vaso sanguíneo lesionado. El pro- ceso se produce mediante las siguientes reacciones: - Activación del factor XII y liberación de fosfolípidos plaquetarios. Debido al traumatismo el factor XII se activa para formar una enzima proteolítica lla- mada factor XII activado. Simultáneamente, el traumatismo fosfolípidos pla- quetarios que contienen una lipoproteína llamada factor III plaquetario, que interviene en las reacciones de coagulación posteriores. - Activación del factor XI. El factor XII activado actúa enzimáticamente sobre el factor XI para activarlo. Este segundo paso de la vía intrínseca requiere la presencia de cininógeno de peso molecular elevado (HMW). - Activación del factor IX por el factor XI activado. El factor XI activado actúa luego enzimáticamente sobre el factor IX para activarlo. - Activación del factor X. El factor IX activado junto con el factor VIII, los fosfo- lípidos plaquetarios y el factor III de las plaquetas dañadas, activan al factor X. Este paso de la vía intrínseca es igual que el último de la vía extrínseca, es decir, el factor X activado se combina con el factor V y con los fosfolípidos plaquetarios o tisulares para formar el complejo activador de la protrombina o protrombinasa. La Vía común: Ambas vías confluyen en la formación del complejo activador de la pro- trombina (FXa+Factor V+Ca2+ fosfolípidos plaquetarios/tisulares), que inicia la es- cisión de la protrombina para formar trombina, el cual genera fibrina a partir del fibrinógeno y a la activación del factor XIII, un factor estabilizador de la fibrina. En el proceso de estabilización de la fibrina, el fibrinógeno que posee un dominio E central, dos dominios D laterales y dos fibrinopéptidos, A y B, por acción de la trombina se liberan, dando lugar a monómeros solubles de fibrina. La unión en 36 paralelo de los dominios D y E de dos monómeros da lugar a la formación de dímeros de fibrina que se polimerizan mediante la unión entre sus dominios D, enlace estabilizada por el factor XIII. Figura 4: Cascada clásica de la coagulación. Este modelo es de gran utilidad para comprender el mecanismo de for- mación del coagulo in vitro, sobre todo porque ayuda a entender el funda- mento y la aplicación de las pruebas de laboratorio (TP y TPTA), pero no explica los mecanismos que se desarrollan realmente in vivo. No tiene en cuenta las in- teracciones que se producen entre las dos vías ni las interacciones de las proteí- nas con otras células que participan en la coagulación. Además, falla a la hora de explicar la ausencia de patología hemorrágica asociada al déficit de factor XII, precalicreína y cininógeno de alto peso molecular, cuando éstos eran los factores iniciadores de la vía intrínseca 18,19. 37 B).MODELO CELULAR DE HEMOSTASIA: El modelo celular desarrollado por Monroe y Hoffman en 2001 rompe el paradigma anterior de la cascada de coagulación y establece que el com- plejo factor tisular-factor VII activado (FT-FVIIa) en estrecha interacción con la superficie plaquetaria activa a los diferentes factores de coagulación para la generación de trombina. Este modelo contempla una vía única y la focalización del proceso en las superficies celulares. El aspecto más importante del modelo es considerar a las células como elementos esenciales en el proceso de forma- ción del coágulo y demostrar que las superficies celulares poseen características especiales capaces de dirigir el proceso hemostático, produciéndose en tres etapas interrelacionadas que ocurren simultáneamente en diferentes superficies celulares 18-20. Fase 1 de iniciación: El Factor tisular y el Factor VIIa son elementos esenciales en el inicio del proceso de hemostasia. El Factor VII circula en la sangre como molécula inac- tiva. El factor tisular no está en contacto con elementos de la sangre; la célula que alberga este receptor (fibroblasto, miocito, célula mononuclear, macró- fago) se encuentra fuera del sistema vascular hasta que existe pérdida de la integridad del mismo. Durante el proceso hemostático que tiene lugar tras la lesión vascular, se produce el contacto de la sangre circulante con el subendo- telio, lo que favorece la unión del FT con el Factor VII circulante y su posterior activación. El complejo FT/VIIa activa los factores IX y X. El factor Xa se combina en la superficie celular con el factor Va para producir pequeñas cantidades de trombina, que jugarán un papel importante en la activación de plaquetas y factor VIII durante la siguiente fase. Fase de 2 de amplificación: Esta segunda fase es dependiente de las plaquetas. Las pequeñas canti- dades de trombina generadas, junto con calcio y fosfolípidos procedentes de las plaquetas, el endotelio vascular dañado y las células inflamatorias, activan los factores V, VIII, IX y aceleran la activación de las plaquetas. En la superficie plaquetaria se produce el ensamblaje de los complejos IXa/VIIIa para generar factor Xa. 38 Fase 3 de propagación: Durante esta fase se generan grandes cantidades de factor Xa, que con- vierten la protrombina en trombina y, a expensas de ésta, el fibrinógeno en fibrina. Las plaquetas proporcionan la superficie para la generación de forma explosiva de grandes cantidades de trombina y fibrina, necesaria para una he- mostasia efectiva. La trombina generada activaría, asimismo, al factor XIII o fac- tor estabilizador de la fibrina, y a un inhibidor fibrinolítico (TAFI) necesarios para la formación de un coágulo de fibrina resistente a la lisis. Figura 5: Modelo celular de la coagulación. Según este modelo, la coagulación depende de la exposición del FT (subendotelial), que se pone en contacto en el lugar de la lesión con el factor VIIa y del ensamblaje de las reacciones de coagulación a nivel de superficies celulares, favoreciendo la formación de trombina a nivel local y la generación de un coágulo estable de fibrina, rompiendo con el paradigma del modelo an- terior, según el cual, el papel de la célula era únicamente el de ofrecer una superficie portadora de fosfolípidos donde los complejos procoagulantes po- drían ser armados 21,22. 39 REGULACIÓN DEL SISTEMA DE COAGULACIÓN: El sistema de la coagulación debe estar exquisitamente regulado para mantener la hemostasia, evitando la generación de excesivas cantidades de trombina (figura 6). Ello se lleva a cabo por acción de sistemas anticoagulantes naturales, presentes a nivel del endotelio vascular. El TFPI se une al complejo FT/FVII impidiendo la fase inicial de la coagulación. La antitrombina III inhibe directamente a la trombina mediante la formación de un complejo con este en la superficie endotelial y también puede inhibir otros factores de la coagulación como FIXa, FXa, FXIa y FXIIa, además, éste complejo se ve acelerado por la utilización de heparina. La Proteína C es una proteína vit K dependiente que se activa por la unión de la trombina generada en el sitio de la lesión vascular y la trombomodulina, receptor de la trombina situada en el endotelio vascular. La proteína C activada junto con su cofactor, la proteína S, también vit K depen- diente, inactivan a los cofactores Va y VIIIa, y promueven la fibrinólisis inhibiendo el PAI. A su vez el complejo Trombina-Trombomodulina provoca la activación de un inhibidor de la fibrinólisis, TAFI 23. Complejo FT- FVII TFPI FX FXa Complejo FXa-Va FVa AT III Prot. C activada Protrombina Trombina a Proteina S Proteina C + Trombomodulina Fibrinógeno Fibrina Figura 6: Regulación de la coagulación. 40 LA FIBRINOLISIS: La fibrinólisis es el último proceso en el que se elimina la fibrina no nece- saria para la hemostasia con la finalidad de la reparación del vaso y el restable- cimiento del flujo vascular (figura 7). Los principales activadores fisiológicos de la fibrinólisis son el activador tisular del plasminógeno (t-AP) y el activador urinario del plasminógeno (u-AP) que difunden desde las células endoteliales y convier- ten el plasminógeno, absorbido en el coágulo de fibrina, en plasmina. La plas- mina degrada el polímero de fibrina en pequeños fragmentos que son elimina- dos por el sistema de limpieza monocito-macrófago. La alfa-2-antiplasmina (α2 AP), inhibidor de la plasmina y el inhibidor del activador del plasminógeno tipo-1 (PAI-1), principal inhibidor del t-PA, juegan un papel importante en la regulación de la fibrinólisis, y el complejo Trombina-Trom- bomodulina, además de activar a la Proteína C, provoca la activación de un inhibidor de la fibrinólisis activado por la trombina (TAFI), que en su forma activa (TAFIa) es capaz de inhibir la activación del plasminógeno, eliminando los resi- duos de lisina presentes en la superficie de la fibrina, esenciales para la fijación y activación del plasminógeno 24. PAI-1 α2-AP TAFI AP (t-AP y u-AP) Plasminógeno Plasmina Fibrina Fibrinógeno PDF/DD Figura 7: Sistema fibrinolítico 41 1.5.2. MONITORIZACION DE LA HEMOSTASIA: A. PRUEBAS CONVENCIONALES: Las pruebas convencionales más empleados en la práctica habitual es- tán enfocados en evaluar la actividad plaquetaria (la hemostasia primaria), la hemostasia secundaria mediante la cuantificación de los niveles de factores de coagulación o los tiempos de coagulación, y la fibrinolisis 25,26: HEMOSTASIA PRIMARIA:  Recuento de plaquetas: Un recuento de plaquetas por encima de 50.000/μL no ocasiona manifestaciones hemorrágicas importantes; incluso permite realizar cirugía mayor, excepto cirugía del polo posterior ocular y del SNC.  Tiempo de hemorragia: Es el tiempo que tarda en cesar la hemorragia pro- ducida por una herida en la piel en condiciones normales (aproximada- mente 2,5-10 min). Estima la integridad vascular y la formación del tapón plaquetario primario, que serían suficientes para detener una pequeña he- morragia de vasos superficiales. Puede alargarse por múltiples factores, in- cluyendo la realización inadecuada de la técnica, la fragilidad de la piel, la toma de fármacos AAP y la presencia de alteraciones cualitativas o cuanti- tativas de las plaquetas. Ante la dificultad para estandarizar el TH y su falta de especifidad, en la práctica clínica ha dejado de utilizarse.  PFA: (Prueba de funcionalismo plaquetario): Mide el tiempo que tardan las plaquetas de la sangre total en formar un tapón que ocluya la apertura de una membrana recubierta de activadores de la agregación plaquetaria, como son el colágeno-epinefrina o el colágeno-ADP (tiempo de obtura- ción). La PFA se prolonga en pacientes con déficits congénitos, como la tromboastenia de Glanzmann (por alteración de la glucoproteína IIb/IIIa) o el síndrome de Bernard-Soulier (por alteración de la glucoproteí-na Ib), o en pacientes con disfunción plaquetaria adquirida. Es muy útil para la monito- rización de pacientes que toman ácido acetilsalicílico, que tienen alargado el tiempo de oclusión con colágeno-epinefrina y el tiempo de oclusión con colágeno-ADP normal. 42 HEMOSTASIA SECUNDARIA:  Estudio de los niveles de factores de coagulación y de fibrinógeno: El método de Clauss es el método más utilizado para la cuantificación del fibrinógeno. En este método se supone que la concentración de fibrinógeno es directa- mente proporcional al tiempo de trombina del plasma diluido, y para su in- terpretación se prepara una curva de referencia con concentraciones de fibrinógeno conocidas enfrentadas a los tiempos de trombina. Los resultados de la concentración de fibrinógeno de cada paciente son sacados de la curva de referencia mediante el uso de los respectivos tiempos de coagula- ción. En general, el intervalo de referencia para la concentración de fibrinó- geno es de 150-350 mg/dL.  Tiempos de coagulación: - Tiempo de protrombina: Este test se realiza añadiendo tromboplastina que contiene factor tisular (recombinante o derivado de un extracto ce- rebral, placentario o pulmonar) y calcio al extracto de plasma (obtenido tras separación de los componentes sanguíneos mediante centrifuga- ción). Valora la vía extrínseca y es sensible a los factores II, V, VII y X. Se expresa en actividad (porcentaje) o INR (international normalized ratio) que mide TP paciente/ TP control, corrigiendo éste último las diferencias que existen en cuanto a la potencia de la tromboplastina, que varía en función de su origen. Para ello existe una escala ISI (international sensitivity index) que mide la reactividad de cada compuesto de tromboplastina a reducciones en los niveles de factores Vit K dependientes. El valor normal es en INR de 1- 1,2 y en actividad de 75-100%. El TP está prolongado en deficiencias (30%) de factores VII, X, V, II y de fibrinógeno <100 mg/ dl. Un TP > a 1,6-1,7 se correlaciona con el déficit de factores de coagulación. Esta prueba se utiliza para el control del tratamiento con cumarínicos (Acenocumarol y Warfarina). - Tiempo de tromboplastina parcial activado: Se realiza añadiendo un fac- tor activador de superficie como la kaolina, sílice o celulosa, tromboplas- tina parcial al plasma citratado (obtenido por centrifugación y adición 43 de citrato que secuestra el Ca2+ y detiene la coagulación). Posterior- mente se añade Ca 2+ (para revertir el efecto del citrato) y se mide el tiempo en que se forma el coagulo. Se conoce como tromboplastina parcial porque consiste sólo en administrar fosfolípidos en ausencia de factor tisular. Valora la vía intrínseca, detectando deficiencia de todos los factores excepto el VII y XIII así como la presencia de anticoagulantes circulantes. El tiempo normal está entre 20-40 sg. Su acortamiento no tiene relevancia clínica, en cambio su alargamiento puede indicar: - Déficit de factores: Niveles inferiores a 20-40% alargan el TTPa. - Presencia de heparina: se emplea para el control del tratamiento con Heparina. - Anticuerpos anti fosfolípido. - Tiempo de trombina (TT): Mide el paso final de la coagulación, la con- versión de fibrinógeno en fibrina. Para ello se recalcifica el plasma citra- tado, y supone el tiempo que tarda en coagular al añadir trombina, hu- mana o bovina. Está prolongado en: - Hipofibrinoginemia y disfibrinoginemia - En pacientes presencia de elevados PDF. - En presencia de heparina. - En presencia de inhibidores de la fibrina (antitrombinas). - Tiempo de reptilase: La reptilasa es una enzima similar a la trombina que se encuentra en el veneno de algunas serpientes. Es similar al uso del TT en medir la conversión de fibrinógeno en fibrina, alargándose este tiempo en caso de hipofibrinoginemia y disfibrinoginemia, pero es resisitente a la heparina por lo que un alargamiento del TT pero no del tiempo de repti- lase indicaría la presencia de heparina. Actualmente no se realiza de forma rutinaria durante el THO en nuestro centro hospitalario al menos que exista un sangrado incoercible tras la reperfusión. - Tiempo de coagulación activada: Es un análisis rápido que se realiza con sangre completa donde se añade un activador como la caolina y se mide el tiempo que tarda en formarse el coagulo. Se realiza para valorar la respuesta a elevadas dosis de heparina, sobre todo durante el bypass cardiaco y por tanto tiene mucha utilidad durante el THO. 44 SISTEMA FIBRINOLITICO: Se pueden realizar estudios de los niveles de factores específicos de la fibrinólisis y pruebas globales de la fibrinólisis entre los cuales tenemos: - Tiempo de lisis de euglobinas (TLE): La dilución del plasma citratado en un medio ácido favorece la preci- pitación de la fracción euglobínica del plasma que tiene casi la totalidad del fibrinógeno, del plasminógeno y de los activadores del plasminógeno pero no tiene inhibidores de la fibrinólisis. A esta fracción euglobínica se añade trombina, favoreciendo la formación de fibrina, que posteriormente se degradará por la fibrinólisis, siendo el tiempo necesario para ello de 90 a 240 minutos. Su acortamiento es característico de un estado hiperfibrinolítico. - Productos de degradación del fibrinógeno y la fibrina (PDF). La acción de la plasmina sobre el fibrinógeno y la fibrina provoca una serie de fragmentos que circulan en el plasma del paciente y aglutinan par- tículas de látex recubiertas con anticuerpos antifibrina. Es un marcador im- portante de fibrinólisis aumentada, pero no delimita entre un proceso secun- dario a la generación incrementada de trombina y un proceso primario. Es de utilidad para el diagnóstico de una coagulación intravascular disemi- nada (CID) y también para diagnosticar procesos trombóticos agudos. - Dímero D: Es un producto de degradación de la fibrina estabilizada (no del fibrinó- geno). Se mide, de forma semicuantitativa o cuantitativa, mediante diferen- tes inmunoensayos (ELISA, inmunoaglutinacion con látex). La presencia de D-D es indicativa, en primer lugar, de trombosis y en segundo lugar, de fibri- nólisis incrementada. Se considera positivo a partir de valores de 500ng/mL, constituyendo una prueba muy sensible para el diagnóstico de enfermeda- des trombóticas como el TEP, TVP y CID, pero con una baja especifidad puesto que existen múltiples situaciones fisiopatológicas que cursan con ele- vación del DD como enfermedades malignas, procesos inflamatorios, IAM, inmovilización prolongada, cirugía, cirrosis hepática, edad avanzada, em- barazo y hematomas traumáticos. 45 B). TROMBOESLASTOMETRIA Y TROMBOELASTOGRAFIA: La tromboelastometría y el tromboelastografía son métodos que valoran la dinámica de la elasticidad del coágulo en cuanto a su formación, madura- ción, retracción y lisis ya que examinan la coagulación en sangre fresca valo- rando así la interacción de todos los componentes de la coagulación, mientras que los tiempos de coagulación únicamente reflejan la fase de generación de trombina en el Plasma y no valoran los efectos de los diferentes elementos ce- lulares y humorales (temperatura, pH, calcemia) que intervienen en la coagula- ción, además, tampoco miden la calidad de los factores de coagulación 27. Actualmente existen comercializados dos dispositivos: El tromboelastó- grafo o TEG (Haemonetics Corp.) y el tromboelastometro (ROTEM). Ambos dis- positivos tienen un principio de funcionamiento similar, basado en la medición de los cambios en la elasticidad-viscosidad del coágulo en formación. La mues- tra de sangre se deposita en una cubeta junto con los diversos reactivos y se sumerge en ella un cilindro. En el caso de la tromboelastografía (TEG), el cilindro está suspendido libremente, de forma que puede detectar los cambios de vis- cosidad de la sangre que transmite el movimiento de la cubeta, que gira a de- recha e izquierda 4,75º sobre su eje longitudinal. Los parámetros que se miden son similares en ambos dispositivos (figura 3) aunque se diferencian en la nomen- clatura) obteniéndose un determinado trazado y una serie de valores en función de la alteración de la coagulación que exista (figura 4) 27,28:  Tiempo R o Tiempo de reacción (minutos) en el TEG o tiempo de coagulación en el ROTEM (CT) es el tiempo desde el comienzo de la medición hasta el inicio del coágulo. Es la línea recta que aparece en la gráfica hasta que ésta empieza a ensancharse y alcanza 2 mm de amplitud. Proporciona informa- ción sobre la velocidad de formación de fibrina y está influido por los factores plasmáticos de la coagulación o la existencia de anticoagulantes circulan- tes.  Tiempo K en el TEG o Tiempo de formación del coagulo (CFT) en el ROTEM: Es el tiempo desde que la gráfica mide 2 mm de anchura hasta que alcanza una anchura (firmeza) de 20 mm. Se trata de un parámetro inespecífico, ya 46 que está influido por factores de la coagulación, los anticoagulantes y la po- limerización de la fibrina.  Angulo αº: Es el ángulo que forma el brazo de R y la pendiente de K. Refleja la velocidad de formación del coágulo lo cual hace que se aumente su grado de apertura; se aumenta en casos de hiperagregabilidad plaquetaria e hiperfibrinogemia, se disminuye en casos de anticoagulantes y antiagre- gantes plaquetarios.  Máxima amplitud de la curva (MA) en el TEG y Máxima firmeza del coágulo (MCF) en el ROTEM. Se mide en mm. Se trata de uno de los parámetros más importantes, puesto que proporciona información sobre la máxima firmeza/estabilización del coágulo. En definitiva, valora el fibrinógeno, las pla- quetas y el factor XIII. En caso de que se utilicen test que inactiven las pla- quetas, discriminan entre la contribución de las plaquetas y la del fibrinógeno a la firmeza del coágulo.  Lisis del coagulo: Máxima lisis del coagulo (ML) en el ROTEM: Es la reducción de la firmeza del coágulo después de la MCF en relación con el tiempo. Es un porcentaje de reducción respecto a la MCF. El coágulo es estable si la ML <15% y se considera que comienza a haber fibrinólisis si la ML es >15%. En el TEG lo evalúan el LY30 y LY60, que miden el porcentaje de lisis producido al cabo de 30 y 60 minutos de alcanzar la MA. El LY30 es patológico cuando se sitúa por encima del 7,5. Figura 8: Trazado normal del TEG. 47 Se pueden realizar distintas pruebas dependiendo del reactivo que se le añada a la prueba, para así determinar que parte de la hemostasia se encuen- tra alterada. En el TEG las pruebas que pueden realizarse son 29: - CAOLÍN. Test global activado por caolin. Mide la activación de la coagula- ción, la consolidación del coagulo y la posterior fibrinólisis. - HEPARINASA. Mide si existe efecto de heparina comparándolo con el test de caolin normal. - FIBRINÓGENO FUNCIONAL (FF). Se añade a la muestra factor tisular para la activación por vía extrínseca e inhibidor para discriminar la función del fibri- nógeno y diferenciarla de la de las plaquetas. Para ello se compara la má- xima amplitud en un test sin inhibidor plaquetario (como el test de caolín). - RAPID TEG. Acelera el proceso de coagulación mediante la estimulación si- multánea de las vías de coagulación intrínseca y extrínseca a partir de la adición a la muestra sanguínea de factor tisular, caolín y fosfolípidos. - PLATELET MAPPING. Test que permite monitorizar el tratamiento antiagre- gante plaquetario con fármacos que tienen diferentes mecanismos de ac- ción. Activa las plaquetas mediante la adición de difosfato de adenosina (ADP) o acido araquidónico. Figura 9: Diferentes patrones tromboelastográficos. 48 1.5.3. HEMOSTASIA EN EL PACIENTE HEPATOPATA: El sangrado masivo ha sido una de las principales problemas desde que se inició el trasplante hepático en humanos, y a pesar de que la mejor com- prensión de las alteraciones de la coagulación, así como la aparición de mejo- res técnicas quirúrgicas y anestésicas, han reducido los requerimientos transfu- sionales, aún hoy día se requieren cantidades significativas de hemoderivados y reservas en los bancos de sangre para llevar a un paciente a este tipo de procedimiento. El hígado juega un papel en el sistema hemostático al sintetizar la mayoría de los factores de la coagulación y de las proteínas fibrinolíticas. A su vez sinte- tiza Trombopoyetina el cual regula la producción plaquetaria en la M.O. Con- secuentemente, el daño hepático suele tener un profundo impacto en el sis- tema hemostático. Las coagulopatías que acontecen durante el trasplante he- pático, pueden ser de dos tipos: alteraciones hemostáticas de base, propias de la hepatopatía terminal y alteraciones hemostáticas que se producen propia- mente durante la cirugía 30. 1.5.3.A) PERFIL HEMOSTÁSICO DEL PACIENTE HEPATÓPATA CRONICO: El perfil hemostático de los pacientes con Insuficiencia hepática incluye típicamente trombocitopenia, niveles plasmáticos reducidos de factores de coagulación y sus inhibidores, y elevados niveles plasmáticos de factor VIII y FVW. A su vez, puede haber cierto grado de disfunción plaquetaria asociada, aunque su relevancia sigue en debate 30-33. ANEMIA: La anemia es frecuente y de etiología multifactorial, debido principal- mente a la desnutrición, enfermedad renal asociada y sangrado crónico espe- cialmente por varices esofágicas. FACTORES DE COAGULACION: Existen múltiples alteraciones de los factores de coagulación en los pa- cientes cirróticos: 49 - En el hígado se sintetizan los factores de coagulación II, V, VII, IX, X, XI y XII. El número y grado de descenso de factores de coagulación es paralelo al grado de severidad de la enfermedad hepática. Los más sensibles al daño hepatocelular son los factores vitamina k dependientes, II, VII, IX y X, posible- mente por su corta vida media. El factor VII es el primero en afectarse dado su vida media corta de 6 hrs. El factor VIII es sintetizado principalmente por las células sinusoidales epiteliales hepáticas pero también extrahepáticas y el factor de VW se sintetiza en el endotelio vascular. El factor VIII, al igual que el FvW se puede encontrar elevado en la cirrosis hepática y en el FHA. - La vitamina K es un cofactor necesario para la producción de los factores II, VII, IX y X. En la colestasis existe déficit de absorción de la misma y puede resolverse administrando Vit K de forma parenteral, a diferencia de la enfer- medad hepática parenquimatosa, donde existe un déficit en la síntesis de factores. Un 25% de los pacientes con FHA tienen un déficit subclínico de Vit K que mejora tras su administración. La mutación del gen de la protrombina (G20210A) es la causa trombofílica más importante más importante de trom- bosis portal sin cirrosis. En contraste, la mutación del Factor V de Leiden es un desorden trombofílico comúnmente asociado a trombosis venosa hepática. - El FvW se encuentra elevado en pacientes con FHA, debido a un incremento en la síntesis como reactante de fase aguda en respuesta a un daño tisular y también por disfunción endotelial secundario a endotoxinemia. En la cirro- sis, el estrés endotelial en relación con la hipertensión portal puede contribuir a unos elevados niveles de FvW vía un estímulo por liberación de NO. - El Fibrinógeno es una reactante de fase aguda y suele mantenerse en niveles normales o altos excepto en la enfermedad hepática terminal. Los niveles normales o elevados de fibrinógeno encontrados en pacientes con hepato- patía crónica parenquimatosa, colestásica y hepatocarcinoma hepatoce- lular no resultan en un incremento en la formación de coagulos, al presentar una disfibrinoginemia, fibrinógeno disfuncionante, por una alteración en la síntesis de las cadenas alpha y un contenido elevado de ácido sialico. 50 PLAQUETAS: Alteraciones tanto en el número como en la función plaquetaria son co- munes en la enfermedad hepática: Trombopenia multifactorial: 1/3 de los enfermos con enfermedad hepática avanzada. No parece asociarse con un mayor riesgo de sangrado por varices esofágicas ni por otras localizaciones. La causa más importante se debe a la esplenomegalia congestiva, y consecuente secuestro plaquetario en el bazo, que acompaña a la hipertensión portal (trombopenia periférica), aunque la es- plenectomía está generalmente contraindicada en pacientes cirróticos, dado la elevada tasa de mortalidad y riesgo de trombosis portal secundaria que puede conllevar a sangrado por varices esófago-gástricas y dificultar la cirugía en un subsiguiente trasplante hepático. La embolización esplénica y la realiza- ción de un TIPS puede en cambio mejorar significativamente el recuento pla- quetario. Entre otras causas de trombopenia encontramos: - Descenso de la producción de Trombopoyetina que regula la producción plaquetaria en la Médula ósea. - Mielosupresión: puede asociarse en la hepatopatía alcohólica, con déficit de Ácido fólico, infección por VHC o infecciones virales agudas. - Anticuerpos anti GPIb-IIIa y GPIb/I: Estos mecanismos autoinmunes pueden aparecer en la CE, CBP y cirrosis por VHC y VHB. Trombopatía: en la hepatopatía terminal puede haber alteraciones funcionales de las plaquetas, sobre todo de la agregación plaquetaria, donde la respuesta a la ADP, Acido Araquidónico, colágeno y la trombina es infranormal posible- mente debido a un mecanismo defectuso de transducción de la señal. También se han señalado otros defectos que influyen en la agregación plaquetaria como la existencia en la membrana de ácido araquidónico anómalo y factores plas- máticos anómalos. Hiperactividad plaquetaria: esto se debe a la existencia de niveles plasmáticos bajos de la proteasas ADAM 13 (síntesis hepática), que en condiciones normales regula y reduce la adhesividad del FvW a la superficie de la plaqueta. Este me- 51 canismo puede contribuir a mejorar la adhesividad plaquetaria al endotelio vas- cular compensando en cierta medida la trompopenia y trombocitopatía exis- tente 34-36. FACTORES ANTICOAGULANTES: En la enfermedad hepática avanzada disminuye la concentración de AT III debido a una síntesis reducida (síntesis endotelial y hepática no vit K depen- diente) y a un mayor consumo por hiperfibrinolisis, aunque su déficit suele ser leve y rara vez se asocia a complicaciones protrombóticas. Las Proteínas C y S, son Vit K dependientes sintetizadas en el hepatocito. Sus niveles descienden paralelamente a los otros factores de coagulación pero rara vez por debajo del 20% del nivel normal. El déficit congénito de Proteína S es extremadamente raro pero el déficit congénito de Proteína C se halla en el 20 % de los enfermos con Sdme de Budd Chiari. En los pacientes con un déficit congénito y con enferme- dad hepática, la concentración plasmática es menor de un 20%. TRASTORNOS DEL SISTEMA DE FIBRINOLISIS: Todos los factores involucrados en la fibrinólisis se sintetizan en el hígado excepto el tPA y PAI1. En la cirrosis hepática existen niveles reducidos de Plas- minógeno, α2 antiplasmina y TAFI, al ser estos sintetizados en el hígado, mientras que los niveles de tPA están elevados debido a un descenso en el aclaramiento hepático. Esto provoca un desajuste entre activadores e inhibidores de la fibri- nólisis, ya que los niveles de tPA están elevados mientras que su inhibidor PAI-1 y otros inhibidores (TAFI y a2 antiplasmina) se encuentran en niveles normales o ligeramente elevados. Esto genera un estado de hiperfibrinolisis primaria, el cual se correlaciona a su vez con la severidad de la enfermedad hepática (Child), y la existencia de fibrinólisis de bajo grado se ha detectado en un 30-46% de los pacientes con enfermedad hepática terminal. El debate de la fibrinólisis se centra principalmente en el mecanismo de la hiperfibrinolisis y su papel, si la tiene, en las alteraciones hemorrágicas que complican el curso clínico de la cirrosis. En las hepatopatías colestásicas la fibri- nolisis es menor, existiendo niveles más altos de PAI-1, que equilibra los niveles altos de tPA, mientras que en el FHA existe una tendencia a la hipofibrinolisis por 52 la existencia de elevados niveles del inhibidor PAI-1 como reactante de fase aguda 37. COAGULACIÓN INTRAVASCULAR DISEMINADA (CID) DE BAJO GRADO: Se caracteriza por el depósito intravascular de depósitos de fibrina de- bido a la activación de la cascada de la coagulación que sobrepasa la ruta de la anticoagulación, generando un consumo de plaquetas y factores, y una fibrinólisis secundaria, causando un aumento en la tendencia al sangrado. Se han sugerido diversos mecanismos causantes de CID de bajo grado en estos pacientes como la entrada de endotoxinas del tracto gastrointestinal al torrente sanguíneo en pacientes con HTP y niveles disminuidos de AT III. Los hallazgos de laboratorio sugestivos de CID son un reflejo de la disminución de la síntesis de los factores de coagulación, y de la disminución del aclaramiento hepático de productos de activación de la coagulación y de la fibrinólisis (alargamiento de TP y TPTA, descenso de fibrinógeno, aumento de productos de degradación de fibrinógeno y plaquetopenia), alteraciones que son comunes en los pacientes cirróticos, las autopsias en estos pacientes han encontrado poca evidencia de depósito de fibrina y la clínica de una CID manifiesta es muy rara 30,38. Tabla 6: Resumen del perfil hemostático de los pacientes hepatópatas. FRACASO HEPATICO HEPATOPATIA CRONICA AGUDO CIRROTICA COLESTÁSICA Plaquetas < trombopenia >trombopenia trombocitopatia. < trombocitopatía. Hiperactividad. Hiperactividad. Factores Muy Bajos. Bajos (severidad). Normales/Bajos. TPTA; INR Alargados Alargados Normales/alargados. FVIII - FVW Elevados Elevados Normales/elevados. ATIII, Prot C/S Bajos Bajos Normales o Bajos Fibrinolisis > Hipofibrinolisis > Hiperfibrinolisis Mejor preservado. CID Infrecuente Infrecuente Muy infrecuente 53 1.5.3.B). HEMOSTASIA “BALANCEADA” EN EL HEPATOPATA: GENERALIDADES: Los pacientes con enfermedad hepática desarrollan de forma frecuente un complejo desorden de la hemostasia secundariamente a su enfermedad. Las pruebas rutinarias de laboratorio tales como el TP y recuento plaquetario indi- can un estado de hipocoagulabilidad y a estos datos se une el concepto tra- dicional que los pacientes hepatópatas tienen una mayor tendencia al san- grado. Pero en la enfermedad hepática existe un descenso paralelo tanto de los factores prohemostásicos y los factores antihemostásicos, pertenecientes a la hemostasia primaria, secundaria y fibrinólisis. En los últimos años se postula, gracias a los estudios de Lisman y Tripoli, que se genera un equilibrio en ambos sistemas, aunque se trata de un equilibrio delicado y menos estable que en un paciente sano, que puede desplazarse hacia la hemorragia o hacia la trombo- sis, inducido por diversos factores como pueden ser: alteraciones del flujo vas- cular, lesión vascular localizada, infecciones o disfunción renal. Incluso en un mismo paciente pueden observarse fenómenos de sangrado y trombóticos a la vez debido a una reinversión de este equilibrio 39-41. TENDENCIA AL SANGRADO O A LA TROMBOSIS EN LA HEPATÓPATIA: El problema de sangrado más importante y frecuente de los pacientes con cirrosis es la ruptura de varices esofágicas, aunque esto se ha asociado en la mayoría de los estudios con una alteración en la presión esplácnica y altera- ciones vasculares locales, más que con alteraciones de la hemostasia. El uso rutinario profiláctico de hemoderivados para normalizar las pruebas de coagu- lación en cirróticos que se someten a procesos invasivos está siendo muy cues- tionado, especialmente por las posibles complicaciones derivan de la misma, especialmente la sobrecarga de volumen, riesgo de infecciones y desarrollo de TRALI. De hecho, se está empezando a trasladar el énfasis clínico desde la pro- filaxis hacia la terapia de rescate en determinados procesos invasivos. En pa- cientes con fracaso hepático agudo, los eventos de sangrado espontáneos son relativamente infrecuentes y la realización de terapia profiláctica está en de- bate debido a los beneficios inciertos que aportan y los daños potenciales que 54 derivan de las transfusiones de PFC en cuanto al agravio de la posible HTIC y del rFVIIa que puede conllevar a posibles complicaciones trombó-embólicas 40,41. Las complicaciones asociadas a la enfermedad pueden ser los respon- sables de agravar la coagulopatía y contribuir a una mayor tendencia al san- grado, tales como las infecciones bacterianas, el fracaso renal, disfunción en- dotelial y alteraciones a nivel del flujo esplácnico. En cuanto a las infecciones bacterianas, éstas se asocian a un mayor riesgo de sangrado, especialmente a nivel gastrointestinal. Casi dos tercios de los pacientes cirróticos con sangrado digestivo presentan una sobreinfección bacteriana. La administración profilác- tica ha demostrado reducir tanto el riesgo de sangrado como la mortalidad en estos enfermos 42. Paradójicamente, eventos trombóticos pueden ocurrir en los pacientes hepatópatas, a pesar de tiempos de coagulación alargados, por lo que estos pacientes no deben verse como “anticoagulados de forma natural”. Tienen un mayor riesgo de padecer trombosis, y no exclusivamente en el sistema portal, sino también trombosis arterial, trombosis venosa profunda y trombo-embolismo, pudiendo esto deberse a alteraciones hemodinámicas o endoteliales. La trom- bosis arterial postrasplante se ha considerado como una complicación quirúr- gica en el contexto de un trasplante hepático, pero se ha detectado un papel de la hipercoagulabilidad en este proceso. La trombosis intrahepática se ha de- mostrado en pacientes cirróticos y con FHA 43, 44. EVIDENCIA DE “REBALANCE” DE LA COAGULACIÓN EN EL HEPATÓPATA: Las pruebas de laboratorio convencionales no ponen de manifiesto este “rebalanceo” ya que sólo se centran en factores de la coagulación pero no en la hemostasia de forma global, tanto de los componentes humorales como ce- lulares. Para ello se requieren de análisis que sean más globales de la coagula- ción, como el TEG. Se ha demostrado en varios estudios que los cirróticos pue- den generar trombina en niveles similares a pacientes sanos, siempre y cuando se utiliza en el análisis trombomodulina. La trombomodulina es una glicoproteína situada en la membrana del endotelio vascular, uniéndose a la trombina, for- mándose un complejo Trombina-Trombomodulina, inhibiendo la coagulación al impedir que la trombina transforme al fibrinógeno en fibrina, pero a su vez activa a la Proteína C, que junto con su cofactor, la proteína S, inhiben al Factor V y 55 VIII, inhibiendo el proceso de coagulación. La administración de trombomodu- lina al plasma reduce la producción de trombina en pacientes sanos, pero es mucho menos efectivo en pacientes hepatópatas. Esta resistencia a la anticoa- gulación (a la trombomodulina) es resultado de dos alteraciones encontradas típicamente en los pacientes hepatópatas, y están anteriormente descritos, los elevados niveles plasmáticos de Factor VIII un descenso concomitante en los niveles de proteína C 45, 46 Trastornos del flujo vascular Activación del endote- lio Infecciones Fracaso renal Sangrado Trombosis HEPATOPATIA FAVORECEDORES FAVORECEDORES DE “BALANCE” DE HEMORRAGIA TROMBOSIS Trombocitopenia/patía. HEMOSTASIA Aumento de FvW. Aumento de NO. PRIMARIA Descenso de ADAMTS13. Aumento de Prostaciclina. Decenso: F II, V, VII, IX, X, XI. HEMOSTASIA Aumento de FVIII. Deficit Vit K. SECUNDARIA Descenso de Prot C, S, Disfibrinoginemia. ATIII. Descenso de: α2-AP y TAFI. FIBRINOLISIS Descenso Plasminógeno. Altos niveles de t-PA. Figura 10: Hemostasia Balanceada en la cirrosis hepática. Adaptada de Lisman et al. 56 1.5.3.C) HEMOSTASIA DURANTE EL THO: Las alteraciones hemostáticas que acontecen durante el trasplante he- pático se dividen de acuerdo con las distintas fases del trasplante hepática: Fase preanhepatica, anhepática, neohepática y el postoperatorio. Preanhepática: Esta primera fase se caracteriza por un trauma quirúrgico extenso que resulta de la disección de las adherencias de la cavidad abdominal y disección de muchos vasos colaterales. Las pérdidas hemáticas se correlacionan con la técnica quirúrgica realizada, las dificultades anatómicas del campo quirúrgico, la existencia de adherencias por cirugías previas, la existencia de hipertensión portal exagerado y el estado delicado y complejo de la hemostasia del pa- ciente hepatópata (en función de la etiología de la enfermedad hepática). No suelen encontrarse cambios serios en la coagulación y sistema fibrinolítico en esta fase 30, 47. Anhepática: No se evidencia importante sangrado quirúrgico al estar todos los vasos propiamente ligados. Aunque puede acontecer sangrado debido a los cam- bios hemostáticos que ocurren durante esta fase. El trastorno más importante es el desarrollo de una hiperfibrinolisis, con aumento del tPA (figura 5), derivado de las células endoteliales por ausencia de su aclaramiento hepático. Se detecta en esta fase un descenso de plasminógeno y de α-2 antiplasmina y un aumento concomitante de los PDF. A su vez existe un continuo descenso de los factores de coagulación y plaquetas como consecuencia de la hemostasia frente al trauma quirúrgico 30,47. Neohepática: La reperfusión hepática es un momento muy delicado del THO, tanto por las alteraciones cardiocirculatorias y metabólicas que pueden desarrollarse como por las alteraciones de la coagulación y el sangrado incoercible que puede desarrollarse minutos tras la reperfusión. El trastorno de la coagulación que aparece tras la reperfusión es de causa multifactorial, principalmente de- bido al: 57 - Descenso de los factores de coagulación por el propio proceso hemostático, déficit de síntesis de las mismas, pérdidas por sangrado y por dilución. - Efecto de atrapamiento plaquetario a nivel de los sinusoides del injerto y su activación, lo que puede contribuir en cierta manera a una lesión de isque- mia/reperfusión. - Hiperfibrinolisis se ha identificado como el mecanismo más importante de coagulopatía y sangrado durante esta fase y se debe a una elevación brusca del factor tPA liberado por el endotelio del injerto y las vísceras con- gestionadas, pero suele remitir a partir de los 60 minutos de la reperfusión aunque en injertos con una pobre función hepática una respuesta sostenida de hiperfibrinolisis puede mantenerse (Figura 5). En menor medida puede desarrollarse una CID 48. - Efecto heparina por liberación de heparina y sustancias “heparin like” del endotelio lesionado del hígado donante aunque suele remitir espontánea- mente sin tratamiento a las 2 h postreperfusión o bien tratarse con pequeñas dosis de protamina 49,50. 50 40 30 20 tPA 10 0 FASE I FASE II REPER. FASE III POSTOP Figura 11: Elevación del tPA durante las distintas fases del THO Entre otros factores que pueden influir en el sangrado durante el THO es el desarrollo de una coagulopatía dilucional, la hipotermia, la hipocalcemia y la acidosis metabólica. 58 Postoperatorio: El sangrado postoperatorio suele deberse a fallos técnicos de las líneas de sutura y regiónes de anastomosis. El desarrollo de una coagulopatía puede ser secundario a fracaso del injerto y debe ser investigado y manejado. El desa- rrollo de una EICH suele verse en las primeras 4 a 6 semanas. El desarrollo de una trombocitopenia puede deberse a consumo, destrucción por desarrollo de an- ticuerpos IgM e IgA, secuestro y generación de trombina. Otras causas incluyen infección por CMV, antivirales e incompatibilidad ABO/EICH 51. Tabla 7: Causas de sangrado en las distintas fases del THO. PREANHEPATICA ANHEPATICA NEOHEPATICA POSTOPERATRIO Sangrado causa Fibrinolisis Fibrinolisis 80% Sangrado causa quirúrgica quirurgica Hemodilución Consumo Factores Trombocitopenia Fracaso Injerto: coagulopatia Actividad Síntesis reducida Coagulopatia Trombocitopenia fibrinolítica (<20%) de factores multifactorial La incidencia de complicaciones trombóticas intraoperatorias, aunque son muy bajas, están aún por clarificar. Se han descrito casos de tromboembo- lismo pulmonar, trombosis vasculares del injerto, trombosis intracardiaca y em- bolismo paradójico. Muchos factores de riesgo juegan un papel en el desarro- llo de complicaciones tromboembólicas (véase tabla 12) 52,53: Tabla 8: Causas de trombosis durante el THO. - Migración de trombos. - Déficit proteína C o S. - Embolismo graso. - Mutación del Factor V (Leiden). - Inyección de la Igb VHB - Mutación del gen de protrombina - Lesión isquemia/reperfusión - Activación por endotoxinas. - Catéteres intravasculares. - Bypass veno venoso. - CID - Fármacos antifibrinolíticos. 59 TROMBOSIS SANGRADO A N G R A D O 1.6. TRANSFUSION EN EL TRASPLANTE HEPATICO: En las últimas décadas se ha experimentado un descenso en el sangrado y en el uso de los derivados sanguíneos durante el THO, incluso ya no es infre- cuente la realización de THO sin la necesidad de transfusiones alogenícas, aun- que esto debiera convertirse en la norma. Esta tendencia a la reducción trans- fusional se debe a varios factores como la selección más precoz de los pacien- tes a trasplantar, mejoras en la preservación de los injertos, mejoras en los cui- dados perianestésicos y mejoras en las técnicas quirúrgicas, así como un mejor entendimiento del delicado equilibrio “rebalanceado” del sistema hemostático del paciente hepatópata y elaboración de protocolos transfusionales más res- trictivos. Aun así, no es infrecuente la realización de transfusiones masivas secun- darias a grandes sangrados. Se estima en numerosos trabajos multicéntricos que el porcentaje de pa- cientes que se someten a THO que no requieren transfusión varía entre un 10%- 79% y en cuanto al volumen transfundido por paciente existe una gran variabili- dad interhospitalaria. Estos datos tan dispares que se dan entre los distintos cen- tros hospitalarios, pueden deberse a varios factores como diferencias en la téc- nica quirúrgica realizada, criterios transfusionales y el manejo intraoperatorio de los trastornos hemostáticos 54,55. La problemática de las guías transfusionales du- rante el trasplante hepático aparecen cuando se plantea una transfusión profi- láctica de los trastornos hemostáticos en ausencia de sangrado o el manejo transfusional ante la existencia de una hemorragia masiva. No existe por tanto consenso en la práctica transfusional durante el THO 56. 1.6.1. HEMODERIVADOS. COMPLICACIONES DE LA TRANSFUSION. La transfusión de componentes sanguíneos y derivados plasmáticos con- tinúa ocupando un lugar prominente en la actualidad y gracias a los esfuerzos invertidos se han logrado unos niveles de seguridad inigualados hasta ahora. Sin embargo, como otras muchas terapéuticas, sigue presentando riesgos poten- ciales que sólo pueden ser minimizados si todas las actividades relacionadas con la recolección, preparación y transfusión de componentes sanguíneos se realizan siguiendo protocolos de trabajos definidos sobre la base de preservar al 60 máximo la seguridad del donante y receptor. Pero la seguridad del acto trans- fusional no sólo radica en la administración del componente. La seguridad ya debe ser considerada en el momento de indicarla y hay una serie de factores que se han de tener en cuenta en el momento de indicar una transfusión 57: - Es una terapéutica transitoria: La transfusión de un componente sanguíneo es solamente una medida transitoria, la deficiencia volverá a producirse a menos que la causa de la misma sea debidamente identificada y corregida (siempre que sea posible). - Ha de ser un tratamiento personalizado: Hay que tener presentes varios fac- tores: edad, enfermedad de base, sintomatología. Se ha de tratar a los pa- cientes, no a los resultados del laboratorio. Estos nos indican si hay anemia, plaquetopenia o alguna anomalía en la coagulación de la sangre, pero no determinan si un paciente ha de ser transfundido o no. - Se ha de seleccionar con qué y a qué dosis se va a realizar el tratamiento: si se decide que es necesario realizar la transfusión, se ha de seleccionar el producto sanguíneo más eficaz y que comporte menos riesgo para el pa- ciente, así como la dosis más adecuada para el objetivo perseguido. Gracias a los esfuerzos humanos y económicos aplicados, la transfusión de componentes sanguíneos presenta en la actualidad el mayor nivel de segu- ridad que haya tenido hasta ahora. Sin embargo, aún posee riesgos que obligan a considerar en cada indicación los riesgos / beneficios de nuestra actuación (tabla 9). Los hemoderivados más comúnmente empleados provienen del frac- cionamiento de la sangre total en sus diferentes componentes sanguíneos (ta- bla 8) 57,58: Concentrado de Hematíes: Se obtienen tras la separación por centrifugación de las plaquetas y/o el plasma, o de una donación de eritroaféresis. Pueden lavarse con SSF para elimi- nar restos del plasma, plaquetas y leucocitos. Actualmente en la gran mayoría de los centros españoles, se procede a la leucorreducción, de todos los compo- nentes sanguíneos celulares, en el momento de su preparación, resultando un 61 contenido leucocitario inferior al millón de elementos por unidad. Las transfusio- nes de hematíes están indicadas en el tratamiento de aquellas situaciones donde exista un déficit en la capacidad de transporte de oxígeno, debido a anemia aguda o crónica, que causa un problema clínicamente importante y siempre que no haya una alternativa más inocua o no se pueda esperar a que haga efecto. Una unidad de concentrado de hematíes incrementa la hemo- globina en 1 g/dl. Concentrado de Plaquetas: Se obtiene por centrifugación de una donación de sangre total, presen- tando un contenido de 6x 1010plaquetas /unidad en unos y que pueden ser mezcladas de forma estéril antes de su envío para transfundir (pool plaquetas), o mediante plaquetoféresis, con un contenido superior a 2,5x 1011 plaque- tas/unidad en unos 250 ml de plasma o solución conservadora. Cuando las pla- quetas se obtienen de procedimientos de aféresis, solo se emplea un donante, mientras que cuando se preparan los denominados pool de plaquetas obteni- dos por procedimientos de fraccionamiento de sangre completa, de 4 a 8 do- nantes son necesarios. Aunque la aféresis resulta un proceso más costoso, pro- bablemente reduce el riesgo de cuadros infecciosos adquiridos mediante trans- fusión al reducir el número de donantes. Plasma Fresco: Se obtiene mediante la separación en componentes de una donación de sangre total ó bien a partir de una donación de plasmaféresis. . Aporta fac- tores de coagulación y fibrinógeno, incluyendo procoagulantes, anticoagulan- tes, albúmina e Inmunoglobulinas, siempre que se congele en las primeras seis horas tras a extracción, en caso contrario pasa a denominarse plasma conge- lado (no fresco congelado) y presenta bajos niveles de Factores lábiles como el V y el VIII. Una vez descongelado, el PFC puede ser refrigerado a4 ◦C hasta 24 horas, pero no puede volverse a congelar. Es importante prever la descongela- ción del PFC a fin de evitar retrasos. De forma general el PFC está indicado en pacientes con hemorragia activa o pacientes que deban ser sometidos a inter- venciones quirúrgicas con déficit de múltiples factores de coagulación (hemo- rragias graves, exanguinotransfusión, CID...), pacientes con déficits congénitos 62 para los que no existe concentrado purificado e inactivado disponible (princi- palmente el factor V), y en pacientes con púrpura trombótica trombocitopé- nica (PTT) y síndrome hemolítico urémico. Criopecipitado: Es un concentrado de proteínas plasmáticas de alto peso molecular que precipitan en frío, rico en F VIII, fibrinógeno, F XIII, fibronectina y FvW. Se obtiene mediante la descongelación de una unidad de PFC a 4° C, tras lo cual se cen- trifuga para sedimentar el precipitado. El crioprecipitado debe contener más de 80 UI de factor VIII y 150 mg de fibrinógeno por unidad. El crioprecipitado puede estar indicado en el tratamiento de deficiencias congénitas y adquiridas de los factores anteriormente citados siempre y cuando no se disponga de con- centrado del factor deficitario inactivado viralmente. Tabla 9: Características de los hemoderivados. C HEMATIE C. PLAQUETA PFC CRIO-PRECI- PITADO VOLUMEN 200 – 300 ml 250 – 300 ml 200-300 ml 15-20 ml (300-600 ml plasmaferesis) CONSERVACIÓN 1 – 6ºC. 20 – 24ºC . ≤ - 25 ºC. < -25ºC. 35 a 42 días 5 días 24 meses. 24 meses. (agitación continua) DOSIFICACIÓN 1 Ud. eleva 1 1 pool de pla- 10 – 20 ml/kg 1ud/kg gr/dl la Hb quetas au- Aumenta el menta re- 20% el nivel de cuento 30-50 x factores. 109/l COMPATIBILIDAD Requiere No requiere Requiere Requiere ABO 63 Tabla 10: Complicaciones de la transfusión de sangre. De origen inmunológico:  Reacciones hemolíticas: -Inmediatas: Incompatibilidad grupo ABO/RH -Tardías: Incompatibilidad de grupos sanguíneos minori- tarios.  Reacciones febriles no hemolíticas: Ag leucocitarios de la san- gre donante.  Reacciones alérgicas: mediadas por IgE.  TRALI: Lesión pulmonar aguda asociada a transfusión. No inmunológicas:  Contaminación bacteriana  Sobrecarga circulatoria  Toxicidad: hiperpotasemia, toxicidad por citrato, hipocalcemia, acidosis.  Embolismo aéreo  Hipotermia  Coagulopatia (transfusiones masivas). De origen inmunológico:  Reacción hemolítica tardía.  Aloinmunización frente a antígenos celulares o proteínas plas- máticas.  Púrpura postransfusional.  Enfermedad del injerto contra huésped  Inmunomodulación. No inmunológicas:  Sobrecarga de Hierro (en transfusiones repetidas)  Sensibilización inmunológica (Antígenos D Rheus). De forma más específica, dentro de las complicaciones más importantes asociadas a la transfusión durante el THO encontramos, un mayor riesgo de TRALI, lesión isquemia/reperfusión del injerto y mayor riesgo de desarrollo de in- fecciones: 64 TARDIAS PRECOCES TRALI (Transfusion related acute lung injury): Se trata de un cuadro de Lesión pulmonar Aguda o SDRA (tabla 11) aso- ciado directamente a la transfusión que se produce en las primeras 6 horas pos- transfusionales. Presenta una alta morbi-mortalidad y se caracteriza por una hi- poxemia severa provocado por una inflamación a nivel pulmonar, con un daño alveolar difuso y aumento de la permeabilidad capilar pulmonar con infiltrados alveolares bilaterales. En Europa la incidencia comunicada es de aproximada- mente 1/8000 transfusiones, aunque muchos expertos coinciden es que el TRALI es una complicación probablemente infradiagnosticada 57,58. El mecanismo fisiopatológico del desarrollo de TRALI no se conoce con toda certeza, aunque se centra principalmente en la respuesta inflamatoria, mediada por neutrófilos, que son activados, migran a la microvasculatura pul- monar y quedan retenidas allí desencadenando una respuesta inflamatoria. La activación de los neutrófilos puede deberse a mecanismos inmunológicos (TRALI inmunológico) y no inmunológicos (TRALI no inmunológico): - TRALI Inmunológico: la transferencia pasiva de anticuerpos del donante que reaccionan directamente contra antígenos leucocitarios del receptor. - TRALI no inmunológico: desencadenada por productos lipídicos desprendi- das de las membranas de las células sanguíneas, aunque otra hipótesis, en relación con la transfusión de plaquetas, es la formación de émbolos de agregados plaquetarios a nivel pulmonar provocando una respuesta infla- matoria. Tanto en la forma inmune como en la no inmune, el neutrófilo se ha pos- tulado como la célula protagonista. La red capilar pulmonar es geométrica- mente compleja, ampliamente interconectada y contiene una alta concentra- ción de neutrófilos. A diferencia de las células rojas que pueden fácilmente cambiar su forma y atravesar el pulmón en unos segundos, los neutrófilos circu- lan irregularmente. La aglutinación de los granulocitos inducida por los anticuer- pos en los componentes sanguíneos transfundidos quedando atrapados en la primera microvasculatura. Los neutrófilos estimulados por anticuerpos leucocita- rios o por lípidos biológicamente activos liberan radicales de oxígeno y otros ele- mentos que dañarían las células endoteliales de los capilares pulmonares, lo que 65 se seguirá de un aumento de la permeabilidad vascular y del paso de líquido y proteínas al alveolo 59. Muchos estudios señalan que la transfusión masiva de Concentrados de hematíes y PFC se asocia a un mayor riesgo de ALI o SDRA 60-63. El impacto de las transfusiones de plaquetas ha sido menos estudiado, pero varios estudios re- cientes apuntan que las trasfusiones de plaquetas se asocian a una mayor mor- talidad y riesgo de TRALI, mediado por mecanismos inmunológicos no del todo conocidos 64,65. Tabla 11: Criterios para la definición de TRALI. CRITERIOS DIAGNOSTICOS DE TRALI Criterios de Lesión pulmonar aguda: 1)-Comienzo agudo (6 horas postransfusionales) 2)-Hipoxemia severa: p02/Fi02 (200 para SDRA y 200-300 para AL). 3)-Infiltrados alveolares bilaterales en la Rx Tórax. 4)-PCP ≤ 18 mmHg o ausencia de hipertensión de aurícula derecha. Criterios adicionales para la TRALI: 1)-Comienzo en las primeras 6h de la transfusión de hemoderivados. 2)-No existencia de LPA previa a la transfusión. 3)-La TRALI es posible aunque exista otro factor de riesgo de LPA. 4)-La transfusión masiva no debe excluir la posibilidad de TRALI. Lesión de isquemia/reperfusión del injerto. La transfusión de concentrados de plaquetas se han asociado a un au- mento de la mortalidad de los pacientes trasplantados, aunque el mecanismo no se conoce con toda exactitud, probablemente incluye los problemas gene- rales asociados a cualquier hemoderivado transfundido tales como la infección y reacciones inmunológicas, pero también pueden resultar de un posible estado preactivado de las plaquetas trasfundidas, que en combinación de con el es- tado activado del endotelio vascular del injerto, puede resultar en interaccio- nes entre ambas. La interacción de plaquetas con el endotelio activado está 66 mediada mediante moléculas tales como las selectinas e integrinas que se en- cuentra altamente expresadas en las plaquetas y células endoteliales activadas 66. Tras la reperfusión vascular del injerto hepático, las plaquetas son rápida- mente secuestradas en el injerto. En este proceso, algunas plaquetas se adhie- ren al endotelio sinusoidal del mismo, que ha sido activado como resultado del proceso sucesivo de isquemia fría e isquemia caliente, pudiendo inducir fenó- menos de apoptosis de las células endoteliales sinusoidales. Las plaquetas pare- cen actuar en consonancia con leucocitos y células de Kupffer, los macrófagos hepáticos, existiendo un mecanismo triangular de interacción entre estas tres células. Las células de kupffer se activan tras la reperfusión y median una lesión hepática mediante interacciones con leucocitos y plaquetas. De hecho, el grado de activación plaquetaria se ha correlacionado con la funcionalidad del injerto tanto en modelos animales como en trasplantes, pero a su vez, las plaquetas secretan serotonina, que a su vez es un potente mitógeno, que puede asistir en la reparación del daño isquémico de los hepatocitos 67. Mayor riesgo de desarrollo de enfermedades infeccionas: El desarrollo de neumonía postoperatoria, infecciones del campo quirúr- gico y complicaciones sépticas se han asociado con la transfusión de hemode- rivados en pacientes trasplantados de hígado y en otras poblaciones postope- ratorias. Aunque la incidencia y la distribución de todas las infecciones postope- ratorias en relación con la transfusión, no han sido bien definidos en los pacien- tes trasplantados al estar influido por múltiples factores como el tiempo de es- tancia en UCI y el retraso en la extubación precoz de los pacientes que a su vez puede verse alargado por una mayor transfusión 63. Una de las complicaciones infecciosa más frecuente y potencialmente grave es la infección por CMV. En receptores hepáticos seropositivos para CMV, la reactivación viral de un virus latente supone un riesgo, pero no se ha docu- mentado ningún beneficio de administrar componentes sanguíneos negativos para CMV, en cambio, en pacientes seronegativos, la principal fuente de infec- ción proviene de un hígado seropositivo y en menor medida, de componentes sanguíneos positivos para CMV 68. 67 En la infección por CMV distinguimos dos efectos (tabla 14), uno directo y otro indirecto: - Efecto directo del virus, generando reacciones febriles con astenia e incluso una supresión de la Médula ósea, aunque también puede invadir práctica- mente de cualquier órgano, predominantemente al tracto gasto intestinal en forma de esofagitis, gastritis o colitis, aunque también puede afectar al injerto hepático generando un cuadro prácticamente indistinguible de un cuadro de rechazo agudo del injerto hepático. Los efectos directos suelen aparecer en los tres primeros meses postrasplante. - Efecto indirecto del virus que presenta una capacidad para modular el sis- tema inmune, aumentando el riesgo de rechazo, además de un aumento de complicaciones inflamatorias biliares y trombosis de injerto. Puede predis- poner a su vez a un mayor riesgo de infecciones y acelerar la reinfección del injerto por VHC. Estos efectos suelen aparecer después de los tres primeros meses del THO. Tabla 12: Efectos de la infección por CMV en pacientes sometidos a THO. Efectos directos Efectos indirectos Síndrome CMV: Rechazo Agudo del injerto. - Fiebre Rechazo crónico del injerto. - Mielosupresión Rechazo ductopenico crónico Invasión tisular: Sdme conductillo biliar evanescente. - Gastrointestinal (esofagitis, Trombosis vascular. gastritis, enteritis, colitis) Infecciones: - Hepatitis. - Fúngicas graves. - Neumonitis. - Bacterianas graves. - Encefalitis. - Nocardia - Retinitis - VHH 6 y 7, Epstein-Barr. - Mortalidad - Mortalidad 68 1.6.2. INDICACIONES DE TRANSFUSION EN EL THO: La problemática de la gran variabilidad transfusional interhospitalaria en el THO deriva entre otras cosas, de las guías transfusionales empleadas, es decir, no existe un consenso en la práctica transfusional durante el THO. Muchas cen- tros se rigen por guías estandarizadas para el manejo transfusional del paciente en un contexto quirúrgico como la guía transfusional de la ASA 69. Esta guía es- tablece una serie de criterios para la indicación de los distintos componentes sanguíneos: C. Hematíes: Deben administrarse cuando las concentraciones de hemoglobina des- cienden a 6g/dl en personas jóvenes y sanas, especialmente si la anemia es aguda. No suele requerir transfusión si la Hb está por encima de 10 g/dl pero esta conclusión puede alterarse ante la presencia de sangrado activo. La reali- zación de transfusión en pacientes con niveles entre 6-10 g/dl de hemoglobina debería basarse en el potencial o actual sangrado activo, el estado intravascu- lar del enfermo, los factores de riesgo del paciente para las complicaciones de una inadecuada oxigenación tisular como patología cardiovascular o respira- toria. PFC: Cuando sea posible deben obtenerse pruebas de coagulación previos a la ad- ministración de PFC en un paciente con sangrado: 1. La transfusión está indicada para la : - Corrección de un sangrado microvascular excesivo en presencia de un INR > 1,5 o un TPTA 1,5 veces el normal. - Corrección de un sangrado microvascular secundario a déficit de factores de coagulación en pacientes politransfundidos con más de un volumen san- guíneo completo (70 ml/kg) y cuando no puede obtenerse pruebas de coa- gulación. - Reversión urgente de anticoagulantes. - Corrección de déficits de factores conocidos para los cuales no está dispo- nible el tratamiento específico. Resistencia a la heparina (déficit de ATIII). 69 2. La transfusión no está indicada si estas pruebas son normales ni como expan- sor de volumen. Plaquetas: Siempre que sea posible, debe obtenerse un contaje plaquetario antes de trans- fundir. 1. En pacientes quirúrgicos y obstétricos, la transfusión de plaquetas no es pre- ciso si los niveles superan 100 x 109/L. 2. La transfusión se indica: - Cuando los niveles descienden debajo de 50 x 109/L. - También pueden indicarse si ante un sangrado microvascular se sospecha o conoce una disfunción plaquetaria. - Cuando los niveles se encuentran entre 50-100 x 109/L, la determinación de la necesidad de transfusión de plaquetas ante un sangrado microvascular o profiláctica, debería basarse en: o la posibilidad de disfunción plaquetaria asociada. o un sangrado anticipado o activo persistente y el riesgo de sangrado en un espacio cerrado (SNC o globo ocular). o cuando es secundario a destrucción plaquetaria, la transfusión de plaquetas es inefectivo y raramente se indica. La aplicación de éstas guías transfusionales estandarizadas pueden no ser válidas en pacientes sometidos a THO, tanto por las características particu- lares hemostáticas que presentan los pacientes con hepatopatía terminal como por las alteraciones de la hemostasia que acontecen durante el propio proce- dimiento de THO. El empleo innecesario e inapropiado de productos sanguíneos incrementa tanto el riesgo para el paciente, incrementa los costes sanitarios y compromete las reservas del banco de sangre. La problemática principal del manejo transfusional durante el trasplante hepático aparece cuando se plan- tea la corrección de forma profiláctica, de los trastornos hemostáticos en au- sencia de sangrado y el manejo transfusional ante la existencia de una hemo- rragia masiva 70. 70 1.6.3. TRANSFUSION PROFILACTICA DURANTE EL THO: La corrección de los tiempos de coagulación previos a la realización del THO y durante las distintas fases del mismo, de forma profiláctica, en ausencia de sangrado microvascular evidenciable en el campo quirúrgico, está siendo muy debatida en la actualidad y puede no ser efectiva debido a una serie de circunstancias: A)-Las pruebas de coagulación rutinarias son pobres predictores de sangrado: Las pruebas más utilizadas de forma rutinaria durante el procedimiento del trasplante hepático son el recuento plaquetario, tiempos de coagulación (TPTA, INR, TP y TT), y estudio de niveles de factores de coagulación, principal- mente el factor V, niveles de fibrinógeno y estudios globales de la fibrinolisis (DD y TLE) 70. Muchos estudios han demostrado que los resultados de las pruebas de coagulación convencionales y la gravedad de la coagulopatía que reflejan, no guardan una buena correlación con las pérdidas hemáticas durante el THO: - La relación entre los tiempos de coagulación y la concentración de factores no es lineal, sino exponencial 71, 72, por esta razón unos resultados patológicos en los resultados de los test de coagulación no se asocian necesariamente a unos valores críticos de factores de la coagulación. Para la mayor parte de los factores de la coagulación, unas concentraciones del 30% son suficientes para mantener una hemostasia normal; sin embargo, se requieren concentraciones del 40-50% de muchos de los factores para que los tiempos de coagulación no se alteren. En la Tabla 12 se expone los niveles de factores necesarios para mantener normalizados los tiempos de coagulación y los ni- veles para mantener la hemostasia “in vivo” 72. - Las pruebas clásicas de la coagulación no fueron diseñadas para hacer un diagnóstico rápido del estado de la coagulación en un contexto quirúrgico, sino para predecir la tendencia a la hemorragia en déficits aislados de la coagulación, como sucede en el caso de las hemofilias (TTPA), o durante el tratamiento anticoagulante. Los tiempos de coagulación, TP, INR, TPTA sólo permiten detectar deficiencias de uno o más factores de la coagulación que conllevan a la generación de trombina sin tener en cuenta los factores 71 anticoagulantes. Además se realizan en muestras de plasma a 37C, omi- tiendo el rol “in vivo” de la temperatura y las interacciones con el endotelio vascular y plaquetas cuyas superficies son imprescindibles para el proceso de coagulación (Modelo celular de la coagulación), mientras que el san- grado quirúrgico está causado por defectos múltiples de la coagulación, por pérdidas, consumo o dilución, además de otras alteraciones en la hemosta- sia primaria, fibrinólisis, hipotermia trastornos metabólico 18, 73,74. - El tiempo que se tarda en obtener los resultados, que en el mejor de los casos puede ser de 45-60 minutos, lo que supone que transcurrido ese tiempo la situación del paciente puede ser totalmente distinta a la de la extracción de la muestra, o por progresión de la coagulopatía o por administración empí- rica de fármacos procoagulantes o hemocomponentes 75,76. - Los pacientes que se someten a THO suelen tener alteradas estas pruebas de coagulación pero no reflejan la situación real del estado hemostático del paciente hepatópata, que se caracteriza por tener cierto “re-equilibrio”, aunque lábil, al compensarse la reducción del sistema pro-hemostásico con la reducción paralela del sistema anti-hemostásico que de forma clínica su- pone que pueden realizarse ciertos procedimientos sin un mayor riesgo de sangrado. Este equilibrio es más lábil que el equilibrio entre ambos sistemas en una persona sana y puede desequilibrarse en caso de disfunción renal, infecciones, fracaso hepático agudo o durante el THO tanto por el san- grado quirúrgico y las alteraciones hemostáticas que acontecen durante la fase anhepática y neohepática 77-81. - El alargamiento de los tiempos de coagulación como el TP, INR, TPTA no se traducen necesariamente en una reducción en la generación de trombina, el objetivo final del sistema de coagulación que transforma el fibrinógeno en fibrina. Se ha demostrado “in vitro” que los pacientes hepatópatas con tiem- pos alargados de TP generan una cantidad de trombina similar a la de con- troles sanos, siempre y cuando se añade al análisis trombomodulina, que re- gula la activación de la proteína C 41,42,82. - El recuento de plaquetas no aporta información sobre la funcionalidad pla- quetaria. A su vez la actividad plaquetaria puede estar aumentada a pesar 72 de la existencia de tombocitopenia y otras alteraciones de su funcionalidad, gracias al aumento del FvW y de su adhesividad (ADAMTS-13 descendido) 33,34. A su vez, El TT y los niveles de fibrinógeno se ven alteradas por la utiliza- ción de sustancias coloidales, por la existencia de elevados niveles de PDF 83. Tabla 13: Factores (%) para mantener estable: INR, TPTA y hemostasia “in vivo”. TP TPTA “IN VIVO” Fibrinógeno mg/dl 100 60 50-100 Protrombina % 50 15 20-30 Factor V % 50 40 20 Factor VII % 50 NA 10 Factor X % 60 25 20 Factor VIII No Afecta 35 40 Factor IX No Afecta 20 30 Factor XI No Afecta 30 50 Factor XII No Afecta 20 0 Factor XIII No Afecta No Afecta 5 Factor vW No Afecta No Afecta 30 B)- PFC no corrige adecuadamente las pruebas de coagulación: El nivel mínimo de factores de coagulación requeridos para la hemostasia en pacientes con múltiples defectos de coagulación no está bien definido, pero los niveles mínimos de factores que se requieren en el plasma para obtener tiempos de coagulación en rangos normales está en torno al 20-30 % y el fibri- nógeno > 100mg/ml. La mayoría de las guías recomiendan una dosis de 15-20 ml/kg de PFC para normalizar los tiempos de coagulación pero se ha observado en varios estudios que efectivamente esto no se cumple, ya que depende de otros factores como el INR pretrasnfusional y el INR postransfusional a obtener, que varía de una guía a otra, aunque la mayoría suelen aceptar un INR <2 84-86. 73 Existe una relación lineal entre el INR pretransfusional y la mejoría en el INR post transfusional tras la transfusión de una unidad de PFC, es decir, la mejoría del INR es mayor con una unidad de PFC en aquellos pacientes que tienen un INR pretransfusional más alterado. Por tanto existe poca mejoría del INR tras la transfusión de PFC en aquellos pacientes que presentan sólo un pequeño alar- gamiento del mismo 84,85. En varios estudios se ha determinado que la corrección de tiempos alar- gados de TP/INR con PFC en pacientes cirróticos o con FHA no resulta efectivo en hasta un 90% y rara vez se consigue su normalización completa a pesar de dosis muy elevadas de hasta 30ml/kg de PFC y la duración de la reversión es relativamente corto, debido a la corta vida media de los factores de coagula- ción, de 6-8 horas para el FVII, requiriendo por tanto dosis repetidas cada 8-24 horas siempre que no exista pérdidas por sangrado o consumo de factores ni dilución de los mismos, hecho que acontece durante el THO, por tanto se re- quiere de elevadas dosis de PFC para intentar mantener los tiempos en niveles próximos a la normalidad 86-89. C)-La transfusión PFC profiláctico no ha demostrado reducir el sangrado: Hace más de 15 años, Dupont et al concluyeron en un estudio prospec- tivo de 30 THO, que no era necesario corregir los tiempos de coagulación du- rante el THO de forma sistemática, y el empleo de PFC sólo se debe realizar en caso de que aparezca un sangrado microvascular difuso 90. Durante el mismo periodo, Reyle-Hahn et al señalaron en otro estudio prospectivo de 250 THO, que los parámetros preoperatorios e intraoperatorios de coagulación sólo indican un estado de insuficiencia del hepática, y la práctica transfusional con el único ob- jetivo de mejorar estos tiempos de coagulación no se correlaciona con una re- ducción del sangrado ni de los requerimientos de C.hematiés y podría resultar contraproducente al aumentar los costes y los riesgos de transmisión viral y fa- vorecer incluso un mayor sangrado, al generar una sobrecarga de volumen que podría empeorar el estado congestivo hepático prexistente sobre todo en los pacientes con Hipertensión portal 91. 74 Más recientemente, Massicotte et al, señaló mediante un estudio retros- pectivo de 206 trasplantes hepáticos sucesivos, que la administración de Plasma con el único propósito de corregir los parámetros de coagulación, no se asocia a una reducción en la transfusión de C. Hematíes durante el THO, sino todo lo contrario, ya que la transfusión de grandes cantidades de PFC durante el THO puede ser contraproducente al provocar una sobrecarga de volumen y un in- cremento en la PVC y presión portal, pudiendo conllevar a un mayor riesgo de sangrado sobre todo durante la disección hepática. Determinaron que sin la presencia de sangrado microvascular, a pesar de pruebas de coagulación al- teradas, debe evitarse por completo la transfusión de PFC al asociarse con im- portantes efectos deletéreos 92. Los mismos investigadores publicaron otro estudio posterior con resultados similares, donde 100 trasplantes hepáticos sucesivos fueron estudiados de forma prospectiva y comparados con una serie retrospectiva. Se practicaron técnicas reductoras de volemia guidados principalmente por las cifras de PVC y los tras- tornos de coagulación no se corrigieron preoperatoria, intraoperatoria ni post- operatoriamente excepto si aparecía un sangrado incontrolable. Las técnicas de reducción de volemia se e realizaron disminuyendo los fluidos administrados, evitando por completo la transfusión de PFC y mediante la práctica, en la fase de disección hepática, de una flebotomía de la cava y exanguinación contro- lada con recogida de la misma para su posterior reinfusión. Concluyeron que éstas medidas eran efectivas y seguras para reducir el sangrado intraoperatorio y la necesidad de C. hematíes 93. En otro estudio prospectivo, 224 THO se realizaron consecutivamente sin transfusión de PFC, empleándose complejo de fibrinógeno cuando los niveles del mismo descendieron por debajo de 1 g/L. Concluyeron que el manejo in- traoperatorio del THO no requiere administración de PFC de forma rutinaria ante el sangrado habitual que se produce durante el procedimiento ni estrategias preventivas de corrección con PFC de los bajos niveles de factores de coagu- lación al no correlacionarse éstos con el riesgo de sangrado 94. 75 1.6.4. TRANSFUSION MASIVA DURANTE EL THO: La hemorragia masiva se define como aquella que precisa de 10 o más unidades de concentrados de hematíes en 24 horas. Otras definiciones arbitra- rias incluyen 6 o más unidades de hematíes en 12 horas, más de 50 unidades de productos sanguíneos en 24 horas, incluyendo hematíes, concentrado de pla- quetas y plasma fresco congelado (PFC). Los tres pilares del tratamiento de la hemorragia masiva son la reposición de la volemia con cristaloides y coloides, la optimización de la oxigenación tisular con la transfusión de hematíes y la co- rrección de la coagulopatía 95. A).Reposición de la volemia: El principal objetivo es restaurar el volumen sanguíneo circulante (70 ml/kg en adultos) y detener la fuente del sangrado. La anemia normovolémica se tolera mejor que la hipovolémica. La infusión de fluidos debe guiarse por las pérdidas sanguíneas, la velocidad del sangrado y el estado hemodinámico del paciente, pero aún no se ha establecido el “fluido ideal” para restaurar y man- tener la volemia, aunque en principio, los cristaloides pueden ser una elección acertada y se recomiendan por la American College of Surgeons (tabla 13), de- pendiendo de la cantidad de pérdidas 96. No se ha realizado ningún estudio que examine el empleo de cristaloides versus coloides en pacientes sometidos a THO, aunque si los datos se extrapolan de la literatura de los cuidados críticos en adultos, parece que existe ciertas ventajas del empleo de albumina sobre solu- ciones salinas y podría ser más segura que otros coloides como el hidroxietilalmi- dón o las gelatinas, por la menor aparición de reacciones anafilácticas, trastor- nos de la coagulación, fracaso renal, prurito o inestabilidad hemodinámica 97. El uso agresivo de fluidos cristaloides puede diluir los factores de coagulación, las plaquetas y reducir el hematocrito por lo que se recomienda una adminis- tración más temprana de fluidos expansores coloidales. No obstante, la infusión de coloides como hidroxietilalmidón o dextranos se ha relacionado a su vez en varios estudios con alteraciones de la función plaquetaria, inhibición de la poli- merización de fibrina y pueden estimular la fibrinólisis 97,98. 76 Tabla 14: Clasificación de la hemorragia aguda. CLASE I CLASE II CLASE III CLASE IV Pérdidas: Porcentaje <15% 15-30 % 30-40 % >40% Volumen 750 ml 800-1500 ml 1500-2000 ml >2000 ml Presión Arterial Normal Normal Reducida Muy baja F Cardiaca < 100 100-120 120 >120 Relleno capilar Normal Lento > 2 sg Lento > 2 sg Indetectable F. respiratoria Normal Normal >20/min >20/min Diuresis hora >30 ml 20-30ml 10-20ml 0-10ml Extremidades Normal Pálidas Pálidas Pálidas/Frías Conciencia Alerta Ansioso Ansioso/Sueño Sueño/ Inconsciente B).Optimización de la oxigenación tisular: Mantener una presión arterial y Hb normales puede conducir a incremen- tar el uso de fluidos, favorecer la coagulopatía y exacerbar el sangrado. Posi- blemente la «hipotensión permisiva» sea un mejor objetivo. Mantener un ade- cuado índice cardiaco, adecuado aporte y consumo de oxigeno pueden ser un objetivo adecuado de reanimación. Para valorar las pérdidas sanguíneas y el éxito de la reanimación con fluidos, la saturación venosa de oxígeno y el grado de acidemia son medidas más sensibles que las tradicionales medidas hemodinámicas 100. C).Prevenir la coagulopatia: La coagulopatía es la complicación más temida y presenta una etiología multifactorial, como la pérdida, consumo y dilución de factores por el sangrado y las terapias de reposición además de una activación de la fibrinólisis. Cuando se acompaña de hipotermia y acidosis, empeora gravemente el pronóstico y se le denomina “triada letal”. La acidosis altera la polimerización y estabilización del coagulo de fibrina y la hipotermia se asocia con disfunción en la cascada de coagulación y en la agregación plaquetaria. La administración de fluidos calentados a 39ºC y un calentamiento activo mediante mantas térmicas han demostrado ser efectivos para reducir la hipotermia 101. A su vez, complejos tras- tornos pueden ocurrir debido a la hipovolemia, hipotermia e infusión de grandes 77 volúmenes de hemoderivados, como la hiperkaliemia y la hipocalcemia, siendo ésta última la más frecuente y se asocia a la toxicidad del citrato, que es más exacerbada durante el THO debido al descenso del metabolismo del citrato y se relaciona con una reducción de la contractilidad cardíaca, vasodilatación y exacerbación del sangrado 102. La reanimación convencional con grandes volúmenes de fluidos puede conducir a coagulopatía dilucional. Para mitigar esta situación se han introdu- cido estrategias transfusionales con mayor ratio plasma y plaquetas en relación a hematíes concentrados, simulando sangre completa. Aunque algunos estu- dios observacionales no aleatorizados han encontrado que estos ratios mejoran la supervivencia en pacientes con sangrado masivo, The European massive transfusión guideline de 2010 no dio recomendación específica sobre dicha ra- tio 102,103. 1.6.5. FACTORES PREDICTORES DE SANGRADO/ TRANSFUSION EN EL THO: Múltiples grupos de investigación han intentado identificar a los pacien- tes que presentan un elevado riesgo de sangrado intraoperatorio y así definir factores de riesgo de sangrado o transfusión. Los factores de riesgo de transfu- sión no son necesariamente factores de riesgo de sangrado ya que la transfusión no depende sólo de las pérdidas hemáticas, mientras que los factores de riesgo de sangrado por lo general son también factores de riesgo de transfusión. Estos factores son difíciles de determinar y muy heterogéneos, variando enorme- mente de unos estudios a otros, posiblemente en relación con las distintas políti- cas transfusionales empleadas, factores quirúrgicos y de selección de los pa- cientes entre en los diferentes centros de trasplante. La mayoría de los estudios son retrospectivos y entre los principales factores preoperatorios e intraoperato- rios de riesgo de sangrado y transfusional encontramos 92, 104-111: La edad avanzada; la etiología de la enfermedad hepática, siendo mayor el riesgo de sangrado en pacientes con enfermedad crónica activa o Hepatitis Fulminante que con Colangitis Esclerosante, Cirrosis Biliar Primaria y He- patocarcinoma, donde se ha detectado un estado hipercoagulabilidad 107; la severidad de la enfermedad hepática, definida por la escala Child Pugh parece 78 tener una mayor correlación con el sangrado que la escala MELD 108 y la exis- tencia de Hipertensión portal por el gran desarrollo de vasos colaterales con la existencia de sangrado por varices esofágicas; la existencia de complicaciones de la cirrosis, principalmente antecedentes de episodios de sangrado por va- rices esofágicas; la existencia de antecedentes de cirugías previas , retras- plante o la obesidad pueden dificultar la realización técnica y aumentar el riesgo de sangrado. A su vez, una serie de parámetros analíticos preoperatorios se han aso- ciado con un mayor riesgo de sangrado o transfusional, aunque los resultados son controvertidos en cuanto a su valor predictivo: - Las cifras bajas de hemoglobina preoperatoria constituyen uno de las princi- pales factores de riesgo de transfusión intraoperatorio durante el THO. Sus cifras como predictor son difíciles de determinar, aunque un estudio define niveles de Hb>11,9g/dl como un factor protector de politransfusión, determi- nado en este estudio como una transfusión masiva > 8 unidades de hema- tíes. - El alargamiento de los tiempos de coagulación, principalmente el TP e INR pueden ser un factor de riesgo de transfusión si se siguen guías transfusionales que corrigen los tiempos de coagulación alargados o las cifras de plaquetas sin la existencia de un sangrado pero su valor predictivo de sangrado es es- caso al no reflejar la situación real del estado hemostático “re-equilibrado” del paciente hepatópata donde la reducción del sistema pro-hemostático se compensa con la reducción paralela del sistema anti-hemostático, siendo normal la generación de trombina, el objetivo final de la coagula- ción. De igual modo el recuento plaquetario no aporta información sobre la funcionalidad o actividad plaquetaria que incluso puede estar elevada. - La hipofibrinoginemia se asocia con un mayor riesgo de sangrado y transfu- sión, al tratarse de un factor central en el nuevo “modelo celular” de la he- mostasia y de los más vulnerables al ser el primer factor que desciende a niveles subóptimos de forma precoz en un la hemorragia masiva o en la coagulopatía dilucional. A su vez, El TT y los niveles de fibrinógeno se ven 79 alteradas por la utilización de sustancias coloidales y por la existencia de ele- vados niveles de PDF. - La disfunción renal con niveles de Cr sérica elevada y la hipoalbuminemia se ha asociado en algunos estudios a un mayor riesgo de sangrado y transfu- sión, al igual que los niveles bajos de Factor V, que se relacionan directa- mente con la funcionalidad hepática. Entre otros parámetros identificados encontramos los niveles de PDF. Entre los factores de riesgo de sangrado intraoperatorio identificados en- contramos que la duración global elevada de la cirugía, generalmente mayor de 7 horas es un factor constante en la mayoría de los estudios asociado a un mayor riesgo de sangrado, a su vez la elevada duración de la fase anhepatica y los tiempos de isquemia prolongados se han asociado con un mayor riesgo de sangrado. Los factores humanos, como la experiencia y destreza del equipo qui- rúrgico también influye positivamente en reducir las pérdidas hemáticas. A su vez, cifras elevadas de PVC al inicio y durante la intervención se han asociado a un mayor riesgo de sangrado 106. En un estudio retrospectivo, MaCluskey et al identificaron mediante en un estudio multivariante de regresión logística 7 parámetros preoperatorios como factores de riesgo independientes de transfusión de > de 6 C. Hematíes, entre los que destacaron cifras bajas de Hb (<10 g/dl), Edad > 40 años, INR >2; plaquetas < 70x 10 9; albumina < 28 g/l; creatinina >120 mmol/l y retransplanta- dos. A raíz de estos datos se elaboró un índice de riesgo transfusional. La pro- blemática de este estudio es que no se tuvieron en cuenta factores como la existencia de hipertensión portal, el empleo de fármacos hemostáticos como los antifibrinolíticos ni la técnica quirúrgica empleada. Los mismos autores señalaron que la validación de este índice de riesgo puede no ser aplicables a otros cen- tros debidos a la variabilidad que existe en el manejo de la coagulación intra- operatoria, la intervención quirúrgica realizada y de los criterios transfusionales empleados 111. 80 1.6.6. MEDIDAS PARA REDUCIR LA TRANSFUSION: Entre las principales medidas para reducir la transfusión intraoperatoria durante el THO, encontramos: 1)-Mejoras en las técnicas quirúrgicas: Técnica clásica versus Piggy back 2)-Recuperador de sangre intraoperatorio 3)-Mejoras en las técnicas anestésicas: - Monitorización de la coagulación: Pruebas convencionales vs TEG - Terapias restrictivas de volumen. - Fármacos prohemostásicos. 6.5.1. Mejoras en la técnica quirúrgica: Además de una mayor experiencia y destreza quirúrgica, en cuanto a la técnica quirúrgica clásica, donde la vena cava inferior es clampada a nivel in- fra y suprahepático para luego ser liberada y extirpada junto con el hígado enfermo, hay dos adaptaciones que han disminuido el sangrado intraoperato- rio y por tanto los requerimientos transfusionales. El primero de esos cambios fue a principios de los años 80, con la introducción de una derivación veno-venosa por medio de una bomba centrífuga que deriva la de los territorios de la vena cava inferior y portal, para mandarla al territorio de la cava superior, general- mente una vena axilar. Este sistema de bypass reduce la congestión de la circu- lación esplácnica, retroperitoneal y renal mejorando considerablemente la he- modinámica y el riesgo de desarrollo de insuficiencia renal, y se determinó que reducía considerablemente las pérdidas hemáticas 112,113. El segundo gran avance quirúrgico fue la introducción de la llamada técnica piggy-back, donde se preserva la vena cava del paciente, realizándose una disección de los vasos retrohepáticos que drenan directamente a la cava, manteniendo clampado de forma parcial el flujo en la cava, lo que implica un menor deterioro hemodinámico al facilitar el retorno del territorio inferior y renal, a su vez se asocia con una reducción de los tiempos quirúrgicos, tanto global como de las fases anhepática y el tiempo de isquemia caliente 114-117. A su vez a esta técnica puede asociarse un shunt portocava temporal que se realiza una vez iniciada la fase anhepática, para derivar de forma transitoria la sangre 81 desde el territorio portal a la cava, con el cual se reduce la congestión esplác- nica y por tanto el desarrollo de edema intestinal que puede entorpecer el campo quirúrgico, mejorar la hemodinámica al mejorar la precarga por el re- torno esplácnico y a su vez se ha asociado a un aumento en el nivel de las pla- quetas circulantes sobre todo en pacientes que presentaban previamente una hipertensión portal con esplenomegalia, al presentar el sistema de derivación una menor resistencia favoreciendo una reducción del secuestro plaquetario en el bazo 118. Entre otros avances que se han producido en los últimos encontramos las mejoras técnicas del instrumental quirúrgico. Entre ellos destacamos los di- sectores ultrasónicos como el CUSA ® (Cavitrón Ultrasonic Surgical Aspirator) que mediante vibraciones de alta frecuencia produce ruptura de células con alto contenido en agua, como los hepatocitos y fragmentación del parénquima permitiendo su separación de los vasos biliares y sanguíneos; el Ligasure® es un dispositivo hemostático que puede sellar vasos sanguíneos de hasta 7 mm de diámetro mediante la desnaturalización del colágeno y la elastina de la pared del vaso y en el tejido conectivo que lo rodea y el desarrollo de agentes hemos- táticos tópicos que incluyen la celulosa oxidada, esponjas de gelatina absorbi- ble, colágeno microfibrilar y sellantes de fibrina 119. 6.5.2. Técnicas de recuperación perioperatoria de sangre: La utilización de un recuperador intraoperatorio de sangre autóloga se ha convertido en una importante herramienta de conservación de sangre de banco. Para la recogida de la sangre del campo quirúrgico se requiere de un aspirador quirúrgico de doble luz, uno para succionar la sangre del campo qui- rúrgico y otro añade un volumen predeterminado de solución salina heparini- zada. Este aspirado puede provocar injuria por estrés lo que conlleva a hemólisis o una reducción en la vida media del hematíe. Esta complicación se minimiza si reducimos la presión de succión del aspirador incluso se han desarrollado as- piradores que regulan la presión de aspiración en función de la cantidad de aire que se aspira. La dilución de la sangre durante el aspirado con suero salino tam- bién ha demostrado reducir el estrés durante la succión La sangre anticoagu- 82 lada se pasa posteriormente por un filtro y es recogido en un reservorio. La se- paración de los componentes sanguíneos se consigue mediante centrifugación y posteriormente se lava y se filtra a través de una membrana semipermeable que retira hemoglobina libre, plasma, plaquetas, leucocitos y anticoagulante. Los concentrados de hematíes obtenidos se mezclan con una solución salina con un hematocrito resultante del 50-80% 120. El empleo del recuperador de sangre ha sido avalado en muchos estu- dios para reducir los requerimientos transfusionales durante el trasplante hepá- tico 121-123, incluso ha contribuido a evitar la transfusión por completo en pacien- tes testigos de jehová que rechazan la transfusión de hemoderivados 124. En una revisión de la Cochrane del año 2006 se concluyó que el empleo de un recupe- rador de células en procedimientos quirúrgicos con alto riesgo de sangrado como el THO, puede ser efectivo para reducir los requerimientos de hemoderi- vados de banco 125. Indicaciones del recuperador de células: Según la guía de la AAGBI (Association of Anaesthesists of Great Britain and Ireland) 126, las indicaciones son: -Pérdida anticipada de sangre ≥ 1000ml o >20% del volumen vascular. -Pacientes con un Hto bajo o con un mayor riesgo de sangrado. -Pacientes con múltiples anticuerpos de grupos sanguíneos raros. -Pacientes que rechazan la transfusión alogénica. Complicaciones del empleo de recuperador de células: El empleo de un recu- perador no está ausente potenciales complicaciones del uso del recuperador de células son raras y los estudios no han demostrado que incrementen las com- plicaciones de los pacientes que la reciben. Cuando los pacientes se transfun- den con grandes volúmenes, esto se acompaña frecuentemente con coagu- lopatía, ya que en el proceso de lavado las plaquetas y factores de coagula- ción son descartadas. Un lavado incompleto que puede favorecer contamina- ción con citoquinas leucocitarias activadas u otros microagregados que pue- den favorecer la aparición de reacciones febriles no inmunolíticas. Se han des- crito casos de embolia gaseosa en relación con su uso sin repercusión clínica La contaminación microbiológica es otra preocupación. Esta puede ser proce- dente de la propia piel del paciente o ambiental. Para ello debe asegurarse el 83 completo aislamiento del circuito y reinfundir la sangre del reservorio en las pri- meras 6 horas de su recogida. La contaminación con contenido gastrenterico de la sangre del campo o la sepsis tras varios estudios recientes ya no se consi- dera una contraindicación absoluta de su utilización. Si hubiese contaminación del campo es imprescindible evitar el aspirado de restos fecales, administrar antibióticos de amplio espectro y aumentar el suero salino de lavado 127,128. En cuanto a la posible contaminación por células tumorales de los pa- cientes sometidos a THO por hepatocarcinoma, la recuperación de sangre su- pone una contraindicación por el posible riesgo de diseminación sistémica de células tumorales. Los estudios demuestran que el campo quirúrgico está con- taminado frecuentemente con células tumorales, lo que supone un riesgo po- tencial de diseminación, pero de forma experimental se ha demostrado que la adición de un filtro leuco-depleccionador es capaz de retirar las células can- cerígenas que contaminan la sangre recogida 129. 3). Técnicas anestésicas: Destacan principalmente la monitorización estrecha de la coagulación, el empleo de terapias restrictivas de volumen y el empleo de fármacos prohe- mostáticos: a).Monitorización estrecha de la coagulación durante el THO: Tal y cómo se ha expuesto anteriormente, varios estudios han puesto de manifiesto que las pruebas rutinarias de coagulación, como el TP, INR, TPTA y recuento plaquetario, no reflejan adecuadamente el estatus hemostásico del paciente cirrótico, supuestamente “balanceado”, ni ofrecen una buena corre- lación con los eventos de sangrado espontáneos en pacientes cirróticos, a su vez tampoco han demostrado predecir de forma adecuada el riesgo de san- grado durante procedimientos invasivos o intervenciones quirúrgicas como el THO. Un valor de INR no refleja el mismo patrón de “anticoagulación” o riesgo de sangrado en un paciente con enfermedad hepática que un paciente anti- coagulado con Acenocumarol. Una adecuada monitorización de la hemostasia puede ser esencial para detectar anormalidades de la coagulación a lo largo del tiempo y evaluar los 84 efectos de las terapias aplicadas. La gran mayoría de los centros guían la tera- pia transfusional y corrección de anormalidades de la coagulación mediante alguna técnica, principalmente pruebas de laboratorio convencionales, a pe- sar de que tienen un escaso valor para predecir el riesgo de sangrado durante el THO, sobre todo los tiempos de coagulación, por ello existe un aumento cre- ciente en el empleo de pruebas “a pie de cama” como el TEG o ROTEM, que se utilizan combinado con pruebas de laboratorio convencionales o en menor medida de forma aislada 130. Varios estudios han puesto de manifiesto las ventajas que presenta la monitorización con tromboelastografía y tromboelastometría frente a las prue- bas de coagulación convencionales durante el procedimiento de THO 131,132, ya que permiten obtener información dinámica de varios aspectos del proceso de formación del trombo y de la fibrinólisis, más fiable que el estudio del DD y los PDF, además de detectar coagulopatía dilucional, la existencia de efecto he- parina y estados de hipercoagulabilidad aunque no se han localizado guías de práctica clínica o sumarios de evidencia donde se otorgue un papel al TEG/ROTEM en el manejo del paciente adulto con sangrado intra o post-opera- torio. Existe tan sólo una leve a moderada correlación entre los valores de TEG, que emplea sangre completa y las pruebas de coagulación tradicionales, que se obtienen a partir del plasma y a pesar de ser un método que emplea sangre completa, no tiene en cuenta la dinámica de flujo sanguíneo, por ejemplo, y al emplearse un aditivo que activa la hemostasia, los trastornos de la hemostasia primaria no pueden ser adecuadamente detectados, como la enfermedad de Von Willebrand o alteraciones de la adhesión/agregación plaquetaria 133. En base a la información extraída de revisiones sistemáticas de la Coh- rane sobre la transfusión guiada por TEG o ROTEM frente a las pruebas de labo- ratorio o la observación clínica estándar (existencia de sangrado microvascu- lar), señalan que a pesar de que no existe realmente ningún ECC comparativo, en base a varios estudios tantos prospectivos como retrospectivos, concluyen que el TEG/ROTEM puede ser útil para realizar una terapia guiada y facilitar el manejo de un paciente sometido a THO con un sangrado no quirúrgico inexpli- cable, más que para identificar a pacientes con alto riesgo de sangrado, pu- diendo generar una reducción de los requerimientos transfusionales, aunque no 85 se ha conseguido demostrar una reducción de la mortalidad o de la duración de la estancia hospitalaria ni en la UCI mediante su utilización 134,135. De igual modo, una revisión del año 2011 sobre la optimización costes- efectividad de diversos métodos aplicados durante el THO, dirigido principal- mente a países con recursos bajos o medios, reconocen la utilidad y las ventajas del tratamiento guiado por TEG/ROTEM, sobre todo para detectar fibrinólisis, coagulopatia dilucional o estados de hipercoagulabilidad, pero no lo conside- ran esencial para mejorar los resultados, y recomiendan su utilización como un complemento, más que un sustituto de las pruebas convencionales de coagu- lación, principalmente el recuento plaquetario y niveles de fibrinógeno, sobre todo para el manejo de un sangrado microvascular inexplicable, más que para detectar pacientes de alto riesgo de sangrado 136. b).Terapias restrictivas de administración de volumen: Los pacientes con hipertensión portal suelen tener un estado cardiocir- culatorio hemodinámico, con aumento del gasto cardiaco, descenso de las RVS y una alteración en la distribución del volumen intravascular hacia la circulación esplácnica. Las medidas compresivas realizadas en el campo quirúrgico du- rante la disección del hígado nativo y el implante del injerto, además de los cla- mpajes vasculares en función de la técnica, contribuyen a una reducción del gasto cardiaco y de la hemodinámica. La corrección de estas alteraciones he- modinámicas mediante la administración de grandes cantidades de cristaloi- des, coloides y hemoderivados, contribuyen a un deterioro de la hemostasia por hemodilución y a una sobrecarga de volumen que puede favorecer una mayor congestión venosa que predispone al paciente al sangrado 137. Además, el uso agresivo de cristaloides diluye los factores de coagulación y las plaquetas y a su vez, la infusión de coloides como hidroxietil almidón o dextranos se ha relacio- nado con alteraciones de la función plaquetaria, inhibición de la polimerización de fibrina y estímulo de la fibrinólisis 83, 98, 99, 102. Varios estudios han demostrado una reducción del sangrado y por tanto de los requerimientos de hemoderivados mediante el empleo de cifras bajas de PVC durante la cirugía hepática 93,94,138-142. Estas bajas cifras pueden conse- guirse mediante agentes vasodilatadores, estimulando una diuresis forzada o el 86 empleo restrictivo de fluidos y productos sanguíneos evitando corregir de forma rutinaria las pruebas anormales de coagulación en ausencia de sangrado ac- tivo con PFC. Una PVC bajo durante la disección hepática en el trasplante hepático se ha identificado como un factor favorecedor en reducir las pérdidas hemáticas, pero no está exenta de riesgos, entre ellos, un mayor riesgo de complicaciones como embolismo aéreo y fracaso renal 141, aunque los resultados son controver- tidos principalmente por la falta de randomización y elevados sesgos, además la disfunción renal postoperatorio parece relacionarse más bien con las medi- das agresivas realizadas, muy restrictivas de volumen y la administración de altas dosis de diuréticos o alpha-antagonistas como la Noradrenalina. De hecho, otros investigadores que emplearon técnicas restrictivas de volumen para mantener la PVC en torno a 5 mmHg no encontraron un mayor riesgo de disfunción renal 94,140,142, incluso algunos investigadores asocian a las terapias restrictivas de volu- men y de hemoderivados profilácticos en función de pruebas anómalos de coa- gulación, la realización de una flebotomía intraoperatoria de descarga de la cava para evitar la sobrecarga de volumen y así reducir la PVC, resultando en una reducción de los requerimientos transfusionales sin detectarse un riesgo ma- yor de disfunción renal postoperatoria 93. c).Administración de fármacos prohemostaticos: Dentro de los fármacos prohemostáticos utilizados durante el THO encon- tramos los antifibrinolíticos, Factor rVIIa, Complejo protrombínico, concentrados de fibrinógeno y EPO. Antifibrinolíticos: El establecimiento de la hiperfibrinolisis primaria como una de las princi- pales causas del sangrado no quirúrgico durante el THO ha resultado en un ma- nejo terapéutico más dirigido. Los tres antifibrinolíticos más utilizados son la Apro- tinina, inhibidor de la plasmina; el ácido tranexámico y el ácido amino caproico, inhibidores del plasminógeno 143. Aprotinina: es un polipéptido natural que se obtiene del pulmón bovino, inhibi- dor de la serina proteasa. A bajas dosis inhibe la plasmina y a dosis altas la 87 kalicreina, elastasa y Tripsina. Se metaboliza en los túbulos renales lo que puede justificar su potencial nefrotóxico. A su vez se le ha asociado un efecto antitrom- bótico que se consigue mediante el bloqueo selectivo de los receptores PAR 1 (Receptores activados por proteólisis) a nivel de la plaqueta, mientras que no altera otros mecanismos de agregación plaquetaria 144. Existe un gran número de estudios que avalan su utilidad para reducir la transfusión tanto en cirugía cardíaca, ortopédica y el THO. En 1989 se publicó el primer estudio sobre el empleo de aprotinina en pacientes sometidos a THO, donde encontraron que su empleo redujo significativamente las pérdidas he- máticas, el consumo de hemoderivados y la duración de la cirugía 145. Varios estudios posteriores han corroborado estos resultados 146,147, aunque también han sido desafiados en otros estudios, que no determinaron diferencias en el consumo de hemoderivados entre los grupos tratados con Aprotinina y con pla- cebo 148,149. Posteriormente, en un gran estudio multicéntrico, prospectivo, doble ciego y randomizado, en 141 pacientes sometidos a THO, empleándose varios regímenes de dosificación de Aprotinina (grupo de bajas dosis y grupo de altas dosis) además de un grupo control tratado con placebo, hubo una reducción significativa de las pérdidas sanguíneas y del consumo de hematíes en ambos grupos tratados con Aprotinina, mayor en aquellos que recibieron dosis más al- tas, aunque no se detectaron diferencias en el consumo de PFC, C.plaquetas ni crioprecipitado con respecto al grupo placebo 150. A la aprotinina se le atribuye también un cierto efecto antiinflamatorio, o que podría explicar los efectos beneficiosos sobre la hemodinámica, con un mayor requerimiento intraoperatorio de vasopresores y reducción del síndrome de post-reperfusión en el THO. También podría explicar la reducción en el daño del injerto que se ha evidenciado en algunos estudios 151-153. El balance riesgo-beneficio de este fármaco está actualmente en entre- dicho sobre todo porque entre las reacciones adversas graves halladas, desta- can reacciones de anafilaxia, con una incidencia que, en caso de administra- ción repetida, puede llegar a ser del 5% 143; y la aparición de disfunción renal y de eventos cardiovasculares, evidenciados en dos estudios epidemiológicos re- cientes en pacientes sometidos a cirugía extracorpórea coronaria, además de la interrupción del ensayo clínico BART, al encontrarse un incremento de riesgo 88 de mortalidad en el brazo de aprotinina, provocó en 2007 la retirada cautelar de este medicamento154, a pesar de que un ensayo prospectivo multicéntrico señaló que no se había demostrado un aumento de disfunción renal postope- ratoria, sino que la aprotinina ofrecía posiblemente una cierta protección renal cuando se administraba durante el THO 155. Análogos de la Lisina: inhiben la conversión de plasminógeno a Lisina, ejer- ciendo una unión reversible con los sitios de unión (lisina) del plasminógeno a la fibrina. A diferencia de la Aprotinina, carecen de actividad antiinflamatoria. En- contramos 2 tipos: Ácido Épsilon Amino Caproico (EACA): En un estudio de 97 trasplantes hepáticos, de los cuales 20 desarrollaron una fibrinólisis severa y tratados con 1g de EACA, se demostró una inhibición completa de la fibrinólisis con mejoría de los parámetros Tromboelastográficos156. El mismo grupo demostró que dosis más pequeñas de EACA fueron también efectivos para tratar la fibrinólisis 157. Posteriormente, varios estudios demostraron es- casos beneficios de EACA en el THO, pero su valor es reducido al tratarse de estudios retrospectivos que implicaron un escaso número de pacien- tes158,159. En un ECC, donde se empleó EACA en perfusión 16/mg/h fue comparado con placebo y tranexámico, pero no se detectó una reduc- ción significativa de los requerimientos transfusionales comparado con el grupo de placebo 160. Ácido Tranexámico: Se ha sugerido que el A.Tranexámico presenta una actividad antifibrinolítica mayor que el EACA. Al igual que el EACA, se excreta sin modificar a nivel renal. En 1996 fue empleado por primera vez en el THO en un ECC con placebo en 45 pacientes sometidos a THO em- pleándose una dosis de 40mg/kg/h hasta una dosis máxima de 20 g, Se administró simultáneamente una solución de heparina-dipiridamol por- que había preocupación por el riesgo de complicaciones tromboembói- cas. Los requerimientos transfusionales de todos los hemoderivados dismi- nuyeron con respecto al grupo control 161. En otro ECC comparado con placebo, de 32 pacientes sometidos a THO no presentaron una reduc- ción de los requerimientos transfusionales, aunque hubo corrección de la 89 fibrinólisis medible con tromboelastografía 162. En otro Ensayo clínico rela- tivamente grande, de 127 pacientes sometidos a THO, controlado con Placebo y comparativo entre EACA y A.Tranexámico (10mg/kg/h), ha de- mostrado una reducción de la fibrinólisis medido por TEG y una reducción significativa en el consumo de Concentrado de hematíes, mayor en el grupo del A. Tranexámico con respecto al grupo de EACA y el grupo con- trol. No se detectaron diferencias en el consumo de PFC, C.Plaquetas ni crioprecipitados entre los tres grupos 160. Más recientemente el mismo grupo investigador ha comparado la eficacia del A.Tranexámico y la Aprotinina en un estudio doble ciego, prospectivo y randomizado, de 127 pacientes sometidos a THO. No se detectaron diferencias significativas en el consumo de hemoderivados, las pruebas de coagulación introperato- rias y en las primeras 24 horas postrasplante, ni tampoco en la aparición de complicaciones trombóticas, reintervenciones y mortalidad. Las dife- rencias entre los distintos estudios pueden deberse a la dosis utilizada de TA que varían entre 2mg/Kg/hr hasta 40mg/kg/hr. Aún asi, parecen indi- car que el A.Tranexámico suprime fibrinólisis y puede reducir el consumo de hemoderivados, aunque la dosis optima aún está por establecer 163. Muchos autores sugieren evitar antifibrinolíticos de forma profiláctica en pacientes con CBP, CEA y Fracaso hepático agudo ya que pueden presentar un estado de hipercoagulabilidad [Ben Ari, Molenar, Xia Groenland]. Se han pu- blicado muchos casos clínicos de complicaciones trombóticas y tromboembó- licas en el THO, tales como tromboembolismo pulmonar, trombosis portal y trom- bosis de la arteria hepática, asociadas a la utilización de EACA y Aprotinina. No hay publicados casos de complicaciones tromboembólicas asociadas con el TA. Pero también hay muchas publicaciones de complicaciones tromboembó- licas similares en pacientes sometidos a THO que no recibieron drogas antifibri- nolíticas. En un metanalisis y revisión sistemática de todos estos estudios, se ha estudiado la eficacia y los riesgos de los antifibrinolitcos durante durante el THO, concluyendo que no existe riesgo aumentado de complicaciones trombóticas 164. 90 Complejo de Fibrinógeno: El fibrinógeno es una glicoproteína plasmática soluble, sintetizado en el hígado cuyos niveles normales en un paciente sano varían entre 2-4 g/L con una vida media entre 72 y 120 horas, precursores de la fibrina y sustrato fisioló- gico de tres enzimas, la trombina, la plasmina y el F XIII. El fibrinógeno es el factor de coagulación más vulnerable, ya que es el primer factor que desciende a niveles subóptimos de forma precoz en un la hemorragia masiva o en la coagu- lopatía dilucional inducida por cristaloides o coloides 165, 166. Aunque no se cono- cen los niveles mínimos necesarios para reducir el sangrado por coagulopatía, The European Guidelines recomienda mantener niveles por encima de 1-1,5g/L, y los niveles son inferiores a 1g/L deben corregirse con PFC, crioprecipitados o concentrado de fibrinógeno103. Una elevada ratio fibrinógeno/ concentrados de hematíes ha sido asociada con una reducción de mortalidad en traumatis- mos de heridos de guerra 167 y niveles superiores a 3 g/l pueden compensar incluso un bajo número de plaquetas 168. Los concentrados de fibrinógeno humano están liofilizados e inactivados viralmente. Se reconstituyen típicamente con 50 ml de agua estéril hasta una concentración final de 20 g/L (cada vial contiene 1 gramo), una concentración hasta diez veces mayor que el PFC, donde cada unidad contiene de media 2g/L, aunque estos niveles son muy variables encontrándose en un rango de 0,9 a 3,6 g/L. La transfusión de PFC puede ser insuficiente para aumentar el nivel de fibrinógeno plasmático (30 ml/Kg de plasma incrementa 1 g/l el nivel de fibrinó- geno Por el contrario, la administración de concentrado de fibrinógeno au- menta más eficazmente sus niveles plasmáticos 169. Los concentrados de fibrinógeno se desarrollaron inicialmente para el tra- tamiento de la hipofibrinoginemia congénita aunque su empleo se ha exten- dido al manejo del sangrado masivo donde se detecta una hipofibrinoginemia adquirida que puede ser por consumo o fibrinólisis, o bien una disfibrinoginemia, donde existe una alteración cualitativa del fibrinógeno. Se indican para mante- ner los niveles plasmáticos por encima de 1g/dl o como parte de una terapia guiada con TEG o ROTEM, en cuyo caso estaría indicado cuando en el EXTEM el MCF<50mm y en el FIBTEM el MCF<12 mm 170. 91 Entre las ventajas que presentan con respecto al PFC encontramos una rápida disponibilidad con un tiempo de infusión más rápida al requerir un menor volumen y sin necesidad de descongelación, además presenta un menor riesgo de sobrecarga de volumen y un mayor perfil de seguridad ya que no requiere compatibilidad AB0 y presenta un menor riesgo de Transmisión pató- gena y de TRALI, aunque se sabe que los niveles de fibrinógeno se elevan rápi- damente tras cirugía mayor incluso sin la administración intraoperatoria de la misma y el efecto de la administración intraoperatoria sobre los niveles postope- ratorias de fibrinógeno no se conocen en la actualidad, existe cada vez más evidencia científica de que el uso precoz de concentrado de fibrinógeno re- duce la hemorragia y de la transfusión de C.Hematíes incluso en intervenciones de THO, sin aumento de complicaciones trombóticas 171-175. En una revisión de los trabajos publicados sobre el manejo de la coagulopatia en la hemorragia masiva perioperatoria que incluye procedimientos de THO se determina que el complejo de fibrinógeno presenta una eficacia consistente en el manejo de la hemorragia masiva y en la corrección del perfil hemostático, pudiendo reducir o incluso sustituir el empleo de PFC con un bajo riesgo de desarrollo de compli- caciones trombóticas, pero concluyen que se requiere de una mayor evidencia científica mediante adecuados ensayos clínicos controlados, al tratarse la ma- yoría de los estudios de series retrospectivos o prospectivos con ausencia de grupo control 103. Factor VII Recombinante: Fue desarrollado a finales de los años 90 para tratar a hemofílicos. Está siendo utilizado en la actualidad en múltiples procesos, incluyendo la cirrosis, como tratamiento y profilaxis del sangrado. El rFVIIa juega un papel central en la hemostasia, uniéndose al factor tisular a nivel de la lesión vascular favore- ciendo la reacción plaquetaria y el inicio de la reacciones del sistema de coa- gulación. En los últimos años se ha estudiado la eficacia y seguridad del rFVIIa durante el THO, pero su utilidad ha sido más difícil de determinar debido en parte a su alto coste y el posible riesgo de complicaciones trombóticas, que se esti- man en un 6% y se relacionan principalmente con la presencia de factor tisular expuesto anormalmente en el endotelio enfermo. Las complicaciones trombó- ticas ocurren con más frecuencia en el territorio arterial, incluyendo accidentes 92 vasculares cerebrales y síndromes coronarios agudos, mientras que las compli- caciones trombóticas venosas incluyen TVP y TEP 176,177. En varios ECC realizados controlados con placebo que estudian la efi- cacia de su administración preoperatoria y perioperatoria, hubo un incremento pequeño pero significativo de los pacientes que no requirieron ninguna unidad de C.Hematíes, pero no pudieron demostrar que la administración profiláctica al inicio del procedimiento conllevase a una reducción significativa de los re- querimientos transfusionales de hematíes, a pesar de demostrar eficacia en me- jorar los tiempos de coagulación (TP-INR) y una duración mayor de niveles de FVII detectables en plasma, aunque de forma transitoria. Estos resultados nue- vamente pueden reflejan las deficiencias que tienen las pruebas de coagula- ción tradicionales en predecir el riesgo de sangrado en la enfermedad hepá- tica. Los mismos autores recomiendan la realización de nuevos ensayos contro- lados con medidores más precisos del riesgo de sangrado, como el test de ge- neración de Trombina o el TEG 178-180. Dado los altos costes y la posibilidad de complicaciones trombóticas en relación a su uso, hace que su utilización profi- láctica durante el THO no esté del todo justificada y sólo debe emplearse como tratamiento de rescate en caso de hemorragia masiva 181. Complejo de concentrados protrombinicos: Son derivados plasmáticos, liofilizados y viralmente inactivados que con- tienen cantidades variables de factores de coagulación II, VII, IX y X, obtenidos de pool de plasma de al menos mil donantes. Dependiendo de su concentra- ción en factor VII, los CCP se dividen en CCP de 3 factores (bajas concentracio- nes de factor VII) y de 4 factores (altas concentraciones de factor VII). Los CCP contienen mayor concentración de factores de coagulación que el PFC (1.00 veces más). De hecho, una unidad de PFC (250 ml, aproximadamente) solo con- tiene 0,5-1 U/mL, de todos los factores plasmáticos. Ofrece una serie de ventajas frente al PFC, entre los que destaca una reducción en el volumen a trasfundir, se conserva a temperatura ambiente, no requiere compatibilidad ABO y reduce el tiempo necesario para la transfusión además eliminar prácticamente el riesgo de transmisión patógena y el desarrollo de TRALI 182. 93 La indicación principal es para la reversión urgente de pacientes anticoa- gulados con acenocumarol o con wafarina y en pacientes con hemofilia B, aun- que ha sido utilizado en el sangrado perioperatorio no relacionado con trata- miento con antagonistas de la vitamina K y podría ser útil para el tratamiento de hemorragias periquirúrgicas no relacionadas con la ingesta de antagonistas de la vitamina K 183-185. Su aplicación en la enfermedad hepática terminal y el THO se ha pro- puesto pero existen escasos estudios en estas áreas, debido en gran parte al posible riesgo trombogénico de estos complejos y al especial estado hemostá- tico del paciente hepatópata. Este potencial trombótico de estos complejos se ha reducido gracias a la adición de inactivadores como la Heparina, ATIII, Pro- teína S y C 186. Un solo estudio observacional investigó la eficacia del CCP en mejorar la coagulación, revertir o prevenir el sangrado en 22 pacientes con in- suficiencia hepática grave. El INR se normalizó 10 minutos después de la infusión y la respuesta clínica (prevención, disminución o cese del sangrado) fue consi- derada muy buena o buena en el 100% de los pacientes 187. 94 JUSTIFICACION 95 96 JUSTIFICACION: De forma tradicional, el THO se ha asociado con grandes pérdidas de sangre perioperatorias derivado del delicado y complejo estado basal del sis- tema hemostático, las complejas alteraciones hemostáticas que acontecen du- rante el propio procedimiento y el traumatismo quirúrgico, predominando el sangrado en dos puntos claramente diferenciados como son el periodo de di- sección del hígado nativo y la reperfusión del nuevo hígado 30,31. En las últimas décadas se ha experimentado un descenso en el sangrado y en el uso de hemoderivados durante el THO y ya no es infrecuente la realiza- ción de THO sin la necesidad de transfusiones alogénicas, aunque esto debiera convertirse en la norma 70. Esta tendencia a la reducción transfusional se debe a varios factores como la selección más precoz de los pacientes a trasplantar, mejoras en la preservación de los injertos, mejoras en las técnicas quirúrgicas y mejoras en los cuidados anestésicos, así como un mejor entendimiento del sis- tema hemostático del paciente hepatópata y elaboración de protocolos trans- fusionales más restrictivos. Aun así, no es infrecuente la realización de transfusio- nes masivas secundarias a grandes sangrado 70.106,134. Reducir los requerimientos transfusionales es esencial ya que estudios re- cientes han demostrado que las transfusiones, especialmente de plasma y pla- quetas, se asocian con un descenso significativo de la supervivencia a un año y un ascenso de la morbilidad del paciente sometido a THO 61-68, pero se ha puesto de manifiesto que existe una gran heterogeneidad interhospitalaria en cuanto a la tasa de enfermos transfundidos y el volumen medio transfundido. Esta disparidad que se da entre los distintos centros hospitalarios, no puede ser explicada exclusivamente por determinadas características preoperatorias del paciente y por las técnicas quirúrgicas sino que en gran parte se debe a dife- rencias en los cuidados anestésicos de cada institución, determinado principal- mente por el manejo de los fluidos, los indicadores y criterios de transfusión em- pleados y la utilización de agentes farmacológicos pro-hemostáticos 54, 55. 97 No existe consenso actualmente en el manejo anestesiológico durante el THO, sobre todo en la práctica transfusional y la monitorización de la coagula- ción 56. La validez de las pruebas convencionales de la coagulación para pre- decir posibles eventos hemorrágicos durante el THO está en debate 77,78, sobre todo en pacientes con hepatopatía crónica que presenta un particular estado hemostático, considerado balanceado, por el descenso paralelo tanto de fac- tores prohemostáticos como de factores anti-hemostáticos y a pesar de tiempos de coagulación alargados, TPTA y TP, la generación de trombina puede ser nor- mal 41, 42. Además, el tiempo que se tarda en obtener los resultados, que puede ser de hasta 45-60 minutos puede suponer que transcurrido ese tiempo la situa- ción del paciente sea totalmente distinta a la de la extracción de la muestra por progresión de la coagulopatía o por administración empírica de fármacos procoagulantes o hemocomponentes 75,76. Por ello está ganando cada vez más aceptación el empleo de Trom- boelastografía durante el THO, pero muchos expertos no lo consideran esencial para mejorar los resultados y recomiendan su utilización como un complemento, más que un sustituto de las pruebas convencionales de coagulación, principal- mente el recuento plaquetario y niveles de fibrinógeno 136, además, tal y como se ha explicado anteriormente, una serie de revisiones reconocen que su em- pleo puede conllevar a una reducción de los requerimientos transfusionales, pero no se ha conseguido demostrar una reducción de la mortalidad o de la duración de la estancia hospitalaria y en la UCI mediante su empleo 134,135. Des- graciadamente en nuestro centro hospitalario no disponemos de esta tecnolo- gía. La transfusión de sangre puede ser necesario en caso de un sangrado activo y masivo, pero el empleo profiláctico de productos sanguíneos, principal- mente el PFC es controvertido variando enormemente entre los diferentes cen- tros hospitalarios. La problemática del empleo de PFC se debe principalmente a que no se corrigen adecuadamente los tiempos de coagulación en los pa- cientes hepatópatas, sobre todo si estos tiempos están mínimamente alargados y a menos que se utilicen dosis muy elevadas 84-89. Algunos autores defienden evitar la transfusión de PFC por completo en ausencia de sangrado microvas- cular (no quirúrgico) independientemente de los tiempos de coagulación y han 98 puesto de manifiesto en sus estudios que la transfusión de grandes cantidades de PFC puede aumentar los requerimientos de C.Hematíes, ya que no sólo no es útil para corregir los tiempos de coagulación durante el THO, sino que puede ser contraproducente al provocar una sobrecarga de volumen y un incremento en la PVC y presión portal, pudiendo conllevar a un mayor riesgo de sangrado durante la disección abdominal 90-94, mientras que otros centros defienden su empleo profiláctico en función de parámetros de Tromboelastografía o de prue- bas de laboratorio e incluso para mantener una expansión activa de volumen para el mantenimiento hemodinámico 130-132,136. Los pacientes con hipertensión portal suelen tener un estado cardiocircu- latorio hemodinámico, con aumento del gasto cardiaco, descenso de las RVS y una alteración en la distribución del volumen intravascular hacia la circulación esplácnica, y por las medidas compresivas realizadas en el campo quirúrgico durante la disección del hígado nativo y el implante del injerto, además de los clampajes vasculares en función de la técnica, contribuyen a una reducción del gasto cardiaco y de la hemodinámica. La corrección de estas alteraciones hemodinámicas mediante la administración de grandes cantidades de crista- loides, coloides y PFC contribuyen a un deterioro de la hemostasia por hemodi- lución y a una sobrecarga de volumen que como se ha expresado anterior- mente, puede favorecer una mayor congestión venosa que predispone al pa- ciente al sangrado 137. Además, el uso agresivo de cristaloides diluye los factores de coagulación y las plaquetas y a su vez, la infusión de coloides como hidro- xietilalmidón o dextranos se ha relacionado con alteraciones de la función pla- quetaria, inhibición de la polimerización de fibrina y estímulo de la fibrinólisis 83, 98, 99, 102. Mantener una PVC bajo durante la disección hepática en el trasplante hepático se ha identificado como un factor favorecedor en reducir las pérdi- das hemáticas, e investigadores que emplearon técnicas restrictivas de volu- men, que incluyeron evitar la transfusión profiláctica de PFC en ausencia de san- grado microvascular, encontraron una reducción de los requerimientos transfu- sionales sin detectarse un riesgo mayor de disfunción renal postoperatoria 94,140,142. 99 Varios grupos de investigación han intentado identificar a los pacientes que presentan un elevado riesgo de sangrado intraoperatorio y así definir fac- tores preoperatorios e intraoperatorios de riesgo de sangrado o transfusión que podrían ser una herramienta útil en planeamiento y optimización de aquellos pacientes que estén en riesgo de un mayor sangrado permitiendo así disponer de técnicas anestésicas, farmacológicas y de estrategias quirúrgicas, encami- nados a reducir el sangrado durante el procedimiento 92,108-111. El problema de la mayoría de estos estudios es que frecuentemente los pacientes con fracaso hepático agudo y fracaso hepático crónico se analizan juntos, al igual que los pacientes con hepatopatía crónica de origen parenquimatosa se analizan con- juntamente con pacientes con hepatopatía colestásica o hepatocarcinoma. A su vez, las diferencias en la técnica quirúrgica desempeñada, y la falta de con- senso en los criterios y prácticas transfusionales han puesto de manifiesto que cualquier factor predictivo validado para un centro de THO puede no ser apli- cable en otro, de ahí la importancia de que cada centro de THO analice los posibles factores de riesgo 104-106. Con este trabajo se pretende describir y analizar la actitud transfusional durante el THO en nuestro centro hospitalario y determinar la eficacia de la im- plantación de un nuevo protocolo transfusional durante el THO en reducir los requerimientos transfusionales además de identificar factores de riesgo de trans- fusión, exclusivamente en pacientes con hepatopatía crónica parenquimatosa, al presentar un perfil hemostático diferente de los pacientes con hepatopatía aguda y crónica no parenquimatosa, frecuentemente analizados juntos en otros estudios, la principal indicación de THO en nuestro centro . 100 OBJETIVOS 101 102 3. OBJETIVOS: 3.1. OBJETIVO PRINCIPAL: El objetivo principal consiste en describir la actitud y el manejo transfusio- nal intraoperatoria actual del centro hospitalario Carlos Haya, en pacientes so- metidos a THO mediante técnica piggy back y shunt porto cava-temporal, indi- cado única y exclusivamente por hepatopatía crónica parenquimatosa, anali- zando comparativamente la efectividad y validez de un nuevo protocolo trans- fusional implementado en éste centro en el año 2010 para reducir el consumo de Hemoderivados con respecto al anterior protocolo transfusional . 3.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS: Describir la evolución de las pruebas de coagulación rutinarias realiza- das durante las distintas fases del procedimiento de THO, fase de hepatectomía, anhepática, postreperfusión y neohepática y comparar estos valores entre am- bos grupos. Valorar si la implantación del Protocolo Transfusional del año 2010, más restrictivo en el consumo de hemoderivados con respecto al anterior protocolo, ha podido influir en la morbilidad postoperatoria inmediata y en la mortalidad a los 6 meses del procedimiento. Identificar posibles factores preoperatorios e intraoperatorios de riesgo de transfusión en cada cohorte que podrían ser una herramienta útil en planea- miento y optimización de aquellos pacientes que estén en riesgo de transfusión permitiendo así disponer de técnicas anestésicas, farmacológicas y de estrate- gias quirúrgicas, encaminados a reducir la transfusión y sangrado durante el pro- cedimiento. 103 104 MATERIAL Y METODOS 105 106 4. MATERIAL Y METODOS: 4.1. Diseño y grupos del estudio: Se trata de un estudio de cohortes ambispectivo entre dos grupos de pacientes con hepatopatía crónica parenquimatosa por VHC, VHB, Enolismo y Criptogenética, sometidos a THO mediante técnica piggyback con shunt por- tocava temporal, en el centro hospitalario Carlos Haya de Málaga durante el periodo 2006-2012. Estos dos grupos de pacientes son los siguientes: Grupo A: Pacientes sometidos a THO guiados con el Protocolo transfusional ac- tualizado en el año 2004 (anexo 1). Este grupo de pacientes ha sido recogido de forma retrospectiva y lo conforman pacientes sometidos a THO en el periodo entre Enero 2006 y Mayo 2009. Este periodo se justifica por: - Hasta el periodo 2003-05, no se emplea rutinariamente el shunto porto-cava en todos los pacientes sometidos a THO. - Hasta el periodo 2005-06 no se introdujo la administración del ácido trane- xámico de forma reglada y profiláctica para el tratamiento y prevención de la hiperfibrinolisis, uno de los mecanismos más frecuente de coagulopatía que acontece durante el THO. - Comparar los THO realizados en periodos de tiempo muy dispares puede su- poner un importante sesgo de selección difícil de compensar, en cuanto a la mayor experiencia y destreza del equipo quirúrgico integrante del pro- grama de trasplante. Grupo B: Pacientes sometidos a THO guiados con el Protocolo transfusional ac- tualizado en el año 2010 (anexo 2). Estos pacientes han sido recogidos de forma consecutiva y prospectiva entre el periodo de Mayo 2010 y diciembre 2012, con un seguimiento postoperatorio de 6 meses. 4.2. Criterios de selección: Ambos grupos de pacientes fueron seleccionados mediante los mismos criterios de inclusión y exclusión: 107  Criterios de Inclusión: Todo paciente, diagnosticado de hepatopatía crónica parenquimatosa, independientemente de la edad, sexo, etiología (VHC, VHB, Cirrosis enólica y criptgentéica), grado de severidad (grado CHILD o MELD) y de la indicación del THO (Ascitis refrataria, Hepatocarcinoma, etc...) sometido a un THO durante el periodo 2006-2012, mediante técnica de Piggy-back con shunt portocava-tem- poral. Se incluyen igualmente pacientes retrasplantados por fracaso crónico y con antecedentes de cirugías abdominal previa.  Criterios de exclusión: - Pacientes con otros déficits en el sistema hemostático, congénitos o adquiri- dos no relacionados con la hepatopatía, como el déficit de factor VII, He- mofilia, enfermedad de vWillebrand, Trombocitopatias, etc... - Pacientes que requieren terapias de depuración extrarrenales intraoperato- rias, como la HFVVC que pueden alterar el sistema hemostático y la dosifica- ción de fármacos hemostáticos. - Pacientes sometidos a trasplante renal simultáneamente. - Reconversión de la técnica quirúrgica a la técnica clásica. - Imposibilidad de realizar un shunt porto cava temporal. - Casos de muerte intraoperatoria o suspensión del THO por problemas quirúr- gicos o anestésicos. - Retrasplante por FHA. 4.3. Sujetos incluidos en el estudio. Tamaño muestral. Asumiendo un nivel de confianza del 95%, un poder estadístico del 90%, para una estimación en el cambio de la proporción de pacientes que precisa- ron transfusión en relación al protocolo A (80%) vs Protocolo B (65%), y una pro- porción esperada de pérdidas (principalmente por la información incompleta en las historias clínicas) del 20%, se precisa de un tamaño muestral de 187 pa- cientes. Grupo A: durante el periodo de estudio, enero 2006-Mayo 2009 se realizaron 156 trasplantes hepáticos, de los cuales fueron seleccionados 87 pacientes, el 56% 108 de los THO practicados en ese periodo, siendo descartados 69 pacientes al no cumplir los criterios de selección. Grupo B: durante el periodo de estudio Mayo 2010-Diciembre 2012 se practica- ron 130 trasplantes, de los cuales se seleccionaron a 97 pacientes, el 75 % de los trasplantes practicados durante ese periodo, siendo descartados del estudio 33 pacientes por no cumplir los criterios de selección. 4.4. Consideraciones Eticas: Con éste estudio se pretende comparar la efectividad para reducir los requerimientos transfusionales de la guía transfusional 2010 aplicada a los pa- cientes que se someten a Trasplante Hepático, consensuada entre los Servicios de Hematología y Anestesiología del Hospital Regional Universitario de Málaga y evaluar la seguridad de la misma con respecto al anterior protocolo transfu- sional. Se ha cumplido la Ley orgánica de protección de datos, protegiéndose la intimidad y la confidencialidad de todos los pacientes participantes, además de la guía de buenas prácticas clínicas. No se precisa de financiamiento, patro- cinadores, afiliaciones institucionales, ni existen conflictos de intereses o incenti- vos tanto para los participantes en el estudio como los investigadores. Todos los pacientes firman un consentimiento informado de forma voluntaria, tanto del procedimiento quirúrgico como anestesiológico desarrollado en el Trasplante Hepático donde se describe la técnica empleada, los efectos y beneficios que le producirán, los riesgos más frecuentes y más graves, además de las situacio- nes especiales que deben tenerse en cuenta. Además todos los pacientes au- torizaran el empleo de muestras e imágenes con fines docentes o de difusión de conocimiento científico. 4.5. Técnica quirúrgica y anestésica. Manejo de la hemostasia: Técnica Quirúrgica: Se aplica en todos los casos una técnica quirúrgica tipo Piggyback con shunt porto cava-temporal. Se descartan del estudio todos aquellos pacientes donde no es posible esta técnica. En la técnica quirúrgica distinguimos 3 fases: 109 1. Hepatectomía total: consta de una serie de pasos: - Laparotomía generalmente subcostal bilateral. - Disección del hilio hepático. - Aislamiento y sección de la vía biliar. - Aislamiento y sección de la arteria hepática y de la vena porta. - Disección y aislamiento de la vena cava infrahepática. - Sección de ligamentos y disección de la vena cava retrohepática (piggy back) La dificultad de disección de la vena cava a este nivel depende del grado de circulación colateral, que será grande en enfermedades hepato- celulares. La desconexión vascular del hígado, con el shunt portocava ya realizado, facilita mucho esta fase. - Extracción del hígado enfermo (Fase anhepática). 2. Reconstrucción vascular y del tracto biliar. Una vez completada la hepatectomía, se realiza el implante del nuevo órgano que ha sido preparado en el banco. Se realizaran primero las anastomosis vasculares con el siguiente orden: vena cava suprahepática donante con muñón de las tres venas suprahepáticas receptoras, vena porta y arteria hepática. La reperfusión se realiza con sangre procedente de la vena porta, una vez completada esta anastomosis. Otro método de reperfusión es utili- zando simultáneamente la sangre portal y arterial. Una vez realizada la cole- cistectomía del donante, dejando un muñón cístico se realizará la anasto- mosis coledoco-coledoco término-terminal. 3. Hemostasia y cierre abdominal: El cierre se hará por planos con suturas continuas y la piel con grapas. Actualmente, no es necesario el uso rutinario de drenajes abdominales, sin embargo, pueden ser útiles en caso de hemostasia dificultosa por coagu- lopatía no reversible en quirófano así como en caso de grandes ascitis, para evitar un cuadro de hipertensión abdominal postoperatoria. 110 Técnica anestésica: 1. Valoración preanestésica: Los enfermos candidatos a THO serán evaluados por un miembro del equipo anestésico de Trasplante Hepático tras un ade- cuado estudio: - Cardiológico: en estos enfermos existe una elevada prevalencia de Cardio- patía Isquémica, distintas formas de miocardiopatías, y alteraciones electro- mecánicas que condicionan un aumento de la morbilidad y mortalidad pe- rioperatoria. Se realizará un RX tórax, ECG y un ecocardiograma para valorar la contractilidad cardiaca, fracción de eyección estimada y valorar la pre- sencia de HTP, que en caso sospecha se procederá a un cateterismo diag- nóstico. - Respiratorio: RX Tórax, pruebas funcionales respiratorias y gasometría. - Sistema nervioso: presencia de encefalopatía y su grado. - Función renal: cifras de urea, Cr, Na+, K+. Valorar síndrome hepatorrenal y/o necesidad de hemodiálisis o HFVVC intraoperatoria. - Hematológico: Tipaje grupo ABO y Rh, detección anticuerpos irregulares, estado inmunológico CMV. Si IgG-CMV (-), implicará la utilización de filtros antileucocitarios o hematíes desleucocitados. Estudios de hematimetría y he- mostasia. - Aparato digestivo: Valorar presencia de ascitis, Valorar signos de reflujo gas- troesofágico, etiología fracaso hepático y serología viral. 2. Premedicación anestésica: Los pacientes se premedican en la planta con: - Midazolam VO 3,75 mg salvo encefalopatía II o mayor. - Ranitidina VO 1 comp 150 mg - Metoclopramida IV 10 mg o solución oral 2 cucharadas 3. Inducción anestésica: Debe ser una inducción rápida, ya que debemos con- siderar a todo receptor como “estómago lleno”. Pauta: - Preoxigenación durante 5 minutos en FiO2 = 1. - Fentanilo, 3-5 μg/Kg. - Inductores: Propofol 1-2 mg/Kg o Etomidato 0,2-0,3 mg/Kg. - Relajación muscular: Succinilcolina 1 mg/Kg o relajantes no despolarizantes en hiperpotasemias severas. 111 4. Mantenimiento anestesésico:  Ventilación mecánica: - O2/Aire 50-100% según datos gasométricos. El volumen minuto se debe disminuir gradualmente durante la fase preanhepática y anhepática, porque durante la fase anhepática se produce una disminución del consumo metabólico que se acentúa en hipotermia. En la reperfusión será necesario aumentar la ventilación minuto ya que el nuevo hígado produce un aumento en el aporte de CO2 - Volumen corriente 8 ml/Kg. - PEEP 5 mm Hg para evitar atelectasias y disminuir el riesgo de embo- lismo aéreo en la reperfusión.  Hipnosis: - Se mantendrá con Sevofluorane o Propofol I.V. en perfusión continua entre 0.75-150 mcg/Kg/min. Se podrá suplementar la hipnosis con bolos de midazolam  Relajación muscular y Analgesia: - En perfusión continua mediante bomba de infusión: Cisatracurio 1-3 μg/Kg/min o Rocuronio 0,3 mg/Kg/h. Dado el elevado volumen de dis- tribución de estos enfermos es aconsejable la administración de rela- jantes en rangos terapéuticos altos. - Remifentanilo mediante bomba de perfusión, 0,1- 0,5 μg/Kg/min. Se re- ducirá la perfusión en un 25% durante la fase anhepática 5. Fluidoterapia - Objetivos:  PVC entre 8-10 mm Hg.  PCP 12-16 mm Hg.  Diuresis 0,5-1 ml/Kg/h. - Fluidos a emplear: Preferentemente Albumina 5%, sobre todo en caso de hi- poalbuminemia, Plasma-Lyte-A o SSF. - Una diuresis adecuada puede mantenerse en todos los pacientes una vez que se optimiza la volemia. Oliguria o anuria pueden persistir en pacientes con enfermedad renal subyacente o síndrome hepatorrenal. Se empleará manitol (250 mg/Kg), furosemida o dopamina, para potenciar la diuresis. En 112 caso de insuficiencia renal previa o síndrome hepatorrenal se planteará la necesidad de hemofiltración intraoperatoria. 6. Canulaciones - Arteria radial izquierda preferentemente. - Yugular interna derecha: Catéter con doble luz e introductor para Swan- Ganz. - Una vena de grueso calibre a nivel de la flexura de codo o superior en miem- bro superior con catéter de 7,5 - 8,5 Fr. - Vías venosas alternativas: se optará en orden de preferencia por yugular externa, yugular interna y subclavia. Si existe dificultad técnica o escasez de vías de grueso calibre, se optará por vía triple luz en lado izquierdo con cali- bres de 12G-12G-16G (12 Fr). - Sonda vesical conectada a un sistema de diuresis horaria y Sonda nasogás- trica de Salem. 7. Monitorización : - ECG continua de 2 derivaciones: D II y V5 fundamentalmente. - Presión arterial invasiva: arteria radial o femoral - PVC, PAP, POAP, SVm , GC/IC continua y temperatura (Swan.Ganz) - SpO2 por pulsioximetría y capnografía teleespiratoria (EtCO2). - B.I.S (Índice biespectral), para monitorización del grado de hipnosis. 8. Monitorización analítica: Se realizaran de forma basal, tras la hepatectomía, antes de la reperfusión, a los 20 minutos de la reperfusión y al finalizar la ciru- gía. Se realizarán las siguientes determinaciones: - Bioquímica: Na+, K+, Ca2+ iónico y total, lactato, glucemia, Mg 2+, proteínas totales, albúmina, creatinina y osmolaridad plasmática. - Gasometría arterial, Hemograma y Hemostasia: TP-INR, TPTa, TT, Fibrinógeno, FV y DD. 113 La corrección de los trastornos metabólicos, tales como la acidosis y la hiperpotasemia, al igual que la fluidoterapia y el mantenimiento de la hemodi- námica quedan reflejados en el protocolo. En la tabla 15 se exponen los objeti- vos hemodinámicos y metabólicos que se intenta mantener durante el THO. Tabla 15: Objetivos hemodinámicos y metabólicos durante el THO. PAM > 60 mmHg pH>7,25 PVC 10-12 mmHg Pa02>100mmHg POAP > 14 mmHg PaC02 < 35 Svm > 75%. K+<4,5mEq/l Diuresis >0,5-1ml/kg/hr. Ca 2+>0,8mg/dl IC > 3 Alb >3,5 Temperatura > 36 ºC Mg 2+ > 1,5.  Manejo de la hemostasia intraoperatoria: El manejo de la hemostasia intraoperatoria durante THO es un proceso multidisciplinar que requiere la estrecha colaboración entre el anestesiólogo, ci- rujano y hematólogo para el adecuado diagnóstico y manejo de la conducta transfusional a seguir. Distinguimos varios protocolos implantados en nuestro centro que engloban todos los aspectos del manejo preoperatorio, intraopera- torio y postoperatorio, dirigido a todos los profesionales implicados en el pro- ceso. El primer protocolo fue elaborado en 1996, el segundo protocolo, en el año 2001 aunque hubo una actualización de ciertas secciones de la misma, como la conducta transfusional y el manejo anestésico. Este protocolo se ca- racteriza por corregir con altas dosis de PFC y concentrados de plaquetas los tiempos de coagulación y la plaquetopenia incluso ante la ausencia de san- grado microvascular, en cambio el nuevo protocolo implementado en el año 2010 se caracteriza por ser mucho más restrictivo en el consumo de hemoderi- vados que el anterior. 114 Protocolo Transfusional Trasplante Hepático 2001 (actualizado 2004): 1. Conducta Transfusional: Ante aviso de trasplante hepático, el médico responsable contactará con el Centro Regional de Transfusión Sanguínea (CTRS) para comprobar las existencias de sangre y hemoderivados compatibles, una vez confirmado el THO se procederá al traslado al Servicio de Transfusión del número suficiente de he- moderivados para comenzar el THO, que queda establecido en: - 20 U. de concentrado de hematíes (CH) - 20 U. de concentrados de plaquetas (PQ Pool) - 20 U de plasma fresco congelado (PFC) - 4 gramos de Fibrinógeno Humano. El primer envío a quirófano será de 10 unidades de C. de hematíes. A partir de ahí se llevarán los hemoderivados a quirófano según las necesidades transfusionales del paciente. La transfusión de productos sanguíneos se regirá por las normas habituales de compatibilidad ABO y en ausencia de alo-inmuni- zación previa, la compatibilidad Rh (D), sólo se tendrá en cuenta en pacientes jóvenes del sexo femenino. 2. Monitorización de la Hemostasia: Antes de la inducción de la anestesia y a lo largo de toda la intervención se realizarán las siguientes determinaciones: Hemograma, TP (INR), TPTa, TT, Ni- veles de fibrinógeno, Niveles de FV y DD. Se repetirán estos controles de hema- timetría y hemostasia durante cada fase (hepatectomía, anhepática y neohe- pática) del trasplante y siempre que surjan complicaciones hemorrágicas, am- pliando los estudios necesarios para detectar presencia de heparina y activa- ción de la fibrinolísis fundamentalmente tras la reperfusión del hígado. 3. Tratamiento correctivo. La reposición hemoterápica se realizará habitualmente con concentra- dos de hematíes, plasma fresco congelado y concentrados de plaquetas. En circunstancias excepcionales se considerará la utilización de otros productos hemoterápicos (fibrinógeno, antifibrinolíticos, complejo protrombínico, etc). 115  Se indicará transfusión de C.Hematíes cuando el hematocrito sea inferior al 24% o la Hemoglobina < 8 g/dl. El Banco de sangre intercalará unidades de sangre con un período de conservación inferior a 10 días.  Cuando el recuento de plaquetas sea inferior a 50.000 mm3 administrar una unidad Pool de Plaquetas (aproximadamente 400 cc) o 1 Ud de plaquetas por Kg/peso.  Cuando la ratio del T. de Protrombina sea > a 1,5 (INR) se debe plantear la administración de 1 unidad de PFC (aproximadamente 600 ml de plasma fresco congelado). Siguiendo este criterio el TPTA se corregirá práctica- mente en paralelo al TP.  Cuando el fibrinógeno sea < 1 gr/l se realizará intento de corrección con plasma fresco congelado, aunque si no se modifican los niveles de fibrinó- geno y persiste sangrado activo, se considerará la administración de 1 o 2 gr. de concentrado de fibrinógeno humano. La inyección siempre debe ser lenta no administrando más de 5 ml/min de la solución de complejo de fibri- nógeno.  Antifibrinolíticos Se administrarán ante sospecha de fibrinolisis primaria: DD elevados (> 1000), fibrinógeno disminuido (50-100 mg/dl), sangrado en sa- bana. Se utilizará de elección el Ácido Tranexámico en Perfusión de 10 mg/Kg/hora. No se utilizará de forma profiláctica en aquellas patologías que presentan tendencia a la hipercoagulabilidad (Síndrome de Budd Chiari, CPB, CE).  Sulfato de protamina Sólo se valorará su administración (50 mg IV) una vez producida la reperfusión del injerto y cuando se demuestre la presencia de efecto heparina (TT alargado con Tiempo de reptilasa normal) y exista san- grado activo.  Factor VIIa (rFVIIa-Novoseven©) rFVIIa: Bolo de 80-120 μg/Kg que puede re- petirse cada 2 - 3 h. Considerar su utilización como medicación de rescate en situaciones de hemorragia incontrolable con tratamiento convencional. 116 Protocolo Transfusional Trasplante Hepático 2010: La conducta transfusional es similar en ambos protocolos, diferencián- dose ambos protocolos en el tratamiento correctivo de la coagulación. En el momento actual no hay un consenso claro en cuanto a los niveles umbrales para la transfusión de los distintos componentes (plasma, plaquetas) durante el trasplante. Los test estándar de coagulación (TP, TPTa, CF) no pueden conside- rarse predictores adecuados del sangrado quirúrgico en estos pacientes. Por tanto, la transfusión de hemoderivados deberá guardar una mayor relación con el sangrado quirúrgico, que con la pretensión de normalizar dichos test y la trans- fusión de plasma y plaquetas no deberá hacerse con fines “preventivos”, es pre- ferible una postura de “esperar y ver” el sangrado quirúrgico y administrarlos como terapia de “rescate”.  Se indicará transfusión cuando el hematocrito sea inferior al 24% o Hb < 8g/dl. El Banco de sangre intercalará unidades de sangre con un período de con- servación inferior a 10 días.  PFC: Se indicará la administración de 1 bolsa de PFC (4 UI, aprox. 600 ml), si el TP es inferior al 30% y/o el TPTA está alargado junto a la presencia de san- grado en el campo quirúrgico  Complejo de Fibrinógeno. Si la concentración de fibrinógeno está entre 50- 100 mg/dl se administrará 500 ml de PFC. Si el paciente está hipovolémico o bien el fibrinógeno es inferior a 50 mg/dl la reposición se hará con Fibrinó- geno.  Concentrado de Plaquetas: Se administrará 1 UI/10 Kg o 1 pool de plaquetas si están por debajo de 30-35.000/ml, o si la existencia de sangrado quirúrgico sugiere un trastorno del funcionamiento plaquetario.  Antifibrinolíticos Se administrarán ante sospecha de fibrinolisis primaria: Von Kaulla acortado, DD elevados (> 1000), fibrinógeno disminuido (50-100 mg/dl), sangrado en sabana. Se utilizará de elección el Ácido Tranexámico 117 en Perfusión de 10 mg/Kg/hora. No se utilizará de forma profiláctica en aque- llas patologías que presentan tendencia a la hipercoagulabilidad (S. Budd Chiari, CPB, CEP).  Sulfato de protamina Sólo se valorará su administración (50 mg IV) tras la re- perfusión del injerto y cuando se demuestre la presencia de efecto heparina (TT alargado con TR normal) y exista sangrado activo.  Factor VIIa (rFVIIa-Novoseven©): Bolo de 80-120 μg/Kg que puede repetirse cada 2 - 3 h. Considerar su utilización como medicación de rescate en situa- ciones de hemorragia in- controlable con tratamiento convencional. Tabla 16: Diferencias entre ambos protocolos transfusionales. INDICACION PROTOCOLO TRANSFUSIONAL PROTOCOLO TRANSFUSIONAL 2004 2010 C.hematíes - Hto< 24 % - Hto< 24 % - Hb < 8g/dl - Hb < 8g/dl PFC Preventivamente y/o si san- De forma preventiva: grado: - Fibrinóginemia <100mg/dl - INR>1,5 En caso de sangrado: - TPTA > 15sg control - TP <30% - Fibrinóginemia <100mg/dl - INR>2 - TPTA > 15sg control - Fibrinóginemia <100mg/dl Pool de - Plaquetas <50.000/mm3. - Plaquetas <35.000/mm3. Plaquetas. Concentrado - Fibrinoginemia: <100mg/dl (si - Fibrinóginemia: <50mg/dl. Fibrinógeno. no se corrige con PFC) - Fibrinóginemia: <100mg/dl. (en caso de hipervolemia y/o no tolera PFC) 118 4.6. Variables del estudio. A).Para el estudio descriptivo y comparativo entre ambos grupos se recogieron las siguientes variables preoperatorias: Variables Antropométricos: - Cualitativa dicotómica: Sexo (Masculino o femenino). - Cuantitativas: Edad (años), Peso (Kg), Altura (cm) e IMC (entre 18-40). Etiología de la enfermedad hepática crónica parenquimatosa: Variable cuali- tativita multicategórica. Se distinguen 7 categorías: - Cirrosis VHC. - Cirrosis VHB - Cirrosis Enólica - Cirrosis Criptogenética. - Cirrosis Mixta: VHC + Enólica. - Cirrosis VHB + Enólica. - Cirrosis VHC+ VHB. Enfermedad sistémica asociada. Variables categóricas dicotómicas (ausencia o presencia): - Cardiopatía Isquémica. - HTA arterial. - EPOC. - Diabetes Mellitus. - Insuficiencia renal crónica (Cr > 1,2 mg/dl). - Infección por VIH. Existencia de cirugía abdominal mayor previa. Variable categórica dicotómica (ausencia o presencia): antecedentes de cirugía colorectal, hepatobiliar, pan- creático o retrasplante (no por FHA). Severidad de la enfermedad hepática: - Variables Cuantitativas: Escalas de Child-Pugh-Turcotte y MELD. - Variables cualitativas (dicotómicas), ausencia o presencia de: o Hipertensión portal moderada y/o severa (ausencia o presencia) defi- nido como un aumento patológico del gradiente de presión porto-sisté- mico y por la formación de colaterales portosistémicas. Se considera HTP 119 moderada cuando dicho gradiente se encuentra entre 5-10 mmHg y se- vera > 15 mmHg. o Ascitis grado II- III, o refractaria a tratamiento con diuréticos (el grado I sólo es detectable mediante ecografía). o Antecedentes de sangrado (HDA) por varices gastroesofágicas. o Antecedentes de encefalopatía hepática. o Hipertensión porto-pulmonar, definido como PAPm > 25 mmHg con RVP >120 din·sg·cm5 y POAP < 15 mmHg. o Hepatocarcinoma o Síndrome hepatorenal, caracterizado por: - Cr sérica >1.5 mg/dl o Aclaramiento < 40 ml/min en ausencia de shock, infección bacteriana, perdida de fluidos, drogas nefrotóxicas, uropatía obstructiva y enfermedad renal parenquimatosa. - Escasa mejoría de la función renal después de la discontinuación de diuréticos y una prueba con expansión plasmática. - Ausencia de proteinuria o hematuria. - Na+ urinario < 10 mmol/L. Variables analíticas preoperatorias. Variables cuantitativas: - Hemoglobina (g/dl) y hematocrito (%). - Recuento plaquetario (u/ml). - Tiempos de coagulación (INR, TPTA, TT). - Cifras de fibrinógeno (g/dl). - Cifras de Dímero D (ud) - Cifras de Factor V (%). - Cifras séricas de Albumina (g/L) y Creatinina (mg/dl). B).Para el cumplimiento del objetivo principal, que consiste en comparar la ac- titud y el manejo transfusional actual en nuestro centro valorando la efectividad de la implementación de un nuevo protocolo transfusional en reducir los reque- rimientos transfusionales con respecto al anterior protocolo transfusional, se recogieron las siguientes variables cuantitativas: Variables dependientes:  Cualitativas. Dicotómicas (ausencia o presencia): o Transfusión de PFC. 120 o Transfusión de C. Plaquetas. o Transfusión de C. Hematíes. o Transfusión de algún hemoderivado (PFC, C Plaquetas o C.hematíes). o Transfusión de los tres hemoderivados (PFC, C.Plaquetas y C.Hematíes). o Transfusión masiva: definida como > 6 uds C.hematíes (> 1800 ml).  Cuantitativas: o Cantidad (ml) de PFC, Pool de plaquetas y C. Hematíes transfundidos en ambas cohortes. o Sangrado estimado en ambos grupos (ml): obtenido mediante el suma- torio de la sangre de los aspiradores, del recuperador cell-saver y del pe- sado de las compresas. A este sumatorio se resta la cantidad de suero de lavado empleado, obteníendose el sangrado estimado. Variables independientes:  Cualitativas dicotómicas (empleo o no ): o Recuperador de células. o Fármacos prohemostáticos: antifibrinolíticos y C. Fibrinógeno.  Cuantitativas: o Aporte de fluidos de reposición (ml) tanto cristaloides como coloides. o Pérdidas de fluidos (ml), por ascitis, diuresis y pérdidas insensibles. o Cantidad de sangre recuperada (ml). o Parámetros hemodinámicos en las distintas fases del THO  Cifras medias de PVC (mmHg) en cada fase del THO.  Cifras medias de PAM (mmHg) en cada fase del THO.  I.C (L/min/m2).  Cifras medias de SVmixta en cada fase del THO. C).Para el cumplimiento del primer objetivo secundario, que consiste en descri- bir y comparar la evolución de las distintas pruebas de coagulación en ambos grupos de pacientes durante las diferentes fases del procedimiento de THO, se recogieron las siguientes variables cuantitativas: 121 - Hemoglobina (g/dl); Hematocrito (%); Recuento plaquetario(mm3);Tiempos de coagulación INR, TPTA (sg), TT (sg); fibrinógeno (mg/dl); DD(ud) y Factor V (%) en todas las fases del THO: o Preoperatorias. o Fase de hepatectomía (FASE I). o Fase anhepática (FASE II) o Fase de postreperfusión. o Fase neohepática (FASE III). D). Para valorar el segundo objetivo secundario, que consiste en analizar si la supuesta reducción del consumo de hemoderivados del nuevo protocolo trans- fusional ha podido influir en la morbimortalidad postoperatoria, se recogen las siguientes variables: Mortalidad en los 6 meses postrasplante: variable categórica dicotómica (au- sencia o presencia). Morbilidad: - Cuantitativas: Estancia hospitalaria y en UCI (días).  Cualitativas (dicotómicas). Ausencia o presencia de complicaciones P.O durante la estancia hospitalaria: - Eventos de sangrado P.O. - Reintervención por Sangrado P.O, - Necesidad de Transfusión P.O de CH, PFC, Plaquetas y prohemostáticos. - Complicaciones cardiorrespiratorias: o V mecánica prolongada (> 24 h). o Sobrecarga cardiocirculatoria determinada por signos congestivos en radiografía de tórax con edema pulmonar, redistribución vascular y/o derrame pleural. o Desarrollo de SDRA. - Disfunción renal postrasplante, definida por cifras de Cr > 1,5 o una dismi- nución del FG > 25 %: o Leve: Sin necesidad de depuración extrarrenal. o Grave: Necesidad de depuración extrerrenal. - Episodios infecciosos: 122 o Infecciones respiratorias. o Infecciones del tracto urinario. o Infección intrabdominal. o Bacteriemia. o Sepsis. - Complicaciones del injerto: o Disfunción hepática precoz de causa no quirúrgica: definida como un retraso en el adecuado funcionamiento del nuevo injerto determi- nado por controles analítico (enzimas hepáticas, amoniaco plasmá- tico, factores de coagulación, albumina) y signos de Insuficiencia He- pática. o Fallo primario del injerto: Se caracteriza por un no funcionamiento in- mediato del injerto hepático, con enzima hepáticas elevadas, escasa o nula eliminación de bilis, encefalopatía y coagulopatía que ocurre desde las primeras horas. Actualmente la UNOS define la no función primaria según los siguientes criterios: Primeros 10 días postrasplante, AST > 5000 U/L y INR > 3.0 a pesar de plasma o Acidosis (pH < 7.3) o Lactato > 2 x normal. o Episodios de rechazo agudo: El rechazo celular agudo es el más co- mún, se presenta predominantemente en el primer mes y se caracte- riza por infiltrado inflamatorio portal, compromiso del epitelio biliar y del endotelio vascular E). Para el cumplimiento del tercer objetivo secundario, que consiste en identifi- car los posibles factores de riesgo transfusionales de C.Hematíes en ambos gru- pos, se recogieron algunas de las variables preoperatorias recogidas anterior- mente además de una serie de variables intraoperatorias que han sido identi- ficados en la literatura como posibles factores de riesgo transfusionales: Variables Preoperatorias: Datos antropométricos: o Cuantitativas: Edad (años), Peso (kg) e IMC o Cualitativa: Sexo (Hombre o Mujer). 123 Etiología de la enfermedad hepática crónica parenquimatosa: Variable cuali- tativita multicategórica. Se distinguen 7 categorías: - Cirrosis VHC. - Cirrosis VHB - Cirrosis Enólica - Cirrosis Criptogenética. - Cirrosis Mixta: VHC + Enólica. - Cirrosis VHB + Enólica. - Cirrosis VHC+ VHB. Severidad de la enfermedad hepática: - Variables Cuantitativas: Escalas de Child-Pugh-Turcotte y MELD. - Variables cualitativas dicotómica (ausencia o presencia): o Hipertensión portal. o Hepatocarcinoma. Datos analíticos preoperatorios: Hemoglobina (g/dl); Hematocrito (%); Recuento plaquetario (mm3); Tiempos de coagulación INR, TPTA (sg), TT (sg); fibrinógeno (mg/dl); DD (Ud) y Factor V (%.). Variables intraoperatorias:  Cuantitativas: - Tiempos quirúrgicos y de isquemia: o Duración (min) de la cirugía y de la fase anhepática. o Tiempo (min)de Isquemia total del injerto, Isquemia fría y Caliente. - Cifras de PVC en las distintas fases de THO (mmHg): Basales, hepatecto- mía, anhepática y neohepática. - Cantidad (ml) de fluidos coloides y cristaloides empleados. - Cantidad empleada de PFC (ml).  Cualitativas dicotómicas (Empleo o no): - Recuperador intraoperatorio de células. - Fármacos prohemostáticos: Acido Tranexámico o Fibrinógeno.  Cualitativas multicategóricas: - Cirujano: Se distinguen 3 cirujanos principales (1-3) en ambos grupos - Anestesiólogo: Se distinguen 10 (1-10) anestesiólogos en ambos grupos. 124 4.7. Metodología estadística: Todos los datos se tabularon en el programa Microsoft Excel versión 2007 y se analizaron mediante el programa SPSS versión 22. Todas las variables cuan- titativas se expresaron mediante la media y DE y las variables cualitativas por medio de frecuencias porcentuales. El nivel de significación utilizado en todas las pruebas es del 5%. En función del objetivo del estudio se emplearon diferen- tes análisis estadísticos: Análisis descriptivo de ambos grupos: En primer lugar, para valorar la homogeneidad entre ambos grupos, A y B, se emplea la prueba T de student de muestras independientes para analizar las variables preoperatorias cuantitativas y la prueba de Chi cuadrado para las variables categóricas o el test de Fisher cuando los valores esperados en las ta- blas de contingencia son inferiores a 5. Objetivo principal: Para el estudio del objetivo principal, que consiste en analizar compara- tivamente la eficacia del nuevo protocolo B (Grupo B) para reducir el consumo de Hemoderivados con respecto al anterior protocolo transfusional A (Grupo A), para determinar diferencias estadísticas entre ambos grupos se emplea la prueba de t de student de muestras independientes para las variables cuantita- tivas y se calculan los intervalos de confianza 95% de las diferencias de media entre ambos grupos. En cuanto a las variables categóricas, se emplea el test de homogeneidad chi cuadrado para variables categóricas o el test de Fisher cuando los valores esperados en la tabla de contingencia son inferiores a 5, además del cálculo del riesgo relativo correspondiente. Objetivos secundarios: Para el estudio del primer objetivo secundario, que consiste en valorar la evolución de las pruebas de coagulación en las distintas fases del THO en ambos grupos, se utiliza el test de student para muestras apareadas y el intervalo de confianza 95% de la diferencia de media de las pruebas de coagulación entre las distintas fases del THO en ambos grupos. A su vez, para analizar diferencias en las pruebas de coagulación entre ambos grupos en las distintas fases del THO 125 se emplea un test de student de muestras independientes y se calcularon los intervalos de confianza 95% de las diferencias de media. Para el estudio del segundo objetivo secundario, que consiste en compa- rar entre ambos grupos la morbimortalidad postoperatoria, para determinar di- ferencias estadísticas entre ambos grupos, para las variables cuantitativas se emplea la prueba de t de student de muestras independientes y se calcularon los intervalos de confianza 95% de las diferencias de media entre ambos grupos. En cuanto a las variables categóricas, se utilizó el test de homogeneidad chi cuadrado para variables categóricas o el test de Fisher cuando los valores es- perados en la tabla de contingencia fueron inferiores a 5 además del cálculo del riesgo relativo correspondiente. Para el estudio del tercer y último objetivo secundario, que consiste en analizar posibles factores covariables o predictoras preoperatorias e intraope- ratorias de transfusión de C. Hematíes durante el THO, ambos grupos, A y B, se subdividieron en dos subgrupos en función de la cantidad trasfundida, donde el subgrupo 1 incluía los pacientes que precisaron > 4 Uds (>1200 ml) de CH y el subgrupo 2 aquellos que recibieron ≤ 4Uds CH (≤ 1200 ml). Se realiza un análisis univariante mediante la prueba chi cuadrado para variables cualitativas o prueba de Fisher en su defecto y la prueba T de student de muestras indepen- dientes para las variables cuantitativas. Aquellas variables que resultaron signifi- cativas se analizan conjuntamente en un análisis mulitvariante de regresión li- neal binomial. A su vez se calcularon los intervalos de confianza 95% de las diferencias de media y la OR correspondiente. 126 RESULTADOS 127 128 5.RESULTADOS: 5.1. Análisis descriptivo de los grupos de estudio: 5.1.1. Datos Antropométricos y enfermedades prevalentes: Predomina el sexo masculino, 84 % en el grupo A y 85% en el grupo B, con una edad media de 53 años en ambos grupos. No se hallaron diferencias en relación al peso y el IMC (76 Kg e IMC 27 en el grupo A y 78 Kg e IMC 27 en el grupo B). Véase tabla 17 y figura 12. En cuanto a la coexistencia de otras enfermedades que pueden aumen- tar la morbimortalidad de los pacientes hepatópatas, no se detectaron diferen- cias en la incidencia de HTA (7% en ambos grupos), DM (10% grupo A y 7 % grupo B), Cardiopatía isquémica (3% grupo A y 4% grupo B), EPOC (6% grupo A y 7% grupo B), infección por VIH (3% grupo A y 6% grupo B) ni en la existencia de disfunción renal asociada, cuya incidencia, relativamente alta, estaba pre- sente en el 24 % de los pacientes de ambos grupos. Tampoco se hallaron dife- rencias entre ambos grupos en cuanto a los pacientes con antecedentes de cirugía abdominal mayor previa (tabla 18). Tabla 17: Datos antropométricos de ambos grupos. Variable Grupo N Porcentaje Rango Media± D.E p Sexo A 87 Hombres: 84 % Mujeres: 16 % 0,91 B 97 Hombres: 85 % Mujeres:15 % Edad A 87 36-68 53,51 ± 7,64 0,12 B 97 18-69 53,07 ± 9,18 Peso A 87 45-110 76,49 ± 13,16 0,53 B 97 50-115 77,91 ± 1,05 IMC A 87 20-35 26,70 ± 4,25 0,33 B 97 17-40 27,01 ± 4,72 129 Figura 12: Distribución del sexo. Tabla 18: Enfermedades prevalentes y antecedentes de cirugía abdominal mayor. Enfermedades asociadas y Grupo A Grupo B P antecedentes quirúrgicos. (N=87) (N=97) HTA Si 6 (7 %) 7 (7 %) 0,93 No 81 (93 %) 90 (93%) Diabetes mellitus Si 9 (10%) 7 (7 %) 0,45 No 78 (90%) 90 (93%) Cardiopatía Isquémica Si 3 (3, %) 4 (4%) 0,81 No 84 (87%) 93 (96%) EPOC Si 5 (6%) 5 (5 %) 0,86 No 82 (94%) 92 (95%) Insuficiencia Renal Si 21 (24 %) 23 (24 %) 0,95 No 66 (76%) 74 (76%) VIH Si 3 (3%) 6 (6%) 0,39 No 84 (87%) 91 (94%) Cirugía abdominal previa. Si 7 (8 %) 9 (9%) 0,76 No 80 (92%) 88 (91%) 5.1.2. Etiología de la hepatopatía parenquimatosa: La principal causa de cirrosis en los dos grupos de estudio fue la infección del VHC (28,7 % en el grupo A y 32% en el grupo B) seguido de cirrosis enólica (31% en el grupo A y B) y de la combinación de ambos factores etiológicos (22 % en el grupo A y 23% en el grupo B), por tanto estos dos factores etiológicos responden a las principales causas de cirrosis en ambos grupos, suponiendo 130 (82% en el grupo A y 85 % en el grupo B). No se encontraron diferencias esta- dísticamente significativas entre ambos grupos en cuanto a las distintas indica- ciones de trasplante, siendo la indicación menos frecuente la cirrosis por VHB y la coinfección VHB y VHC (tabla 19 y figura 13). Grupo A Grupo B Etanol Etanol VHB VHB VHC VHC Criptogenética Criptogenética VHC + Etanol VHC + Etanol VHC + VHB VHC + VHB Figura 13: Distribución de la etiología de hepatopatía. Tabla 19: Distribución de la etiología de hepatopatía. Indicación THO Grupo A Grupo B p (N=87) (N=97) VHC 25 (28,7 %) 31 (32 %) 0,63 Etanol 27 (31 %) 30 (31 %) 1 VHB 7 (8 %) 4 (4 %) 0,26 Criptogenética 3 (3 %) 8 (8 %) 0,17 VHC + Etanol 19 (21%) 22 (22 %) 0,89 VHB + Etanol 5 (6 %) 1 (1 %) 0,07 VHC + VHB 1 (1,1 %) 1 (1 %) 0,94 5.1.3. Severidad de la enfermedad hepática: Escalas MELD y CHILD: No se detectaron diferencias entre ambos grupos en las puntuaciones de la escala MELD y CHILD, que fueron de 8,85 y 17,4 en el grupo A y de 8,47 y 16,32 en el grupo B respectivamente (tabla 20). En cuanto a la distribución del grado Child, predomina la clase B en ambos grupos (tabla 21 y figura 14). 131 Tabla 21: Media de la Puntuación Meld y Child. ESCALA Grupo N Rango Media ± D.E p CHILD A 87 5-13 8,85 ±1,78 0,92 B 97 5-13 8,47 ± 2,02 MELD A 87 7-28 17,41 ± 4,72 0,19 B 97 7-31 16,32 ± 5,73 Tabla 20: Distribución de la puntuación Child. ESCALA CHILD Grupo A Grupo B p (N=87) (N=97) Clase A (5-7) 12 (13,8 %) 19 (19,6 %) 0,29 Clase B (8-9) 41 (47,1%) 45 (45,4 %) 0,92 Clase C (10-15) 34 (39,1 %) 33 (34 %) 0,47 Figura 14: Distribución de la puntuación Child en ambos grupos. Aparición de complicaciones mayores de la cirrosis hepática: La HTP moderada-severa aparece frecuentemente en los pacientes con hepatopatía parenquimatosa sometidos a THO por la progresión natural de la enfermedad. No hubo diferencias entre ambos grupos, apareciendo entorno al 67% y 68% de los pacientes del grupo A y B respectivamente (tabla 22). Tampoco se detectaron diferencias en la frecuencia de aparición de complicaciones clí- nicas de la cirrosis e hipertensión portal, siendo la más frecuente la ascitis grado 2- 3 (38% grupo A y 36% grupo B), seguido de antecedentes de HDA por varices 132 esofágicas (24% grupo A y 27% grupo B), antecedentes de encefalopatía hepá- tica (23% grupo A y 24 % grupo B), SHR (15 % grupo A y 16% grupo B) e Hiperten- sión porto pulmonar (6% grupo A y 3 % grupo B). La aparición de un hepatocarcinoma sobre un hígado cirrótico fue del 30 % en el grupo A y el 42 % en el grupo B, aunque estas diferencias no fueron estadísticamente significativas. A su vez, el grado se severidad, definida por la escala Child y MELD en los pacientes que presentaban diagnóstico de hepato- carcinoma fue menor que en los pacientes sin hepatocarcinoma, al tratarse de una indicación especial de trasplante (tabla 23). Tabla 22: Complicaciones mayores de la cirrosis en cada grupo. Complicación Mayor Grupo A Grupo B p N=87 N=97 Hipertensión Portal Si 58 (67 %) 64 (66 %) 0,60 moderada-severa. No 29 (33 %) 33 (34 %) Episodios de Encefalopa- Si 20 (23 %) 23 (24 %) 0,9 tía Hepática No 67 (77 %) 74 (76 %) Hemorragia Digestiva Si 21 (24 %) 26 (27 %) 0,68 No 66 (76 %) 71 (73 %) Ascitis Grado 2-3 Si 33 (38 %) 35 (36 %) 0,79 No 54 (62 %) 62 (64 %) Síndrome Hepatorenal Si 13 (15 %) 16 (16 %) 0,77 No 74 (85 %) 81 (84 %) HTporto-pulmonar Si 5 (6 %) 3 (3 %) 0,20 No 82 (94 %) 94(97 %) Hepatocarcinoma Si 35 (40 %) 43 (44 %) 0,52 No 52 (60 %) 54 (56 %) Tabla 23: Escalas MELD Y CHILD en pacientes con o sin hepatocarcinoma. Grupo Escala Hepatocarcinoma No hepatocarcinoma p Media±D.E A CHILD 7,7 ±1,66 9,5 ± 1,33 0,00 MELD 14,1 ± 4,24 18,5 ±4,71 0,01 B CHILD 7,4 ±1,89 9,6 ± 1,36 0,00 MELD 12,8 ± 4,10 19,3 ± 5,01 0,01 133 5.1.4. Datos analíticos preoperatorios: Hemograma (Hemoglobina, hematocrito y recuento plaquetario): No se detectaron diferencias significativas entre ambos grupos en los va- lores preoperatorios de hemoglobina ni hematocrito (11,4g/dl y 34 % en el grupo A y de 12 g/dl y 35 % en el grupo B). En cuanto al recuento plaquetario tampoco se hallaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos (95000 x x 10 3 /mm3 en el grupo A y 104174 x 10 3 /mm3 en el grupo B). Parámetros de coagulación: Los tiempos de coagulación preoperatorios se encontraron en el límite alto de los valores de referencia, sin hallarse diferencias significativas entre am- bos grupos (INR 1.51, TPTA 33.5 sg y TT 17 sg en el grupo A e INR 1,46, TPTA 32,1 sg y TT 17,6 sg en el grupo B). Los niveles de factor V y fibrinógeno fueron similares en ambos grupos (FV 53% y fibrinógeno 173,59 mg/dl en el grupo A, FV 59% y fibrinógeno 178,86 mg/dl en el grupo B). Las cifras de Dímero D estaban elevados en ambos grupos sin hallarse diferencias entre ambos grupos (1800 uds en el grupo A y 1564 uds en el grupo B). Los datos bioquímicos (Creatinina sérica y Albumina): No se detectaron diferencias entre ambos grupos, encontrándose la creatinina sérica en rangos normales altos de la normalidad (1,09 mg/dl grupo A y 1,16 mg/dl grupo B), mientras que los niveles de albumina se encontraron en rangos bajos de la normalidad (3 mg/dl grupo A y 2,97 mg/dl grupo B). 5.1.5. Tiempos quirúrgicos y de Isquemia: Los tiempos quirúrgicos y los tiempos de isquemia fueron similares en am- bos grupos sin detectarse diferencias estadísticamente significativas. En el grupo A, la duración total de la cirugía fue de 348 minutos, la fase anhepática 162 minutos, el tiempo de isquemia fría 345 minutos y la isquemia caliente 55 minutos. En el grupo B la duración de la cirugía fue de 380 minutos, la fase anhepática 169 minutos, la isquemia fría 350 minutos y la isquemia caliente de 53 minutos (tabla 25). 134 Tabla 24: Datos analíticos preoperatorios . Dato Analítico Ud Grupo N Rango Media ± D.E p preoperatorio Hemoglobina g/dl A 87 7,00-14,10 11,43 ± 2,35 0,08 B 97 7,00-13,9 11,99 ± 2,33 Hematocrito % A 87 20,40-50,50 34,41 ± 7,21 0,06 B 97 19,54-53,70 35,75 ± 6,68 Recuento Pla- X 10 3 A 87 19000-313000 95034,4 ± 46045,5 0,1 quetas B 97 22000-320000 104174,5 ± 49654,8 INR Ratio A 87 1,02-2,69 1,51 ± 0,31 0,20 B 97 1,02-2,80 1,46 ± 0,21 TPTA sg A 87 22-58,62 33,46 ± 5,38 0,08 B 97 22-60 32,10 ± 6,27 TT sg A 87 11,80-23,40 16,96 ± 2,38 0,09 B 97 11,7-26,7 17,76 ± 3,2 Factor V % A 87 17-102 52,88 ± 18,89 0,15 B 97 16-97 58,90 ± 23,76 Fibrinógeno mg/dl A 87 40-485 173,59 ± 83,91 0,20 B 97 41-385 178,86 ± 75,54 Dimero D Ud A 87 128-8247 1818,27 ± 1559,19 0,31 B 97 145-6300 1564,56 ± 1327 Creatinina mg/dl A 87 0,3-3 1,09 ± 0,83 0,61 B 97 0,5-3,8 1,16 ± 0,82 Albumina mg/dl A 87 1,50-5,20 3,01 ± 0,75 0,75 B 97 1,5-4,3 2,97 ± 0,57 Tabla 25: Tiempos quirúrgicos y de isquemia . Tiempos Quirúrgicos Grupo N Rango Media ± D.E P Duración Cirugía A 87 230-710 348,18 ± 81,62 0,98 B 97 195-630 345,78 ± 69,57 Duración A 87 60-270 162,41 ± 42,66 0,46 Anhepática B 97 60-320 169,34 ± 52,33 Tº Isquemia Total A 87 165-673 435,10 ± 103,31 0,06 B 97 210-706 403,62 ± 108,34 Tº Isquemia Fría A 87 100-633 380,01 ± 200,72 0,07 B 97 170-660 350,21 ± 104,59 Tº Isquemia Caliente A 87 18-106 55,46 ± 18,79 0,46 B 97 20-120 53,49 ± 16,86 135 5.1.7. Cifras iniciales de PVC: Las cifras preoperatorias de la PVC fueron similares, con valores medios de 13,6 mmHg en el grupo A y 13,2 mmHg en el grupo B (tabla 26). Tabla 26: Cifras iniciales de PVC en ambos grupos Grupo N Rango Media ± D.E p A 87 6-25 13,6 ± 4,9 0,5 B 97 5-30 13,19 ± 3,8 . 136 5.2. Objetivo principal: Análisis de la actitud transfusional y de los reque- rimientos transfusionales: 5.2.1. Requerimientos transfusionales globales en cada grupo: El 98% de los pacientes del grupo A precisaron algún tipo de hemoderi- vado durante el THO, ya sea C.hematíes, plaquetas o PFC, a diferencia del grupo B donde se redujo la transfusión de algún tipo de hemoderivado al 72% de los pacientes, presentando un menor riesgo de transfusión (RR 0,73). A su vez en el grupo A, el 47 % de los pacientes requirieron transfusión de los tres tipos de productos sanguíneos, mientras que en el grupo B, tan sólo se administraron los tres tipos de hemoderivados en el 15, 5 % de los pacientes, lo que implica un menor riesgo transfusional de los tres hemoderivados (RR de 0,33). Véase tabla 27 y figura 15. Tabla 27: Frecuencia transfusional global durante el THO. Reciben: Grupo A Grupo B p R.R I.C 95% RR Inf Sup (N= 87) (N=97) Algún Si 85 (98 %) 70 (72 %) 0,00 0,73 0,65 0,83 hemoderivado No 2 (2 %) 27 (28 %) Todos los Si 41 (47 %) 15 (15 %) 0,00 0,33 0,20 0,55 hemoderivados No 46 (54 %) 82 (85 %) El volumen global de hemoderivados empleados fue de 3626 ml en el grupo A, mientras que en el grupo B se redujo a 1874 ml lo que supone una reducción del volumen transfusional global de 1754 ml (IC 95% 1145- 2358 ml). Véase tabla 28 y figura 15. Tabla 28: Volumen transfusional global durante el THO. Hemo- Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.C 95% derivados media Dif. de media Inf Sup Volumen A 85 300-10400 3626,7 ± 2096,4 0,00 1754 1145,4 2358,4 Global (ml) B 70 300-8400 1874,3 ± 1669,3 137 Figura 15: Requerimientos transfusionales globales. 5.2.2. Requerimiento desglosado de los distintos hemoderivados: Plasma fresco congelado: El 97% de los pacientes del grupo A recibieron PFC mientras que tan sólo al 51,5% de los pacientes del grupo B se les administró PFC, siendo ésta diferencia estadísticamente significativa, presentando los pacientes del grupo B un menor riesgo transfusional de PFC (RR 0,53). El volumen medio trasfundido de PFC en aquellos pacientes que lo precisaron, fue de 1885 ml en el grupo A y 968 ml en el grupo B lo que implica una reducción en 916 ml del PFC trasfundido por paciente (IC 95% [609-1224]). Concentrado de Plaquetas (pool de plaquetas): El 51 % de los pacientes del grupo A recibieron Pool de plaquetas mientras que tan sólo al 27 % de los pacientes del grupo B se les administró pool de pla- quetas, siendo ésta diferencia estadísticamente significativa, presentando los pacientes del grupo B un menor riesgo transfusional de plaquetas (RR 0,53). El volumen medio de plaquetas administradas en aquellos que lo precisaron fue de 641 ml y 576 ml en el grupo A y B respectivamente, no resultando significativas éstas diferencias. 138 Concentrado de hematíes: El 90 % de los pacientes del grupo A recibieron PFC mientras que tan sólo el 58 % de los pacientes del grupo B precisaron C.hematíes, siendo ésta diferen- cia estadísticamente significativa, presentando los pacientes del grupo B un me- nor riesgo transfusional de C.Hematíes (RR 0,64). En cuanto a los pacientes que requirieron una transfusión masiva, definida como una administración de 6 o más concentrados de hematíes (1600 ml), se practicó en el 26% de los pacientes del grupo A y el 12 % del grupo B, siendo también estadísticamente significativas éstas diferencias, lo que supone un menor riesgo de transfusión masiva de C. Hematíes en el grupo B (RR de 0,51). El volumen medio de C. hematíes trasfundi- dos en aquellos pacientes donde se administraron necesariamente, fue de 1605 ml en el grupo A y de 986 ml en el grupo B, lo que supone una reducción del volumen medio de C.hematíes trasfundidos en 618 ml IC 95% [312-924 ml]. Figura 17: Volumen transfusional desglosada según hemoderivado. 139 Tabla 29: Frecuencia transfusional de PFC, C.Plaquetas y C. Hematíes durante el THO. Frecuencia Grupo A Grupo B p R.R I.C 95% RR Transfusional (N=87) (N=97) Inf. Sup. PFC Si 84 (96,6%) 50 (51,6 %) 0,00 0,53 0,44 0,65 No 3 (3,4%) 47 (48,4) Pool Si 44 (50,6%) 26 (26,8%) 0,00 0,53 0,36 0,78 Plaquetas No 43 (49,4%) 71 (73,2%) Concentrado Si 78 (89,6%) 56 (57,7%) 0,00 0,64 0,54 0,77 Hematíes No 9 (10,4%) 41(42,3%) Transfusión masiva Si 23 (26,4%) 13 (13,4%) 0,01 0,51 0,27 0,94 (≥6 C. Hematíes) No 64 (73,6%) 84 (86,6%) Tabla 30: Volumen transfusional de PFC, C.Plaquetas y C. Hematíes durante el THO. Volumen Grupo N Rango Media ± D.E p Dif de I. C 95% Dif de media Transfusional media Inf Sup PFC A 84 300-4600 1885,6 ±1044,1 0,00 916,5 608,6 1224,3 B 50 300-3000 968,1 ± 493,7 Pool A 44 320-1600 641,4 ± 311,7 0,35 65 -78,8 210,1 Plaquetas B 26 400-1200 576,3 ± 255,1 Concentrado A 78 340-5640 1605,3 ± 958,4 0,00 618 312,4 923,7 Hematíes B 56 245-5330 986,4 ± 810,6 6.2.3. Sangrado estimado: El volumen del sangrado estimado durante el THO fue de 3056 ml en el grupo A y de 2367 ml en el grupo B (tabla 31), lo que supone una reducción significativa del sangrado en 688 ml con un IC 95% de [209-1167 ml]. Tabla 31: Sangrado estimado durante el THO Sangrado Grupo N Rango Media ± DE p Dif. de I.C 95% Dif. de media media Inf Sup Volumen A 87 600-9000 3056 ±1568,7 0,00 688,5 209,9 1167,1 Estimado (ml) B 97 500-8000 2367 ±1705,8 140 5.2.4. Reposición y pérdidas de fluidos: No se detectaron diferencias entre ambos grupos con respecto al volu- men administrado de fluidos cristaloides (2466 ml en el grupo A y 2638 en el grupo B), ni de coloides (1287 ml en el grupo A y 1046 ml en el grupo B). Tam- poco se hallaron diferencias en relación a las pérdidas de líquidos por diuresis (1677 ml grupo A y 1746 grupo B), insensibles (3391 ml grupoA y 3498 ml grupo B) ni por ascitis (1847 cc grupo A y 2268 cc grupo B). Véase tabla 32. Tabla 32: Aportes y pérdidas de líquidos durante el THO. Aportes y Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. I.C 95% Dif. de media pérdidas media Inf Sup. Cristaloides A 87 1000-6200 2466,1 ± 557,9 0,07 -172,6 -359,9 14,8 B 97 1000-6000 2638,65 ± 710,8 Coloides A 87 200-5500 1287,3 ± 950,3 0,06 241,9 -10,2 493,2 B 97 500-4500 1045,87 ± 778,6 Diuresis A 87 400-4770 1677,41 ± 749,9 0,53 -69,3 -286,7 148,2 B 97 500-4300 1746,69 ±720,6 Ascitis A 87 0-13000 1847,1 ±3078,5 0,43 -421 -1489,8 647,6 B 97 0-19000 2268,2 ±4114,8 Pérdidas In- A 87 1300-7908 3391,3 ±1367,9 0,57 -107,4 -495,9 281,1 sensibles B 97 1282-9200 3498,8 ±1301,1 5.2.5. Empleo de recuperador de células y de fármacos prohemostáticos: Un recuperador de sangre fue empleado en el 60% de los pacientes del grupo A y el 49,5 % del grupo B y el volumen medio de sangre recuperada fue de 1412 ml y 1290 en el grupo A y B respectivamente, sin diferencias estadísti- camente significativas (tabla 33 y 34). En cuanto al empleo de fármacos prohemostáticos, no hubo diferencias en la tasa de empleo de antifibrinolíticos (96.5 % de los pacientes del grupo A y en el 97.9% del grupo B). En cuanto al empleo de concentrado de fibrinógeno, fue administrado al 8% de los pacientes del grupo B, mientras que en el grupo B hubo un incremento estadísticamente significativo utilizándose en el 25 % de los pacientes (tabla 34), además, en el grupo A fue empleado en pacientes que 141 precisaron grandes cantidades de PFC mientras que en el grupo B, no hubo di- ferencias en el volumen de PFC administrado entre aquellos que recibieron complejo de fibrinógeno y en aquellos que no lo recibieron (tabla 35). Tabla 33: Volumen de sangre recuperada durante el THO. Recuperador Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. de media de células media Inf Sup Volumen A 52 300-4800 1412,8 ± 987,5 0,45 122,8 -316,7 560,7 Recuperado B 48 200-4500 1290,1±1220,7 Tabla 34: Empleo de recuperador y fármacos prohemostáticos durante el THO. Empleo de: Grupo N Frecuencia Porcentaje P Recuperador A 87 52 59,7% 0,13 de sangre B 97 48 49,5% AntiFibrinolítico A 87 85 96,5% 0,91 B 97 95 97,9% Complejo Fi- A 87 7 8% 0,01 brinógeno B 97 24 24,7 % Vasopresores A 87 17 19,5 % 0,14 B 97 28 28 ,8 % Tabla 35: Empleo de fibrinógeno según el volumen de PFC empleado en ambos grupos. Complejo Volumen de PFC p Dif. de I.C 95% Dif. de media Fibrinógeno empleado media Inf Sup Grupo A Si 3352,1 ± 706,4 0,00 1796,3 1190,0 2402,6 (n=87) No 1725,1 ± 916,6 Grupo B Si 950,1 ± 529,2 0,34 -182,8 -565,3 199,6 (n=97) No 1132,8 ± 838,4 5.2.6. Evolución de PVC y Hemodinámica en las distintas fases del THO. Los valores basales de PVC, 13,6 mmHg en el grupo A y 13,2 mmHg en el grupo B, experimentan un descenso estadísticamente significativo en ambos 142 grupos en la fase I y en la fase II para luego elevarse nuevamente tras la reper- fusión hepática en las sucesivas fases del THO (tabla 36 y figura 18). Las cifras de PVC fueron más bajas en el grupo B con respecto al grupo A en todas las fases del THO (tabla 37). En la fase I, las cifras de PVC fueron de 12,3 mmHg en el grupo A mientras que en el grupo B fueron de 8 mmHg (IC 95%[3,2-5]). En la fase II, la PVC en el grupo A fue de 11,2 mmHg y en el grupo B de 7,81 mmHg (IC 95% [2,5- 4,3]). En la fase III. las cifras de PVC fueron de 12,4 mmHg y 10,27 mmHg en el grupo A y B respectivamente (IC 95% [1,1-3,1]). 16 14 12 10 Grupo A 8 Grupo B 6 4 2 0 Basal Fase I Fase II Fase III Figura 18: Cifras de PVC en las distintas fases del THO Tabla 36: Evolución de las cifras de PVC durante el THO en ambos grupos. Evolución de PVC en las Grupo N Dif. de media p I.C 95% Dif. de media distintas fases del THO ± D.E Inf Sup Par 1 PVC Preop A 87 1,34 ±4,29 0,00 0,43 2,25 PVC Fase 1 B 97 4,25 ± 2,83 0,00 3,67 4,82 Par 2 PVC Fase 1 A 87 1,02 ± 2,22 0,02 0,54 1,49 PVC Fase 2 B 97 1,13 ± 1,96 0,00 0,73 1,52 Par 3 PVC Fase 2 A 87 -1,2 ± 3,1 0,00 -1,86 -0,53 PVC Fase 3 B 97 -2,47 ± 2,77 0,00 -3,02 -1,91 No se detectaron diferencias entre ambos grupos diferencias en los pa- rámetros hemodinámicos de IC, PAM y Svmixta en las distintas fases del THO.Véase tabla 37. La PAM y el IC sufren un ligero descenso durante la fase 143 anhepática en ambos grupos, mejorando tras la reperfusión hepática, mientras que la SV mixta de 02 se mantiene estable en las distintas fases del THO. Tabla 37: Comparación de las cifras de PVC de ambos grupos en cada fase del THO. Parametro Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. de media Hemodinámico media Inf Sup Preop. A 87 6-25 13,6 ± 4,9 0,5 0,43 -0,8 1,7 B 97 5-30 13,19 ± 3,8 Fase I A 87 4-22 12,3 ± 3,9 0,000 4,1 3,2 5 B 97 3-19 8,1 ± 1,7 Fase II A 87 3-22 11,2 ± 3,46 0,000 3,4 2,5 4,3 B 97 2-13 7,81 ± 2,73 Fase III A 87 3-19 12,4 ± 3,22 0,000 2,2 1,1 3,1 B 97 2-21 10,27 ± 3,71 Preop. A 87 67-94 78,44 ± 10,60 0,22 1,40 -1,06 4,47 B 97 66-98 76,74 ± 8,39 Fase I A 87 53-93 69,25 ± 7,43 0,41 1,11 -3,1 1,27 B 97 61-97 70,16 ± 7,57 Fase II A 87 53-91 69,36 ± 7,07 0,64 0,49 -1,58 2,56 B 97 58-94 68,8 ± 7,16 Fase III A 87 66-85 76,2 ± 6,06 0,48 0,65 -1,21 2,52 B 97 56-94 75,5 ± 6,68 Preop. A 87 3,5-7 5,12 ± 1,49 0,14 0,36 -0,11 0,77 B 97 3,3-8,5 4,80 ± 1,54 Fase I A 87 3,4-7 4,93 ± 1,23 0,10 0,76 -0,63 0,72 B 97 2,7-10 4,61 ± 1,44 Fase II A 87 2,7-6,4 4,90 ± 1,19 0,36 0,19 -0,21 0,58 B 97 2,4-7,3 4,74 ± 1,53 Fase III A 87 4,4-6,9 5,62 ± 1,34 0,76 -0,63 -0,46 0,33 B 97 3,9-9,1 5,7 ± 1,40 Preop. A 87 75-94 82,55 ± 5,05 0,1 1,24 -0,24 2,72 B 97 77-98 81,31 ± 5,12 Fase I A 87 77-92 79,06 ± 4,57 0,06 -1,46 -2,97 0,04 B 97 76-98 80,53 ± 5,66 Fase II A 87 79-92 79,81 ± 6,0 0,18 -1,21 -3,01 0,58 B 97 73-96 81,03 ± 6,34 Fase III A 87 72-90 82,32 ± 5,30 0,09 0,84 -3,08 0,22 B 97 76-97 83, 75 ± 6,0 144 Sv02 IC PAM PVC PA; 5.3. Objetivos secundarios: 5.3.1. Evolución de las pruebas de coagulación durante las distintas fases del THO. A).Recuento plaquetario y Hemoglobina: De forma global existe un descenso en ambos grupos del recuento pla- quetario a lo largo de las distintas fases del THO que comienza ya en la fase de hepatectomía con respecto al recuento basal, aunque en la fase anhepática no se detectaron diferencias con respecto a la fase anterior en ninguno de los dos grupos. Tras la reperfusión, se produce un importante descenso en ambos grupos, persistiendo en el control analítico de la fase neohepática (tabla 38 y figura 19). Cuando se compara el recuento entre ambos grupos en las distintas fases del THO, no se objetivan diferencias entre ambos grupos en el recuento plaquetario basal ni en la fase de hepatectomía, aunque sí se detecta un re- cuento plaquetario ligeramente mayor en el grupo B en la fase anhepática (70689 x 10 3/mm3) con respecto al grupo A (85371x10 3/mm3) diferencias que desaparecen tras la reperfusión y la fase neohepática (tabla 39). De forma global existe un descenso en ambos grupos de la hemoglo- bina a lo largo de las distintas fases del THO que comienza ya en la fase de hepatectomía con respecto al recuento basal. Cuando se comparan las cifras de hemoglobina entre ambos grupos en las distintas fases del THO, no se objeti- van diferencias significativas (tabla 38 y 39). Figura 19: Evolución del recuento plaquetario durante el THO. 145 12 11 10 Grupo A 9 Grupo B 8 7 Basal Fase I Fase II Reperfusion Fase III Figura 20: Evolución de la Hemoglobina durante el THO. Tabla 38: Evolución del recuento plaquetario y Hemoglobina durante el THO. Evolución del Grupo N Dif. de media p I.C 95% Dif. de media Recuento Plaquetario ± D.E Inf Sup Preoperatorio – Fase 1 A 87 18942,5 ± 23868,1 0,00 13855,5 24029,5 B 97 17556,7 ± 30327,1 0,00 11443,7 23668,2 Fase 2 – Fase 2 A 87 2402,3 ± 16675,1 0,18 -1151,9 5955,9 B 97 1247,4 ± 21148,3 0,56 -3014,9 5509,7 Fase 2- Reperfusion A 87 6425,3 ± 20329,1 0,00 2092,3 10757,7 B 97 15185,5 ± 19779,2 0,00 11199,1 19171,9 Reperfusion – Fase III A 87 1022,9 ± 10624,6 0,37 -1241,3 3287,3 B 97 3185,5 ± 6243,9 0,00 1927,1 4443,9 Evolución de cifras de Grupo N Dif. de media p I.C 95% Dif. de media Hemoglobina ± D.E Inf Sup Preoperatorio – Fase 1 A 87 1,87 ± 1,38 0,00 1,56 2,18 B 97 1,91 ± 1,15 0,00 1,68 2,15 Fase 2 – Fase 2 A 87 0,36 ± 1,77 0,08 1,77 0,21 B 97 0,32 ± 1,24 0,01 0,06 0,57 Fase 2- Reperfusion A 87 0,41 ± 1,22 0,04 0,13 0,67 B 97 0,50 ± 1,19 0,00 0,25 0,74 Reperfusion – Fase III A 87 -0,87 ± 1,12 0,47 -0,32 0,15 B 97 0,23 ± 0,99 0,02 0,03 0,43 146 Tabla 39: Comparación del recuento plaquetario y Hemoglobina de ambos grupos en las distin- tas fases del THO. Recuento Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. Media Plaquetas media Inf. Sup. Basal A 87 19000-313000 95034,4 ± 46045,5 0,1 -9140 -23041 4761 B 97 22000-320000 104174 ± 49654,8 Fase I A 87 22000-269000 73092,1 ± 44259,4 0,06 -13526 -26882 +172 B 97 25000-320000 86618,5 ± 49284,9 Fase 2 A 87 33000-245000 70689,6 ± 35767,1 0,02 -14681 -26683 -2681 B 97 28000-290000 85371 ± 45904,1 Post A 87 26000-165000 64264,4 ± 25399,8 0,06 -5921 -15422 +3601 Reperf. B 97 27000-180000 70185,5 ± 38340,7 Fase 3 A 87 39000-130000 59241,4 ± 17470,8 0,07 -7006 -14952 +940 B 97 32000-140000 66247,4 ± 32955,2 Hemoglo- Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. Media bina media Inf. Sup. Basal A 87 7-14,1 11,41± 2,36 0,08 -0,58 -1,25 0,08 B 97 7-13,9 11,99 ± 2,23 Fase I A 87 5,5-14 9,69± 2,03 0,23 -0,38 -1,01 0,24 B 97 5,6-12,5 10,07± 2,16 Fase 2 A 87 6-12,5 9,31± 1,56 0,11 -0,44 -0,99 0,09 B 97 6,2-13,3 9,75± 1,99 Post A 87 6-12 8,92± 1,3 0,10 -0,33 -0,74 0,06 Reperf. B 97 7-13 9,25± 1,44 Fase 3 A 87 6,4-12 9,1± 1,28 0,95 -0,013 -0,42 0,39 B 97 6,5-13 9,06± 1,51 C).Tiempos de coagulación: En general existe un alargamiento progresivo de todos los tiempos a lo largo del THO (tabla 40 y figura 21). En la fase I hay un alargamiento estadística- mente significativo de todos los tiempos con respecto a la analítica basal y de igual modo en la fase II con respecto a la fase I. Tras la reperfusión se objetiva un alargamiento de los tiempos en ambos grupos, valores que se mantienen en la fase neohepática con respecto al INR, mientras que el TPTA y el TT sufren un ligero acortamiento en dicha fase con respecto a la reperfusión. 147 Cuando se comparan los tiempos de ambos grupos en las distintas fases del THO, no se hallaron diferencias significativas en la analítica basal, fases I ni II. En cuanto al TPTA y TT, los valores se mantuvieron también similares tras la reper- fusión y en la fase neohepática, mientras que el INR se encuentra ligeramente más alargado en el grupo B (INR 2,21) con respecto al grupo A (INR 2,04) tras la reperfusión, diferencias que se mantienen en la fase neohepática (INR 2,05 en grupo A y 2,22 en grupo B). Véase tabla 41. Tabla 40: Evolución de los tiempos de coagulación durante el THO. Evolución de los Tiempos Grupo N Dif. de media p I.C 95% Dif de media De Coagulación ± D.E Inf. Sup. Preop - Fase 1 A 87 -0,08 ± 0,20 0,00 -0,12 -0,04 B 97 -0,19 ± 0,21 0,01 -0,23 -0,14 Fase 1 - Fase 2 A 87 -0,11 ± 0,36 0,00 -0,18 -0,03 B 97 -1,0 ± 0,22 0,00 -1,04 -0,95 Fase 2 - Reperfusión. A 87 -0,34 ± 0,47 0,00 -0,44 -0,23 B 97 -0,45 ± 0,43 0,00 -0,54 -0,36 Postreperf - Fase 3 A 87 -0,01 ± 0,21 0,7 -0,05 0,03 B 97 -0,01 ± 0,24 0,81 -0,06 0,04 Preop - Fase 1 A 87 -2,70 ± 5,32 0,00 -3,83 -1,56 B 97 -5,01 ± 6,07 0,00 -6,23 -3,78 Fase 1 - Fase 2 A 87 -2,40 ± 8,08 0,04 -4,12 -0,67 B 97 -2,67 ± 10,81 0,02 -4,85 -0,49 Fase 2 - Reperfusión. A 87 -27,57 ± 21,24 0,00 -32,10 -23,05 B 97 -32,35 ± 27,60 0,02 -37,91 -26,78 Reperfusion - Fase 3 A 87 16,47 ± 17,83 0,00 12,66 20,27 B 97 26,78 ± 22,33 0,00 22,19 31,20 Preop - Fase 1 A 87 -1,60 ± 1,81 0,03 -1,9 -1,24 B 97 -1,59 ± 1,95 0,00 -1,98 -1,19 Fase 1 - Fase 2 A 87 -1,0 ± 2,17 0,00 -1,46 -0,53 B 97 -1,18 ± 1,91 0,00 -1,56 -0,79 Fase 2 – Reperfusión. A 87 -4,18 ± 3,96 0,00 -5,02 -3,33 B 97 -3,52 ± 3,44 0,00 -4,21 -2,82 Reperfusión- Fase 3 A 87 0,91 ± 2,27 0,00 0,42 1,39 B 97 0,71 ± 1,6 0,00 0,38 1,0 148 TT (sg) TPTA (sg) INR Tabla 41: Comparación de los tiempos de coagulación de ambos grupos en las distintas fases del THO. Tiempos de Grupo N Rango Media ± p Di. de I. C 95% Dif. de media Coagulación D.E media Inf. Sup. Basal A 87 1,02-2,7 1,51 ± 0,31 0,20 0,05 -0,02 0,12 B 97 1,02-2,8 1,46 ± 0,21 Fase 1 A 87 1,17-2,9 1,59 ± 0,27 0,19 -0,06 -0,15 0,03 B 97 1,11-2,8 1,65 ± 0,36 Fase 2 A 87 1,14-3,2 1,70 ± 0,35 0,29 -0,06 -0,16 0,04 B 97 1,20-3,2 1,76 ± 0,38 Reperfusion A 87 1,28-4,4 2,04 ± 0,55 0,04 -0,17 -0,33 -0,01 B 97 1,22-4,5 2,21 ± 0,56 Fase 3 A 87 1,32-3,8 2,05 ± 0,47 0,03 -0,17 -0,3 -0,03 B 97 1,3-3,9 2,22 ± 0,46 Basal A 87 22-58 33,46 ± 5,38 0,08 1,3 -0,60 2,60 B 97 22-62 32,10 ± 6,27 Fase 1 A 87 24,8-68,4 36,15 ± 6,95 0,07 -2,19 -4,57 0,19 B 97 23,1-82,4 38,34 ± 9,14 Fase 2 A 87 26-99,8 37,56 ± 0,06 -3,54 -7,08 0,01 10,46 B 97 25-87 41,01 ± 13,47 Reperfusion A 87 33,6-138 67,13 ± 2,98 0,06 -6,23 -14,1 1,55 B 97 33,8-140 73,36 ± 29,67 Fase 3 A 87 33-90 49,65 ± 9,08 0,23 -1,93 -5,15 1,29 B 97 35-98 51,58 ± 12,54 Basal A 87 11,80 16,96 ± 2,4 0,09 -0,74 -1,57 0,09 B 97 11,70 17,76 ± 3,2 Fase 1 A 87 12,1-26 18,56 ± 2,66 0,06 -0,73 -1,59 0,13 B 97 13,3-28 19,29 ± 3,19 Fase 2 A 87 12,8-27 19,56 ± 2,86 0,06 -0,91 -1,83 0,01 B 97 14,2-28,3 20,47 ± 3,38 Reperfusion A 87 14,9-33 23,74 ± 3,91 0,08 -0,25 -1,42 0,92 B 97 13,4-33,2 23,99 ± 4,08 Fase 3 A 87 14-29 22,83 ± 3,21 0,07 -0,45 -1,37 0,47 B 97 14-30 23,28 ± 3,10 149 TT (sg) TPTA (sg) INR Figura 21: Evolución de los tiempos de coagulación durante el THO D).Niveles de Fibrinógeno, Factor V y Dímero D: Se aprecia un descenso progresivo estadísticamente significativo en am- bos grupos de los niveles de fibrinógeno y de FV en las distintas fases del THO, que comienza a objetivarse en la fase I, pero sobre todo en las fases II y postre- perfusión. En la fase III no se producen importantes cambios en las cifras de FV que descienden ligeramente con respecto a la postreperfusión mientras que las cifras de fibrinógeno se mantuvieron similares. En cuanto a los niveles de Dímero D también hay un descenso estadísticamente significativo en ambos grupos du- rante las sucesivas fases del THO con respecto a los niveles iniciales que reflejan un estado basal de hiperfibrinolisis, aunque tras la reperfusión se elevan brusca- mente, persistiendo altas en la fase II (tabla 42 y figura 22-24). 150 Al comparase las cifras entre ambos grupos, no se hallaron diferencias importantes en los niveles de factor V en las distintas fases del THO ni en los valores de DD, en cambio, los niveles de fibrinógeno, cuyos valores eran similares en la analítica basal y en las fase I y II, tras la reperfusión y en la fase neohepática presentan niveles ligeramente más elevados en el grupo A con respecto al grupo B (tabla 43). Tabla 42: Evolución de los niveles de Fibrinógeno, FV y DD durante el THO. Evolución de los niveles de : Grupo N Dif. de media ± p I.Confianza 95% Dif. de media D.E Inf. Sup. Preoperatorio – Fase 1 A 87 37,95 ± 45,97 0,00 28,15 47,74 B 97 39,39 ± 38,77 0,00 31,57 47,20 Fase 1-- Fase 2 A 87 6,87 ± 32,97 0,06 -0,15 13,89 B 97 14,36 ± 22,82 0,00 9,76 18,95 Fase 2 – Reperfusión. A 87 17,35 ± 28,36 0,00 11,30 23,39 B 97 25,63 ± 26,24 0,00 20,34 30,91 Reperfusión -- Fase 3 A 87 1,04 ± 11,96 0,42 -1,51 3,59 B 97 -0,56 ± 12,71 0,66 -3,12 2,00 Preoperatorio – Fase 1 A 87 7,81 ± 10,96 0,00 5,47 10,14 B 97 11,23 ± 9,97 0,00 9,10 13,35 Fase 1-- Fase 2 A 87 2,36 ± 10,47 0,04 0,12 4,59 B 97 7,53 ± 10,02 0,00 5,51 9,54 Fase 2 – Reperfusión A 87 13,01 ± 11,87 0,00 10,48 15,53 B 97 14,06 ± 10,77 0,00 11,88 16,23 Reperfusión -- Fase 3 A 87 2,06 ± 3,65 0,00 1,28 2,83 B 97 1,57 ± 3,23 0,00 0,92 2,22 Preoperatorio – Fase 1 A 87 338,9 ± 497,2 0,00 233,02 444,95 B 97 226,3 ± 576,1 0,00 110,24 342,43 Fase 1-- Fase 2 A 87 51,8 ± 729,4 0,51 -103,68 207,24 B 97 59,5 ± 509,5 0,25 -43,16 162,21 Fase 2 – Reperfusión A 87 -544,3 ± 1275,1 0,00 -816,12 -272,59 B 97 -481,3 ±1103,3 0,00 -703,71 -258,97 Reperfusión -- Fase 3 A 87 109,8 ± 1190,2 0,45 -143,79 363,55 B 97 25,1 ± 987,3 0,37 -173,88 224,11 Preoperatorio – Fase 1 A 87 338,9 ± 497,2 0,00 233,02 444,95 B 97 226,3 ± 576,1 0,00 110,24 342,43 151 DÍMERO D FACTOR V FIBRINÓGENO Tabla 43: Comparación de los niveles de fibrinógeno, FV y DD de ambos grupos en las distintas fases del THO. Niveles de: Grupo N Rango Media ± D.E p Dif de I.Confianza 95% dif de media me- Inf. Sup. dia Basal A 87 40-485 173,59 ± 83,91 0,2 -5,27 -27,85 17,85 B 97 41-385 178,86 ± 75,54 Fase I A 87 52-322 135,6 ± 56,6 0,67 -3,8 -20,24 14,62 B 97 41-345 139,4 ± 62,6 Fase 2 A 87 51-290 128,8 ± 50,5 0,63 3,6 -11,39 18,77 B 97 47-344 125,1 ± 52,8 Reperfu- A 87 45-260 111,4 ± 39,4 0,04 11,9 0,27 23,65 sion B 97 30-265 99,4 ± 40,8 Fase 3 A 87 53-240 110,4 ± 32,8 0,04 10,3 0,60 20,10 B 97 52-260 100,1 ± 34,0 Basal A 87 17-102 52,88 ± 18,89 0,15 -6,02 -12,02 0,02 B 97 16-97 58,90 ± 23,76 Fase I A 87 13-90 45,1 ± 16,8 0,35 -2,6 -8,15 2,89 B 97 9-105 47,8 ± 20,6 Fase 2 A 87 10-96 42,8 ± 14,8 0,28 2,5 -2,11 7,19 B 97 11-90 40,3 ± 16,9 Reperfusion A 87 6-69 29,8 ± 12,2 0,06 2,9 -0,57 6,55 B 97 6-77 26,8 ± 12,3 Fase 3 A 87 5-65 27,7 ± 11,2 0,06 3,1 -0,13 6,33 B 97 7-69 24,6 ± 10,9 Basal A 87 1818,3 ± 0,31 253,5 -163,55 671,55 41-385 1559,2 B 97 145-6300 1564,5 ± 1327 Fase I A 87 134-6820 1480,4 ±1299,8 0,42 142,2 -202,6 487,03 B 97 155-5400 1338,2 ±1068,7 Fase 2 A 87 267-5500 1428,7 ±1033,7 0,31 149,9 -138,2 438,2 B 97 238-6000 1278,7 ±947,8 Reperfusion A 87 500-10000 1973,1 ±1632,8 0,28 251,7 -207,7 711,1 B 97 462-9500 1721,3 ±1524,9 Fase 3 A 87 440-10000 1863,1 ±1720,1 0,06 3,1 -0,1 6,3 B 97 420-10000 1696,2 ±1627,8 152 DIMERO D FACTOR V FIBRINOGENO Figura 22: Evolución de las cifras de Fibrinógeno en las distintas fases del THO. Figura 23: Evolución de las cifras de FV en las distintas fases del THO. Figura 24: Evolución de las cifras de DD en las distintas fases del THO. E).Control de la Calcemia, la acidosis y la temperatura. No se detectaron diferencias entre ambos grupos en cuanto a los niveles de Ca iónico en las distintas fases del THO, destacando un descenso progresivo de sus niveles hasta la fase de reperfusión donde existe una elevación brusca 153 de la misma. El pH se mantiene similar en ambos grupos, existiendo un descenso leve del mismo tras la reperfusión manteniéndose en la fase neohepática. En cuanto a la temperatura corporal medida mediante el catéter central, perma- nece estable en las distintas fases del THO y de modo similar en ambos grupos (tabla 44). Tabla 44: Comparación de los niveles de Calcio iónico, Temperatura y pH en las distintas fases del THO. Niveles de: Grupo N Rango Media ± D.E p Dif. de I.Confianza 95% Dif. de media media Inf. Sup. Fase I A 87 35,5-36,7 36,02 ± 0,39 0,27 0,06 -0,05 0,17 B 97 35,5-36,6 35,95 ± 0,36 Fase 2 A 87 35-36,8 35,93 ± 0,50 0,97 -0,003 -0,14 0,14 B 97 35-36,9 35,93 ± 0,47 Reperfu- A 87 35-37 35,83 ± 0,54 0,48 -0,05 -0,21 0,10 sion B 97 35-36,8 35,89 ± 0,54 Fase 3 A 87 35-37,1 35,84 ± 0,61 0,13 -0,13 -0,30 0,39 B 97 35-37 35,97 ± 0,56 Fase I A 87 7,25-7,45 7,37 ± 0,05 0,11 -0,011 -0,02 0,002 B 97 7,25-7,47 7,38 ± 0,04 Fase 2 A 87 7,20-7,48 7,34 ± 0,05 0,06 -0,012 -0,02 0,0008 B 97 7,30-7,47 7,36 ± 0,04 Reperfu- A 87 7,25-7,43 7,33 ± 0,04 0,18 -0,008 -0,02 0,003 sion B 97 7,25-7,43 7,33 ± 0,04 Fase 3 A 87 7,22-7,48 7,32 ± 0,05 0,15 -0,009 -0,02 0,003 B 97 7,18-7,47 7,33 ± 0,04 Fase I A 87 0,85-1,2 1,06 ± 0,07 0,41 -0,008 -0,03 0,012 B 97 1-1,2 1,07 ± 0,07 Fase 2 A 87 0,75-1,23 1,02 ± 0,12 0,20 -0,023 -0,06 0,012 B 97 0,77-1,22 1,04 ± 0,12 Reperfu- A 87 0,70-1,3 0,97 ± 0,13 0,86 0,003 -0,03 0,03 sion B 97 0,70-1,2 0,97 ± 0,11 Fase 3 A 87 0,9-1,32 1,08 ± 0,10 0,81 0,004 -0,03 0,03 B 97 0,95-1,3 1,08 ± 0,11 154 Calcio Iónico pH Temperatura ºC 5.3.2. Análisis de la mortalidad, estancia hospitalaria y complicaciones P.O en ambos grupos: Análisis de la Mortalidad P.O, Estancia hospitalaria y en UCI. No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos con respecto a la mortalidad P.O a los 6 meses del THO, aproximada- mente el 12 % en ambos grupos. La estancia media hospitalaria en el grupo A fue de 14,6 días mientras que en el grupo B fue de 12,7 días, aunque estas dife- rencias no resultaron significativas, en cambio, sí se detectaron diferencias sig- nificativas entre ambos grupos en relación al tiempo de estancia media en UCI, que fue de 4,9 ± 5,19 en el grupo A y 3,56 ± 3,99 en el grupo B (tabla 45 y 46). Tabla 45: Mortalidad Postoperatoria en los 6 primeros meses del THO. Mortali- Grupo N Frecuencia Porcentaje p RR I.Confianza 95% RR dad % Inf. Sup 6 meses A 87 11 12,6% 0,95 0,97 0,45 2,1 PostTHO B 97 12 12,4% Tabla 46: Estancia Hospitalaria y en UCI en ambos grupos. Estancia Grupo N Rango Media± D.S p Dif. de I.Confianza 95% Dif. de media media Inf Sup. Hospitala- A 87 7-45 14,6 ± 7,8 0,15 1,9 -0,7 4,5 ria (días) B 97 6-68 12,7 ± 10 UCI (días) A 87 2-45 4, 9 ± 5,2 0,05 1,4 0,04 2,7 B 97 2-36 3,5 ± 3,9 Análisis de las complicaciones P.O: a). Sangrado P.O, necesidad de transfusión P.O y/ o reintervención: No se detectaron diferencias entre ambos grupos en cuanto al número de pacientes que presentaron sangrado P.O activo por los drenajes (11,5 % en el grupo A y del 14,4 % en el grupo B). Tampoco se detectaron diferencias en el 155 número de pacientes que precisaron reparación quirúrgica para controlar el sangrado P.O. (9,2 % y el 7, 2% en el grupo A y B respectivamente). En relación a la transfusión P.O, no se detectaron diferencias entre los dos grupos en el nú- mero de pacientes que precisaron transfusión de C. Hematiés, PFC o Plaqueta ni en el empleo de fármacos prohemostáticos (tabla 47). Tabla 47: Complicaciones P.O de sangrado y requerimientos transfusionales en ambos grupos. Complicaciones Grupo N Frecuencia Porcen- p R.R I.C 95% RR postoperatorias taje Inf. Sup. Eventos de san- A 87 10 11,5 % 0,48 1,25 0,58 2,68 grado P.O B 97 14 14,4% Reintervención por A 87 8 9,2% 0,62 0,78 0,29 2,07 sangrado B 97 7 7,2% Transfusion PFC P.O A 87 15 17,2% 0,46 0,77 0,39 1,54 B 97 13 13,4% Transfusion de Pla- A 87 27 31% 0,15 0,69 0,42 1,14 quetas P.O B 97 21 21,6% Transfusión de C. A 87 27 31 % 0,26 0,76 0,47 1,22 hematíes P.O B 97 23 23,7% Empleo P.O de A 87 6 6,9% 0,55 1,34 0,49 3,62 Prohemostásicos B 97 9 9,3% b) Complicaciones cardiorrespiratorias, renales, infecciosas y del injerto: No se detectaron diferencias entre ambos grupos en relación a necesi- dad de ventilación mecánica prolongada ni en el desarrollo de SDRA o Fracaso renal con o sin necesidad de técnicas de depuración renal, en cambio, si se encontraron importantes diferencias en cuanto a la aparición de sobrecarga cardiocirculatoria que se redujo del 22,6 % en el grupo A al 8,1% en el grupo B (tabla 46). En relación a las complicaciones infecciosas no se detectaron dife- rencias entre ambos grupos en la tasa de eventos infecciosos globales, infec- ciones respiratorias, ITU, infecciones intrabdominales, bacteriemias ni desarrollo de cuadros sépticos. En el grupo A se detectaron un mayor número de disfun- ciones hepáticas precoces de causa no quirúrgica, aunque estas diferencias no fueron significativas. No se detectaron diferencias en el número de episodios de Fracaso primarios del injerto ni en el número de episodios de rechazo agudo. 156 A su vez, no se detectaron diferencias en el número de pacientes que precisa- ran retrasplante en el P.O inmediato debido a causas tanto vasculares (trombo- sis o estenosis vasculares) como no vasculares (tabla 48). Tabla 48: Complicaciones P.O respiratorias, renales, infecciosas y del injerto en ambos grupos. COMPLICACIO- Grupo N Frecuen- Porcentaje p R.R I.C 95% RR NES cia Inf. Sup. POSTOPERATO- RIAS V. Mecánica A 87 12 13,7 % 0,46 0,74 0,34 1,64 (>24h) B 97 10 10, 3 % Sobrecarga A 87 32 36,8 % 0,03 0,61 0,38 0,97 B 97 22 22,6 % SDRA A 87 7 8,1 % 0,59 1,28 0,51 3,22 B 97 10 9,7 % Disfunción Renal A 87 35 40,2 % 0,38 0,84 0,57 1,23 B 97 33 34,02 % Necesidad de A 87 8 9,1 % 0,62 1,23 0,52 2,92 Hemofiltración B 97 11 11,3 % Episodios A 87 19 21,8 % 0,35 0,75 0,41 1,37 Infecciosos B 97 16 16,4 % Infecciones A 87 9 10,3 % 0,46 0,69 0,27 1,79 Respiratorias B 97 7 7,2 % Infecciones A 87 5 5,7 % 0,74 0,28 0,19 2,58 Urinarias B 97 4 4,1 % Infección A 87 2 2,3 % 1 1,34 0,23 7,86 Intrabdominal B 97 3 3,1 % Bacteriemia A 87 6 6,8 % 0,71 1,19 0,43 3,31 B 97 8 8,2 % Sepsis A 87 4 4,5 % 0,54 1,56 0,47 5,17 B 97 7 7,2 % Disfunción precoz A 87 15 17,2 % 0,06 0,47 0,21 1,07 del injerto B 97 8 8,2 % Fracaso Primario A 87 5 5,7 % 0,48 0,53 0,13 2,18 Del injerto B 97 3 3,1 % Rechazo Agudo A 87 7 8,1 % 0,59 1,28 0,51 3,22 del injerto B 97 10 10,3 % Necesidad de re- A 87 4 4,6 % 0,63 1,34 0,39 4,61 trasplante B 97 6 6,2 % 157 5.3.3. Análisis de los factores predictores de transfusión de C.Hematíes en ambos grupos. ANALISIS UNIVARIANTE: Ambos grupos se clasificaron en función de la cantidad de C.Hematíes empleados, en dos subgrupos, utilizando para ello el punto de corte de transfu- sión de 4 Uds de C. Hematíes, equivalente aproximadamente a 1200 ml de CH. En el grupo A, 45 pacientes recibieron 1200 ml o más de CH mientras que 42 recibieron menos de 1200 ml. En el grupo B, 32 recibieron 1200 ml o más de C.He- matíes y 65 menos de 1200 ml. A).Factores Preoperatorios:  Datos antropométricos e antecedentes personales: No se ha encontrado asociación en ninguno de los dos grupos entre las variables antropométricas de edad, sexo, peso, altura o IMC y una mayor o menor transfusión de Con- centrados de hematíes. A su vez tampoco se detectó asociación con la exis- tencia de cirugía abdominal mayor (tablas 49 -52).  Severidad de la enfermedad hepática: o Puntuación Child y MELD: En el grupo A, aquellos pacientes que precisaron ≥1200 C.Hema- tíes presentaban una puntuación de la escala Child y MELD más alta (9.6 y 17, 6 respectivamente) que los pacientes que recibieron < 1200 ml de C.Hematíes (Child 7,5 y MELD 15,2), resultando significativas éstas diferen- cias, al igual que en el grupo B, donde los pacientes que percibieron ≥ 1200 ml presentaban también una puntuación en la escala Child y MELD más alta (9,7 y 19,6 respectivamente) aquellos pacientes que recibieron menor cantidad de C.Hematíes (Child 7,5 y MELD 14,8). Véase tabla 49 y 50. o Hipertensión portal moderada-severa: En el grupo A el 90% de los pacientes que precisaron ≥1200 C.He- matíes presentaban HTP moderada-severa, mientras que el 42% de los pacientes que percibieron menores cantidades de C.Hematies presenta- 158 ban hipertensión portal moderada severa. Estas diferencias resultaron es- tadísticamente significativas al igual que en el grupo B, el 86 % de los pa- cientes que recibieron ≥1200 C.Hematíes tenían HTP moderada-severa mientras que sólo el 56 % de los pacientes que recibieron <1200 ml C.He- matíes tenían HTP moderada-severa (tabla 51 y 52). o Hepatocarcinoma: En el grupo A, el 53% de los pacientes que recibieron <1200 ml de C.H presentaban un hepatocarcinoma, mientras que tan sólo el 26 % de los pacientes que precisaron ≥1200 C.Hematíes presentaban un hepato- carcinoma. En el grupo B, el 52 % de los pacientes que recibieron presen- taban <1200 ml de C.H un hepatocarcinoma, mientras que tan sólo el 28 % de los pacientes que precisaron ≥1200 C.Hematíes presentaban un he- patocarcinoma. Estas diferencias resultaron estadísticamente significati- vas (tabla 51 y 52).  Datos analíticos preoperatorios En el grupo A, aquellos pacientes que precisaron ≥1200 C.Hematíes presentaban cifras medias más bajas de hemoglobina (10.6 g/dl), INR (1.52), Dímero D (2100 ud) y Factor V (49%) con respecto a los pacientes que perci- bieron menores cantidades de C.Hematíes (Hb 12g/dl, Hto 38%, INR 1,39, Dí- mero D y Factor V 60%). Estas diferencias resultaron estadísticamente signifi- cativas. No se ha encontrado asociación de los niveles de fibrinógeno, el recuento plaquetario, el TPTA y el TT con un mayor o menor riesgo transfusio- nal (tabla 49). En el grupo B, aquellos pacientes que precisaron ≥1200 ml C.Hematíes presentaron cifras medias más bajas de hemoglobina (10,4 g/dl), Dímero D (2447 Ud) y Factor V (48 %) con respecto a los pacientes que recibieron me- nores cantidades de C. hematíes (Hb12, 6 g/dl, Hto 38%, Dímero D 1168 ud y Factor V 68%). Estas diferencias resultaron estadísticamente significativas. No se ha encontrado asociación de los niveles de fibrinógeno, el recuento pla- quetario, el INR, TPTA y el TT y con un mayor o menor riesgo transfusional (ta- bla 50). 159 Tabla 49: Factores de riesgo transfusionales preoperatorios. Variables cuantitativas. Grupo A. C.Hties N Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. de media media Inf. Sup. Edad (años) < 1200 42 53,7 ± 7,4 0,5 0,4 -2,93 3,73 ≥1200 45 53,3 ± 8,2 Peso (kg) < 1200 42 76,2 ± 13,1 0,8 -0,5 -6,69 5,69 ≥1200 45 76,7 ± 15,9 IMC < 1200 42 26,6 ± 4,1 0,1 -1,75 -4,08 0,68 ≥1200 45 28,3 ± 6,8 CHILD < 1200 42 7,95 ± 1,66 0,00 -1,62 -2,33 -0,91 ≥1200 45 9,57 ± 1,69 MELD < 1200 42 15,2 ± 4,5 0,00 -2,4 -4,45 -0,35 ≥1200 45 17,6 ± 5,1 Hb preop < 1200 42 12,3 ± 2,1 0,00 1,70 0,76 2,64 (g/dl) ≥1200 45 10,6 ± 2,3 R.Plaquetario < 1200 42 93900,7 ± 68836,6 0,30 12971,42 - 37565,97 (103 /mm) ≥1200 45 80933,3 ± 42525,6 11631,17 INR preop (ra- < 1200 42 1,38 ± 0,26 0,02 -0,14 -0,25 -0,03 tio) ≥1200 45 1,52 ± 0,26 TPTA preop (sg) < 1200 42 30,8 ± 5,7 0,06 -2,34 -4,81 0,13 ≥1200 45 33,14 ± 5,9 TT preop (sg) < 1200 42 16,8 ± 2,5 0,5 0,3 -0,74 1,34 ≥1200 45 16,5 ± 2,4 Fibrinógeno < 1200 42 184,8 ± 84,5 0,5 10,33 -20,33 40,83 Preop (mg/dl) ≥1200 45 174,5 ± 54,4 Factor V. Preop < 1200 42 60,1 ± 22,2 0,01 10,89 2,22 19,63 (%). ≥1200 45 49,2 ± 18,4 Dímero D < 1200 42 1116,5 ± 1162,1 0,03 -991,8 -1603,8 -379,78 preop (ud) ≥1200 45 2108,3 ± 1678,7 Cr basal < 1200 42 0,99 ± 0,38 0.06 -0,15 -0,35 0,05 (mg/dl) ≥1200 45 1,14 ± 0,53 Albumina < 1200 42 3,1 ± 0,73 0.12 0,3 -0,01 0,61 Basal (mg/dl) ≥1200 45 2,8 ± 0,71 160 Tabla 50: Factores de riesgo trasnfusionales preoperatorias. Variables cuantitativas. Grupo B. C.Hties N Media ± D.E p Dif. de I.C 95% Dif. de media media Inf. Sup. Edad (años) < 1200 65 55,8 ± 9,3 0,54 -1,1 -6,81 4,61 ≥1200 32 57,4 ± 8,4 Peso (kg) < 1200 65 77,5 ± 12,8 0,76 -0,03 -0,06 0,00 ≥1200 32 78,6 ± 14,3 IMC < 1200 65 27,8 ± 4,6 0,6 0,65 -1,39 2,7 ≥1200 32 27,15 ± 5,1 CHILD < 1200 65 7,91 ± 1,93 0,00 1,82 -2,61 -1,03 ≥1200 32 9,73 ± 1,61 MELD < 1200 65 14,8 ± 5,2 0,00 -4,81 -7,09 -2,51 ≥1200 32 19,6 ± 5,6 Hb preop < 1200 65 12,6 ± 1,9 0,00 2,2 1,39 3,01 (g/dl) ≥1200 32 10,4 ± 1,9 R.Plaquetario < 1200 65 108985,1 0,68 6285 -23473,6 36043,6 (103 /mm) ±70442,8 ≥1200 32 102700,1± 67238,1 INR preop (ra- < 1200 65 1,48 ± 0,41 0,06 -0,07 -0,24 0,1 tio) ≥1200 32 1,55 ± 0,34 TPTA preop (sg) < 1200 65 32,4 ± 5,8 0,07 -2,6 -5,56 0,27 ≥1200 32 35,1 ± 8,4 TT preop (sg) < 1200 65 20,1 ± 3,8 0,9 0,03 -1,58 1,65 ≥1200 32 20,0 ± 3,7 Fibrinógeno < 1200 65 193,8 ± 100,9 0,06 38,1 -0,51 76,7 Preop (mg/dl) ≥1200 32 155,7 ± 61,9 Factor V. Preop < 1200 65 66,2 ± 30,7 0,04 13,8 2,12 25,48 (%). ≥1200 32 48,4 ± 18,1 Dímero D preop < 1200 65 1168,5 ± 1141,4 0,00 -1279 -1771,2 -787,75 (ud) ≥1200 32 2447,5 ± 1162,1 Cr basal < 1200 65 1,09 ± 0,9 0,35 -0,16 -0,5 0,18 (mg/dl) ≥1200 32 1,25 ± 0,5 Albumina < 1200 65 2,9 ± 0,60 0, 1 1,78 -0,14 0,34 Basal (mg/dl) ≥1200 32 2,8 ± 0,49 161 Tabla 51: Factores de riesgo transfusionales preopreratorias. Variables cualitativas. Grupo A. C.Hties N Frecuencia Porcen- p O.R I.C 95% O-R taje Inf. Sup. Sexo Mujer <1200 42 Mujeres 6 14,2 % 0,07 0,77 0,24 2,44 Hombre Hombres 85,8% 36 Mujer ≥1200 45 Mujeres 8 17,8% Hombre Hombres 82,2% 37 Cirugia Mayor <1200 42 2 5,4% 0,91 0,60 0,09 3,81 Abdominal ≥1200 45 3 6 % HTP <1200 42 17 46 % 0,00 11,7 3,85 35,88 ≥1200 45 40 80% Hepatocarci- <1200 42 21 57% 0,01 0,45 0,18 1,08 noma ≥1200 45 14 28 % Tabla 52: Factores de riesgo trasnfusionales preoperatorias. Variables cualitativas. Grupo B. C.Hties N Frecuencia Porcen- p O.R I.C 95% O.R taje Inf. Sup. Sexo Mujer <1200 42 Mujeres 6 14,2 % 0,07 0,77 0,24 2,44 Hombre Hombres 85,8% 36 Mujer ≥1200 45 Mujeres 8 17,8% Hombre Hombres 82,2% 37 Cirugia Mayor <1200 42 2 5,4% 0,91 0,60 0,09 3,81 Abdominal ≥1200 45 3 6 % HTP <1200 42 17 46 % 0,00 11,7 3,85 35,88 ≥1200 45 40 80% Hepatocarci- <1200 42 21 57% 0,01 0,45 0,18 1,08 noma ≥1200 45 14 28 % 162 B).Factores intraoperatorios:  Factores humanos: No se ha encontrado asociación entre un mayor riesgo transfusional y el equipo quirúrgico implicado, tanto el cirujano principal como el anestesió- logo principal del procedimiento en ninguno de los grupos (tabla 53). Tabla 53: Factores humanos y asociación con un mayor o menor riesgo transfusional. Grupo A Grupo B C.Hematíes C.Hematíes <1200 ml ≥1200 ml p <1200 ml ≥1200 ml p N=42 N=45 N= 65 N=32 Cirujano 1 23 (26,4%) 18 (20,7%) 0,31 31 (32%) 13 (13,4%) 0,8 2 15 (17,2%) 19 (21,8%) 22 (22,7 %) 12 (12,4%) 3 4 (4,6%) 8 (9,2%) 12 (12,4%) 7 (7,2%) Anestesista 1 6 (6,9%) 4 (4,6%) 0,57 6 (6,2%) 1 (1%) 0,4 2 3 (3,4%) 2 (2,3%) 8 (8,2%) 9 (9,3%) 3 5 (5,7%) 4 (4,4%) 7 (7,2%) 3 (3,1%) 4 4 (4,4%) 3 (3,4%) 7 (7,2%) 4 (4,1%) 5 5 (5,7%) 5 (5,7%) 7 (7,2%) 4 (4,1%) 6 2 (2,3%) 3 (3,4%) 7 /7,2%) 2 (2,2%) 7 2 (2,3%) 6 (6,9%) 6 (6,2%) 3 (3,1%) 8 4 (2,6%) 10 (11,5%) 8 (8,2%) 3 (3,1%) 9 6 (6,9%) 2 (2,3%) 6 (6,2%) 2 (2,2%) 10 5 (5,7%) 6 (3,4%) 3 (3,1%) 1 (1%)  Tiempos quirúrgicos y de isquemia: En ambos grupos se ha detectado una asociación estadística significa- tiva entre un mayor consumo de C. hematíes y la mayor duración total del procedimiento, siendo de 323,5 minutos en el Grupo A y 335 minutos en el grupo B en aquellos que precisaron <1200 ml mientras que la duración de la cirugía en los pacientes que recibieron > 4 Uds, fue de 365,7 y 369 minutos en el Grupo A y B respectivamente. En cambio está asociación no se ha detectado en relación con la duración de la fase anhepatica ni de los tiem- pos de isquemia (tablas 54 y 56). 163  Valores de PVC en las distintas fases del trasplante: No se ha encontrado asociación entre las cifras de PVC basales y un ma- yor riesgo transfusional en ninguno de los grupos. En el grupo A, aquellos pacientes que precisaron ≥1200 ml C.Hematíes presentaron una PVC más alta en las fases I y II, 14,4 y 13,4 mmHg respectivamente, con respecto a aquellos que precisaron ≤ 1200 ml C.Hematíes, cuyos valores se encontraban por debajo de 10 mmHg. En la fase III no se encontró asociación estadística, presentando cifras en torno a los 12 mmHg. En el grupo B en cambio, no se ha encontrado asociación entre un mayor o menor riesgo transfusional y las cifras de PVC en las sucesivas fases del trasplante, encontrándose valores medios de 8 mmHg, 7 mmHg y 10 mmhg en la fases I, II y III respectivamente (tablas 54 y 56).  Empleo de Plasma fresco congelado: En ambos grupos, aquellos pacientes que precisaron ≥ 1200 ml de CH re- cibieron a su vez mayores cantidades de PFC. En el grupo A, se administraron de media 1300 ml de PFC en los pacientes que percibieron < 1200 ml de C.Hematíes, mientras que en los pacientes que recibieron mayores cantida- des de C.Hematíes se transfundieron 2468 ml de PFC, 1259 ml más (IC 95% 844-1573 ml) . De igual modo, en el grupo B, los pacientes que recibieron < 1200 ml C.Hematíes se les administró de media, 415 ml de PFC mientras que en aquellos que recibieron ≥ 1200 ml C.Hematies recibieron de media 731 ml de PFC, 315 ml más (IC 95% [72,1-559]).Véase tablas 54 y 56.  Cantidad de fluidos de reposición: No se ha encontrado asociación estadística en ninguno de los dos gru- pos, entre un mayor empleo de concentrado de hematíes y el volumen de fluidos empleados, tanto coloides como cristaloides (tablas 54 y 56).  Empleo de recuperador de sangre: No se ha encontrado asociación entre un mayor o menor empleo de C.Hematíes y el empleo o no de recuperador de sangre (tablas 55 y 57)  Empleo de concentrado de fibrinógeno: No se ha encontrado asociación entre un mayor o menor empleo de C.Hematíes y el empleo de complejo de fibrinógeno (tablas 55 y 57). 164 Tabla 54: Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios. Grupo A. Variables cuantitativas. C.Hties N Media± D.E p Dif. de I.C 95% Dif.de media media Inf. Sup. Duración < 1200 42 323,5 ± 73,6 0,01 -41,5 -74,41 -8,59 Cirugía (min) ≥1200 45 365,7 ± 80,3 Duración Fase < 1200 42 148,5 ± 35,9 0,09 -15,2 -33,10 2,70 II (min) ≥1200 45 163,7 ± 46,9 Isquemia < 1200 42 371,2 ± 94,6 0,3 -22,1 -66,19 21,99 Fría (min) ≥1200 45 393,3 ± 110,9 Isquemia < 1200 42 55,2 ± 18,7 0,7 -0,5 -8,95 7,95 caliente (min) ≥1200 45 55,7 ± 20,8 PVC preop < 1200 42 12,8 ± 4,5 0,15 -1,49 -3,59 0,59 (mmHg) ≥1200 45 14,3 ± 5,3 PVC Fase I < 1200 42 10,2 ± 3,7 0,00 -3,96 -5,47 -2,53 (mmHg) ≥1200 45 14,2 ± 3,2 PVC Fase II < 1200 42 9,5 ± 3,5 0,00 -3,27 -4,58 -1,96 (mmHg) ≥1200 45 12,8 ± 2,5 PVC Fase III < 1200 42 11,93 ± 2,8 0,00 -0,96 -2,37 0,45 (mmHg) ≥1200 45 12,88 ± 3,6 Cristaloides < 1200 42 2497 ± 1022,8 0,14 64 -366,60 494,60 (ml) ≥1200 45 2433 ± 996,8 Coloides (ml) < 1200 42 1467 ± 1022,6 0,76 -29 -450,65 392,65 ≥1200 45 1496 ± 955,5 PFC (mll) < 1200 42 1259,92 ± 852,5 0,89 -1208 -1573,05 -844,25 ≥1200 45 2468 ± 855,4 Tabla 55: Factores de riesgo transfusionales. Variables Cualitativas. Grupo A. C.Hties N Frecuencia Porcen- p O.R I.C 95% O.R taje Inf. Sup. Cell saver <1200 42 22 60 % 0,9 1,81 0,76 4,32 ≥1200 45 30 60% Complejo <1200 42 3 8 % 0,9 1,62 0,36 7,26 Fibrinógeno ≥1200 45 5 10% 165 Tabla 56: Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios. Grupo B. Variables cuantitativas. C.Hties N Media ± D.E p Dif.de I.C 95% Dif de media media Inf. Sup. Duración < 1200 65 335,1 ± 56,7 0,02 -34,7 -64,14 -5,26 Cirugía (min) ≥1200 32 369,8 ± 88,4 Duración Fase < 1200 65 163,1 ± 50,1 0,08 -20,1 -42,35 2,15 II (min) ≥1200 32 183,2 ± 55,4 Isquemia < 1200 65 338,4 ± 101,7 0,1 -36,7 -80,74 7,34 Fría (min) ≥1200 32 375,1 ± 104,8 Isquemia < 1200 65 54,7 ± 17,9 0,3 4 -3,30 11,30 caliente (min) ≥1200 32 50,7 ± 15,1 PVC preop < 1200 65 13,62 ± 4,1 0,09 1,39 -0,21 2,99 (mmHg) ≥1200 32 12,23 ± 2,8 PVC Fase I < 1200 65 8,1 ± 2,2 0,8 0,2 -0,73 1,13 (mmHg) ≥1200 32 7,9 ± 2,1 PVC Fase II < 1200 65 7,8 ± 2,7 0,97 0,1 -1,07 1,27 (mmHg) ≥1200 32 7,7 ± 2,8 PVC Fase III < 1200 65 10,4 ± 3,1 0,5 0,5 -0,80 1,80 (mmHg) ≥1200 32 9,9 ± 2,9 Cristaloides < 1200 65 2756 ± 427,3 0,27 -137 -293,92 24,74 (ml) ≥1200 32 2893 ± 243,4 Coloides (ml) < 1200 65 1313 ± 711,4 0,13 230 -62,41 522,41 ≥1200 32 1083 ± 617,1 PFC (mll) < 1200 65 415,1 ± 461,3 0,01 -315,8 -559,63 -72,10 ≥1200 32 731,2 ± 742,4 . Tabla 57: Factores de riesgo trasnfusionales intraoperatorios. Grupo B. Variables cualitativas. C.Hties N Frecuen- Porcen- p O.R I.C 95% O.R cia taje Inf. Sup. Cell saver <1200 65 34 34,7 % 0,38 0,71 0,30 1,66 ≥1200 32 14 43,7 % Complejo <1200 65 16 24% 0,5 0,71 0,24 2,02 Fibrinógeno ≥1200 32 6 19 % 166 ANALISIS MULTIVARIANTE: En el grupo A los factores identificados en el análisis univariante asocia- dos con un mayor riesgo transfusional encontramos las escalas de Child y MELD; la existencia de hipertensión portal; la existencia de hepatocarcinoma; la he- moglobina, INR, Dímero D y FV preoperatorios; PVC de la fase de hepatectomía y anhepática; la duración del procedimiento y el volumen de PFC empleado. En el grupo B, los factores identificados en el análisis univariante que se asocian estadísticamente con un mayor o menor riesgo transfusional encontra- mos las escalas de Child y MELD, la existencia de hipertensión portal moderada- severa; la existencia de hepatocarcinoma; la hemoglobina, Dímero D y FV preoperatorios; la duración del procedimiento y el volumen de PFC empleado. Mediante un modelo de regresión logística binaria, se introducen las va- riables clínica y estadísticamente significativas descritas en el análisis univariante como posibles factores predictores o covariantes de transfusión. En el grupo A, el grado de Child y MELD; la hipertensión portal moderada- severa; la existencia de hepatocarcinoma, INR, Dímero D, FV inicial y la PVC en fase anhepática e iniciales perdieron su poder predictivo (p>0,5), determinando como variables independientes asociadas a transfusión bajas cifras de hemo- globina iniciales, la mayor transfusión de PFC, cifras elevadas de la PVC durante la fase de hepatectomía y la mayor duración de la cirugía (tabla 58). En el grupo B, el grado de Child y MELD; la hipertensión portal mode- rada-severa; la existencia de hepatocarcinoma, FV inicial y el empleo de PFC perdieron su poder predictivo (p>0,5), determinando como variables indepen- dientes asociadas a transfusión bajas cifras de hemoglobina iniciales y la mayor duración de la cirugía (tabla 59). 167 Tabla 58: Análisis multivariante. Factores de riesgo de transfusión en el grupo A. I.C. 95 % EXP(B) VARIABLE B E.T. Wald gl Sig. Exp(B) Inf. Sup. DuraciónCx 0,012 0,004 8,090 1 0,004 1,012 1,004 1,020 Hb Basal -0,302 0,137 4,879 1 0,027 0,739 0,565 0,967 PFC 0,001 0,000 6,292 1 0,012 1,001 1,000 1,002 PVC Hepatectomía 0,231 0,091 6,436 1 0,011 1,260 1,054 1,507 Constante -5,129 2,228 5,298 1 0,021 0,006 Tabla 59: Analisis multivariante. Factores de riesgo de transfusión en el grupo B. I.C. 95 % EXP(B) VARIABLE B E.T. Wald gl Sig. Exp(B) Inf. Sup. DuraciónCx 0,008 0,004 4,27 1 ,039 1,008 1,000 1,016 Hb basal -0,64 0,169 14,47 1 ,001 0,525 0,377 0,7732 Constante 2,48 2,11 1,37 1 ,242 11,94 168 DISCUSION 169 170 6. DISCUSIÓN: El THO se ha asociado clásicamente con grandes pérdidas perioperatoria de sangre derivado del complejo estado basal del sistema hemostático, las al- teraciones hemostáticas que acontecen durante el propio procedimiento y el traumatismo quirúrgico, aunque en las últimas décadas se ha experimentado un descenso en el sangrado y en el empleo de hemoderivados perioperatorios y ya no es infrecuente la realización de THO sin la necesidad de transfusiones alogenícas 30, 70. El perfil hemostático típico de los pacientes con Insuficiencia hepática crónica incluye trombocitopenia de etiología multifactorial, principalmente por secuestro a nivel esplénico derivado de la hipertensión portal, niveles plasmáti- cos reducidos de factores de coagulación y de anticoagulantes, niveles plas- máticos elevados de FVIII y de F vW, además de un estado basal de hiperfibri- nolisis por disminución del aclaramiento hepático del tPA 30-32. Las alteraciones hemostáticas que se producen durante el procedi- miento de THO derivan del sangrado por el traumatismo quirúrgico, la hemodi- lución por la reposición con fluidos y PFC, el consumo de factores de coagula- ción y plaquetas, la síntesis reducida de factores de coagulación en la fase an- hepática y neohepática, la activación de la fibrinólisis principalmente en la fase anhepática y tras la reperfusión 30, 37, 106. Reducir los requerimientos transfusionales es esencial ya que estudios re- cientes han demostrado que las transfusiones, especialmente de plasma y pla- quetas, se asocian con una mayor morbimortalidad sobre todo por un mayor riesgo de infecciones , TRALI y disfunción del injerto hepático 60-68, pero no existe actualmente consenso nacional ni internacional en cuanto al manejo transfu- sional durante el THO, existiendo una gran heterogenicidad inter-hospitalaria en cuanto a la tasa de enfermos transfundidos y el volumen medio transfundido. Esta disparidad que se da entre los distintos centros hospitalarios, no puede ser explicada exclusivamente por determinadas características preoperatorias del paciente y por las técnicas quirúrgicas empleadas sino que en gran parte se 171 debe a diferencias en los cuidados anestesiológicos de cada institución, deter- minado principalmente por el manejo de fluidos, los indicadores de transfusión empleados (trigger transfusional), la monitorización intraoperatoria de la hemos- tasia y la utilización de agentes prohemostáticos 54-56. El actual protocolo transfusional empleado en nuestro centro hospitalario implantado en el año 2010, a diferencia del anterior protocolo transfusional del año 2004, se caracteriza por ser más restrictivo en el empleo de PFC y concen- trados de plaquetas en ausencia de sangrado microvascular, huyendo de la transfusión profiláctica de PFC y concentrado de plaquetas en función de las pruebas clásicas de coagulación del anterior protocolo. La implementación de éste nuevo protocolo transfusional es producto de múltiples trabajos publica- dos, principalmente por Lissman, Tripoli y Massicotte 39-41, que defienden que los pacientes con hepatopatía crónica avanzada presentan un particular estado hemostático, considerado balanceado, por el descenso paralelo tanto de los factores prohemostáticos y anticoagulantes, presentando un alargamiento de los tiempos de coagulación pero con una formación de trombina, el producto final de las cascada de coagulación, que podría ser normal, generado por tanto gran debate sobre la validez de las pruebas convencionales de tiempos de la coagulación para predecir posibles eventos hemorrágicos durante el THO 45,46. En los trabajos de Massicotte, se defiende evitar el empleo profiláctico de PFC en ausencia de sangrado microvascular (no quirúrgico) independiente- mente de los tiempos de coagulación clásicas y ha puesto de manifiesto en sus estudios que la transfusión de grandes cantidades de PFC pueden aumentar los requerimientos de C.Hematíes, ya que no sólo no es útil para corregir los tiem- pos de coagulación durante el THO, sino que puede ser contraproducente al provocar una sobrecarga de volumen y un incremento en la PVC y la presión portal, pudiendo conllevar a un mayor riesgo de sangrado durante la disección abdominal 81,92,93. Otros trabajos en cambio defienden su empleo profiláctico en función de parámetros de Tromboelastografía o de pruebas de laboratorio e incluso para mantener una expansión activa de volumen para el mantenimiento hemodinámico 131,132, 189. En nuestro estudio se han evaluado a 194 pacientes con hepatopatía crónica parenquimatosa sometidos a trasplante hepático mediante la técnica 172 piggyback con shunt portocava temporal, 87 de los cuales fueron manejados intraoperatoriamente mediante el protocolo transfusional del año 2001 (Cohorte A) y 97 mediante el protocolo transfusional del año 2010 (Cohorte B). Los criterios de selección y exclusión fueron iguales en ambas cohortes y ambas muestras resultaron homogéneas inicialmente, no detectándose diferencias en cuanto a los datos antropométricos de edad, sexo, peso, altura o IMC, en la existencia de comorbilidad asociada cardio-respiratoria y renal, Diabetes o in- fección por VIH ni en la etiología de la enfermedad hepática, predominando principalmente la hepatopatía por VHC, Etanol u ambas. En cuanto a la severi- dad de la enfermedad hepática, no se detectaron diferencias entre ambos grupos, predominando la clase B de Child, una puntuación MELD entre 16-18 y una hipertensión portal moderada-severa en el 65% de los pacientes, además de unas complicaciones clínicas similares en ambos grupos derivadas de la ci- rrosis e hipertensión portal, predominando la ascitis (38% grupo A y 36% grupo B), seguido de antecedentes de HDA por varices esofágicas (24% grupo A y 27% grupo B), antecedentes de encefalopatía hepática (23% grupo A y 24 % grupo B), SHR (15 % grupo A y 16% grupo B) e Hipertensión portopulmonar (6% grupo A y 3 % grupo B). Posiblemente la incidencia de SHR sea más alta pero debido a las características del estudio se han eliminado todos aquellos pacientes con SHR que precisaron HFVVC intraoperatoria. En cuanto a la indicación de tras- plante por hepatotocarcinoma no se detectaron diferencias entre ambos gru- pos (44 % Grupo A y 56 % del grupo B). Tampoco se detectaron diferencias predominando en los análisis iniciales de hemograma (Hb, Hto, Plaquetas), he- mostasia (TPTA, INR, TT, DD y FV), Cr sérica y albumina ni en las cifras iniciales de PVC, los tiempos quirúrgicos y los tiempos de isquemia. 6.1. OBJETIVO PRINCIPAL: El objetivo principal consiste en describir la actitud y el manejo transfusio- nal intraoperatoria actual del centro hospitalario Carlos Haya, en pacientes so- metidos a THO mediante técnica piggy back y shunt porto cava-temporal, indi- cado única y exclusivamente por hepatopatía crónica parenquimatosa, anali- zando comparativamente la efectividad de un nuevo protocolo transfusional implementado en éste centro en el año 2010 para reducir el consumo de He- moderivados con respecto al anterior protocolo transfusional del año 2004. 173 Requerimientos globales de hemoderivados: Tras la implementación del nuevo protocolo transfusional se ha gene- rado una reducción en el número de pacientes que precisaron algún hemode- rivado durante el THO, ya sea C.Hematíes, PFC o C. Plaquetas, pasando del 98% de los pacientes en el grupo A al 72 % de los pacientes en el grupo B, con un RR de 0,73 (el riesgo de transfusión de algún hemoderivado en el grupo B es 0,73 veces el observado en el grupo A). A su vez se ha reducido el número de pa- cientes que requirieron transfusión de los tres tipos de productos sanguíneos, ad- ministrándose en el 72% de los pacientes del grupo A y tan sólo en el 15,5 % de los pacientes del grupo B, con un RR de 0,33 (el riesgo de trasnfusión de los tres hemoderivados es 0,33 veces el observado en el grupo A). En cuanto al volumen global de hemoderivados empleados, se ha reducido en 1752 ml (48%) tras la implementación del nuevo protocolo 2010, pasando de administrar 3626 ml en el grupo A 1874 ml en el grupo B. Para analizar este descenso global en el número de pacientes trasfundidos y el volumen transfusional empleado es ne- cesario analizar de forma individual cada hemoderivado. Requerimientos desglosados de PFC, C. Plaquetas y C. Hematíes: En el empleo de PFC, con la implantación del nuevo protocolo transfu- sional 2010 se ha detectado una reducción importante en el número de pacien- tes donde fue administrado, pasando del 96,6% en el grupo A al 51,5 % en el grupo B con un RR de 0,53 (el riesgo de transfusión de algún hemoderivado en el grupo B es 0,53 veces el observado en el grupo A). Además existe una reduc- ción del volumen transfusional medio de PFC por paciente, pasando de admi- nistrarse 1885 ml en el grupo A 968 ml en el grupo B, lo que supone una reduc- ción en 920ml, un 48 % del volumen transfusional. La disminución que se pro- duce en el consumo de PFC es compatible con la aplicación de un protocolo transfusional más restrictivo, donde la administración profiláctica guiada por tiempos de coagulación alterados deja de tener prioridad para ser sustituido principalmente por la observación clínica del campo quirúrgico y la existencia de sangrado microvascular (no quirúrgico), además de los niveles de fibrinó- geno. De hecho, a la vez que se ha reducido el consumo de PFC se ha produ- cido un aumento significativo del consumo de Complejo de fibrinógeno, pa- sando del 9 % en la cohorte A al 23 % en la cohorte B. El fibrinógeno es el factor 174 de coagulación más vulnerable ya que es el primer factor que desciende a niveles subóptimos de forma precoz en la hemorragia masiva o en la coagu- lopatía dilucional 165, 166. En una revisión de la European journal of critical care de los trabajos publicados en el manejo de la coagulopatía en la hemorragia masiva perioperatoria que incluye procedimientos de THO se determina que el complejo de fibrinógeno presenta una eficacia consistente en el manejo de la hemorragia masiva y en la corrección del perfil hemostático, pudiendo reducir o incluso sustituir el empleo de PFC con un bajo riesgo de desarrollo de compli- caciones trombóticas 102. La principal diferencia entre ambos protocolos es que en el grupo A, el complejo de fibrinógeno en el grupo A se administra en pa- cientes donde se empleó altas dosis de PFC, posiblemente por la ineficacia del PFC en corregir los niveles de fibrinógeno, ya que el rango de concentración del fibrinógeno en el PFC varía de 0,9 a 3,6 g/L, pudiendo ser insuficiente la trans- fusión de PFC para aumentar adecuadamente el nivel de fibrinógeno plasmá- tico. En cambio, en el grupo B, el volumen de PFC administrado fue similar tanto en aquellos pacientes donde fue empleado el complejo de fibrinógeno como en los que no, lo que refleja el cambio de tendencia del actual protocolo en la corrección de los niveles de fibrinógeno, pasando de administrarse grandes cantidades de PFC y el complejo de fibrinógeno como rescate en caso de que estos niveles no se modifican y persiste sangrado microvascular, a indicarse de entrada el empleo de concentrado de fibrinógeno humano si los niveles de fi- brinógeno están por debajo de 500 mg/l o bien por debajo de 1g/l y un estado hipervolémico. En el empleo de Concentrado de plaquetas, con la implantación del protocolo 2010 se ha detectado una reducción en el número de pacientes transfundidos, pasando del 56 % de los pacientes del grupo A y al 26% de los pacientes en el grupo B con un RR de 0,53 (el riesgo de transfusión de C. plaque- tas en el grupo B es 0,53 veces el observado en el grupo A). A pesar de detec- tarse una reducción en el número de pacientes que recibieron C. Plaquetas, no se ha detectado diferencias en el volumen medio transfundido por paciente, probablemente porque no suele indicarse más de un pool de plaquetas por paciente (400 ml aproximadamente). Ésta reducción en su consumo es com- patible con un trigger transfusional introducido en el nuevo protocolo transfusio- nal de 35000 x 10 3 por campo, con respecto a los 50000 x 10 3 por campo del 175 anterior protocolo. Durante el THO, una determinada cantidad de plaquetas son requeridas para mantener la hemostasia, sin embargo, no existe ninguna evidencia de unos valores mínimos para mantener la hemostasia durante el THO, a su vez, no existe tampoco ningún consenso con respecto al empleo ade- cuado de C. de plaquetas durante el THO. Es importante distinguir entre el em- pleo profiláctica de C. Plaquetas en función de un determinado recuento pla- quetario, sin complicaciones hemorrágicas y su empleo intencionado para con- trolar un sangrado incoercible. Parece razonable evitar las tranfsuiones profilác- ticas de Plaquetas durante el THO al restaurarse sus valores habitualmente tras el THO , además, el recuento de plaquetas no aporta información sobre la fun- cionalidad plaquetaria, pudiendo estar la actividad plaquetaria aumentada en la hepatopatía crónica, gracias al aumento del FvW y de su adhesividad por el descenso de la síntesis hepática de la proteína ADAMTS-13, pudiendo com- pensar las posible trombocitopatía y trombopenia asociada 33, 34, 188. En el empleo de C. Hematíes se ha producido una reducción tras la im- plantación del nuevo protocolo transfusional 2010 tanto del número de pacien- tes transfundidos, disminuyendo del 90% en el grupo A al 58% en el grupo B, con un RR de 0, 64 (el riesgo de transfusión de C. hematíes en el grupo B es 0,64 veces el observado en el grupo A), como en el volumen transfusional medio empleado por paciente, pasando de 1600 ml en el grupo A y 1000 ml en el grupo B, lo que supone una reducción del 600 ml, un 40% del volumen transfu- sional. En ambos protocolos el trigger transfusional es el mismo y por tanto la reducción que se objetiva en el consumo de C.Hematíes puede explicarse por varios factores, entre ellos por la menor sobrecarga de volumen generada por la reducción en el consumo de PFC que provoca menor hemodilución y genera valores más bajas de PVC , de presión portal y por tanto de congestión venosa, que ha podido contribuir a un menor riesgo de sangrado, de hecho se ha iden- tificado un sangrado estimado menor en el grupo B con respecto al grupo A de casi un 20 % menos, reduciéndose de 3056 ml en el grupo A 2367 ml en el grupo B. Al evaluar los valores de PVC en ambos grupos se puede observar mayores cifras en el grupo A en las distintas fases del THO (Fase I 12,2 mmHg, Fase II 11,2 mmHg y Fase III 12,4 mmHg) con respecto al grupo B (Fase I 8 mmHg, Fase II 7,5 mmHg y Fase III 10, 2). 176 Varios estudios han demostrado una reducción del sangrado y por tanto de los requerimientos de hemoderivados mediante el empleo de cifras bajas de PVC y por tanto, el empleo de técnicas que reducen las cifras de PVC se pueden considerar técnicas de reducción o minimización del sangrado y de transfusión, y pueden conseguirse mediante una contracción del volumen, es- timulando una diuresis forzada o mediante el empleo restrictivo de fluidos y pro- ductos sanguíneos, principalmente PFC, incluso algunos investigadores abogan por la realización de una flebotomía intraoperatoria de descarga para reducir la sobrecarga de volumen 93, 139-142. En ambas muestras del estudio se han em- pleado aportes similares de fluidos coloides y cristaloides para el mantenimiento de las necesidades basales y las pérdidas insensibles, además de forzar la diu- resis mediante diuréticos en perfusión en todos los pacientes, sin hallarse dife- rencias entre ambos grupos en las pérdidas por diuresis, siendo similar a su vez, el empleo de agentes vasoactivos para corregir las alteraciones hemodinámi- cas secundarias a la contracción del volumen. En cuanto al empleo de otras técnicas para reducir el consumo de he- moderivados, como el empleo de recuperador de sangre intraoperartoria o de fármacos prohemostáticos, no se detectaron diferencias entre ambos grupos en el número de pacientes que recibieron antifibrinolíticos ni tampoco en el em- pleo de recuperador de sangre o del volumen de sangre recuperada, y por tanto no puede justificar las diferencias que aparecen entre ambos grupos en el consumo de C. Hematíes. 6.2. OBJETIVOS SECUNDARIOS: 6.2.1. EVALUACIÓN DE LA EVOLUCIÓN DE LAS PRUEBAS DE COAGULACIÓN: En cuanto al recuento plaquetario, en ambos grupos se produjo un des- censo del mismo en la fase de hepatectomía en relación con las pérdidas he- máticas que acontecen durante esta fase, mientras que en la fase anhepática se mantuvieron cifras estables de los mismos, a pesar de las pérdidas hemáticas por la instauración del shunt porto cava temporal que libera plaquetas secues- tradas en el bazo a la circulación sistémica, con ligeras diferencias entre ambos grupos, probablemente por la mayor administración de plaquetas en el grupo 177 A, al presentar un menor trigger transfusional que el grupo B. Tras la reperfusión se detecta un nuevo descenso del recuento plaquetario, probablemente por las pérdidas hemáticas y el atrapamiento plaquetario a nivel de los sinusoides del injerto hepático, sin hallarse diferencias entre ambos grupos. Las pruebas de coagulación, sufren un alargamiento progresivo en am- bos grupos durante las distintas fases del THO, del mismo modo que los niveles de Factor V y fibrinógeno sufren un descenso progresivo. De forma global, estas alteraciones se deben a múltiples factores como las pérdidas hemáticas, con- sumo de factores de coagulación, la coagulopatía dilucional, déficit de síntesis de factores, el efecto heparina y la hiperfibrinolisis, aunque en cada fase predo- mina unas causas más que otras. En la fase de hepatectomía, principalmente debido a las pérdidas hemáticas, a la dilución con fluidos que se realiza para compensar dichas pérdidas y el consumo de factores por el proceso hemostá- tico. En la fase anhepática se debe principalmente a la disminución de la sín- tesis de los factores de coagulación, al consumo de factores y a las pequeñas pérdidas hemáticas que pueden acontecer. Tras la reperfusión existe un alarga- miento magnificado de los tiempos de coagulación, principalmente debido al efecto heparina que afecta al TPTA y TT, las pérdidas hemáticas y la hiperfibri- nolisis, efecto que se pone de manifiesto al analizar los niveles de Dímero D, que de forma inicial se encuentran elevadas, denotando la existencia de fibrinólisis de bajo grado característica de hasta el 50 % de los pacientes con enfermedad hepática terminal. Estas cifras de DD presentan una evolución de sus cifras de forma similar en ambos grupos, con un descenso en la fase de hepatectomía y anhepática en relación con la administración de fármacos antifibrinolíticos hasta sufrir una nueva elevación brusca de las mismas por activación de la hi- perfibrinolisis tras la liberación del factor tPA por el endotelio del injerto y las vísceras congestionadas 30-37. Entre ambos grupos, no se han detectado diferencias importantes en los tiempos de coagulación TPTA y TT, apareciendo diferencias mínimas y de escasa relevancia, únicamente en la fase anhepática. En cambio en las cifras de INR no se detectaron diferencias entre ambos grupos hasta después de la reperfu- sión, siendo de 0,2 puntos de INR (menos de un 10 %) entre el grupo A y el grupo 178 B. De igual modo, no se hallaron diferencias entre ambos grupos hasta después de la reperfusión y la fase neohepática, en los niveles de fibrinógeno y factor V. Estos resultados ponen de manifiesto varias circunstancias que están en consonancia con otros estudios publicados, en primer lugar, que los resultados de las pruebas de coagulación convencionales no guardan una buena corre- lación con las pérdidas hemáticas y la transfusión de C. Hematíes (escaso valor pronóstico) durante el THO, en segundo lugar, la escasa capacidad del PFC para adecuadamente corregir dichos tiempos en los pacientes con hepatopa- tía sometidos a THO y en tercer lugar, la administración profiláctica de PFC para corregir las pruebas de coagulación no ha demostrado reducir el sangrado y por tanto el consumo de C. Hematíes durante el THO. Escaso valor pronóstico de las pruebas de coagulación: - Las pruebas de coagulación, los niveles de fibrinógeno y FV, evolucionaron en nuestro estudio de forma similar en ambos grupos, tan sólo apareciendo mínimas diferencias entre ambos grupos a partir de la reperfusión, en cam- bio hubo importantes diferencias en el consumo de hemoderivados entre ambos grupos tanto en el volumen transfusional como el número de pacien- tes transfundidos, de un grupo a otro. - El escaso valor pronóstico que se le atribuye actualmente a las pruebas de coagulación convencionales se debe no solo al tiempo que se tarda en obtenerse los resultados, que en el mejor de los casos puede ser de 45-60 minutos, lo que supone que transcurrido ese tiempo la situación del paciente puede ser totalmente distinta a la de la extracción de la muestra, por pro- gresión de la coagulopatía o por administración empírica de fármacos pro- coagulantes y/o hemocomponentes, sino porque no fueron diseñadas para hacer un diagnóstico rápido del estado de la coagulación en un contexto quirúrgico, sino para predecir la tendencia a la hemorragia en déficits aisla- dos de la coagulación, como sucede en el caso de las hemofilias o durante el tratamiento anticoagulante con antagonistas de la vitamina K. Además, estos test además, se realizan “in vitro” y solo permiten detectar deficiencias de uno o más factores de la coagulación que conllevan a la generación de trombina sin tener en cuenta los factores anticoagulantes, omitiendo el rol 179 “in vivo” de la temperatura y las interacciones con el endotelio vascular y plaquetas cuyas superficies son imprescindibles para el proceso de coagu- lación (Modelo celular de la coagulación) 18, 73-76. - A su vez, la relación entre los tiempos de coagulación y la concentración de factores no es lineal, sino exponencial y unos resultados patológicos en los resultados de los test de coagulación no se asocian necesariamente a unos valores críticos de factores de la coagulación ya que para la mayor parte de los factores de la coagulación, unas concentraciones del 30% son suficientes para mantener una hemostasia normal; sin embargo, se requieren concentraciones del 40-50% de muchos de los factores para que los tiempos de coagulación no se alteren 71-72. - No reflejan el estado de “requilibrio” del paciente hepatópata, al compen- sarse la reducción del sistema pro-hemostático con la reducción paralela del sistema anti-hemostático que de forma clínica supone que pueden rea- lizarse ciertos procedimientos sin un mayor riesgo de sangrado. Este equilibrio es más lábil que el equilibrio entre ambos sistemas en una persona sana y puede desequilibrarse en caso de disfunción renal, infecciones, fracaso he- pático agudo o durante el THO tanto por el sangrado quirúrgico y las alte- raciones hemostáticas que acontecen durante la fase anhepática y neohe- pática 77-81. Además, se ha demostrado “in vitro” que los pacientes hepató- patas con tiempos alargados de TP/ INR generan una cantidad de trombina similar a la de controles sanos, siempre y cuando se añade al análisis trom- bomodulina, que regula la activación de la proteína C (véase hemostasia rebalanceada). El alargamiento de los tiempos de coagulación como el TP, INR, TPTA no se traducen necesariamente en una reducción en la genera- ción de trombina, el objetivo final del sistema de coagulación que trans- forma el fibrinógeno en fibrina 41, 42,82. Escasa capacidad del PFC para corregir las pruebas de coagulación durante el THO: - En la cohorte A se ha administrado PFC en un 45 % más que la cohorte B, mientras que el volumen transfusional de PFC administrado fue de un 46% más en el grupo A que en el grupo B. A pesar de ésta gran diferencia en el 180 PFC trasfundido, sólo se refleja con diferencias mínimas en los tiempos de coagulación, principalmente en el INR. Tampoco se refleja en grandes dife- rencias en los niveles de factor V y fibrinógeno, probablemente porque las cifras de FV varían enormemente de una unidad de PFC a otra al tratarse de un factor de coagulación termolábil, estando influenciado por el procedi- miento de conservación realizado, al igual que las cifras de Fibrinógeno, que varían enormemente de una unidad a otra y por la administración de un 22 % más de concentrado de fibrinógeno que se realiza en el grupo B con res- pecto al grupo A que ha podido mantener los niveles de fibrinógeno a pesar de la menor administración de PFC 84-86. - La mayoría de las guías recomiendan una dosis de 15-20 ml/kg de PFC para normalizar los tiempos de coagulación pero se ha observado que existe una relación lineal entre el INR pretransfusional y la mejoría en el INR postransfu- sional tras la transfusión de una unidad de PFC, es decir, la mejoría del INR es mayor con una unidad de PFC en aquellos pacientes que tienen un INR pre- transfusional más alterado. Pero en los pacientes cirróticos se ha puesto de manifiesto en varios estudios que la corrección de tiempos alargados de TP/INR con PFC no resulta efectivo en hasta un 90% y rara vez se consigue su normalización completa a pesar de dosis muy elevadas de hasta 30ml/kg de PFC y la duración de la reversión es relativamente corto, debido a la corta vida media de los factores de coagulación, de 6-8 horas para el FVII, requi- riendo por tanto dosis repetidas cada 8-24 horas siempre que no exista pér- dida por sangrado o consumo de factores ni dilución de los mismos, hecho que acontece durante el trasplante hepático 86-89. Emplear PFC profiláctico para corregir pruebas de coagulación no reduce el sangrado durante el THO: - Varios estudios han demostrado que la transfusión, especialmente de Plasma con el único propósito de corregir los parámetros de coagulación, no se aso- cian a una reducción en la transfusión de C. Hematíes durante el THO, de hecho, señalan lo contrario, que la transfusión de grandes cantidades de PFC durante el THO puede ser contraproducente ya que puede provocar una sobrecarga de volumen y un incremento en la PVC y presión portal , 181 pudiendo conllevar a un mayor riesgo de sangrado durante la disección ab- dominal 90-94. En nuestro estudio, evitar la administración profiláctica de PFC, práctica que se ha realizado en la Cohorte B, ha demostrado reducir el san- grado y el consumo de C. Hematíes. 6.2.2. EVALUACIÓN DE LAS COMPLICACIONES P.O: No se detectaron diferencias estadísticamente significativas entre ambos grupos con respecto a la mortalidad P.O a los 6 meses que fue de aproximada- mente el 12,6% de los pacientes, ni en la estancia hospitalaria que fue de 12-14 días. En cambio se ha detectado una mayor estancia en UCI en los pacientes del grupo A (5 días) con respecto a los del grupo B (3,5 días), probablemente debido a la menor aparición de complicaciones cardiorrespiratorias por sobre- carga cardiocirculatoria que aparecen en el grupo B, en posible relación a la menor administración de hemoderivados intraoperatorios con el manteni- miento de cifras de PVC más bajas, aunque no se detectaron diferencias en la necesidad de ventilación mecánica prolongada ni en la aparición de compli- caciones renales o necesidad de terapias de hemofiltración a pesar de niveles más bajos de PVC. En relación a la aparición de TRALI o SDRA, no se detectaron diferencias entre ambos grupos a pesar del mayor empleo de hemoderivados en el grupo B con respecto al grupo A, probablemente debido a su baja incidencia, esti- mada en 1 de cada 8000 transfusiones en Europa y a su vez tampoco se detec- taron diferencias entre ambos grupos en relación posibles fenómenos de inmu- nomodulación e inmunosupresión asociadas a la transfusión, que pudieran ha- ber influido a la aparición de un mayor número de procesos infecciosos o com- plicaciones del injerto, aunque en el grupo A se ha detectado una tendencia a un mayor número de disfunciones hepáticas precoces de causa no quirúrgica, aunque las diferencias no fueron significativas. La ausencia de diferencias entre ambos grupos pueden deberse a la escasa incidencia de dichos fenómenos y a las limitaciones que presenta el diseño del estudio para el estudio de éstas complicaciones. A pesar de la menor administración de hemoderivados intraoperatorios en la cohorte B y el ligero deterioro de las pruebas de coagulación que presenta 182 con respecto a la cohorte A, no se detectaron mayores eventos adversos de coagulopatía o sangrado en el postoperatorio, siendo similar en ambos grupos los episodios de sangrado P.O, la necesidad de revisión quirúrgica para contro- lar el sangrado y el empleo de hemoderivados o fármacos pro-hemostáticos. 6.2.3. EVALUACIÓN DE LOS FACTORES DE RIESGO TRANSFUSIONALES: Numerosos estudios han intentado identificar a los pacientes que pre- sentan un elevado riesgo de sangrado intraoperatorio y así definir factores preoperatorios e intraoperatorios de riesgo de sangrado o transfusión que po- drían ser una herramienta útil en planeamiento y optimización de aquellos pa- cientes que estén en riesgo de un mayor sangrado permitiendo así disponer de técnicas anestésicas, farmacológicas y de estrategias quirúrgicas, encamina- dos a reducir el sangrado durante el procedimiento. El problema de la mayoría de estos estudios es que frecuentemente los pacientes con fracaso hepático agudo y fracaso hepático crónico se analizan juntos, al igual que los pacientes con hepatopatía crónica de origen parenquimatosa se analizan conjunta- mente con pacientes con hepatopatía colestásica. A su vez, las diferencias en la técnica quirúrgica desempeñada, y la falta de consenso en los criterios y prácticas transfusionales han puesto de manifiesto que cualquier factor predic- tivo validado para un centro de THO puede no ser aplicable en otro, de ahí la importancia de que cada centro de THO analice los posibles factores de riesgo 92, 104-11. En nuestro estudio, se emplea sistemáticamente la misma técnica quirúr- gica y lo conforman únicamente pacientes con hepatopatía crónica parenqui- matosa, pero al emplearse estrategias y criterios transfusionales diferentes, se han analizado independientemente los factores de riesgo transfusionales en cada cohorte. En el análisis univariante, tanto en la cohorte A como en la cohorte B, el grado de severidad de la enfermedad hepática determinada por la escala CHILD y MELD y la aparición de HTP moderada-severa se asociaron con un ma- yor riesgo transfusional, ya que reflejan un estado más avanzado de enferme- dad hepática con un mayor deterioro de la hemostasia y mayor dificultad para 183 realizar la disección hepática. En cambio, la indicación de trasplante por diag- nóstico de hepatocarinoma se asocia con un menor riesgo transfusional en las dos cohortes, probablemente debido a que los pacientes trasplantados por he- patocacinoma suponen una indicación especial de trasplante y presentan por lo general una menor severidad de la enfermedad hepática, determinado por la escala CHILD y MELD y menor desarrollo de HTP. En ambos grupos, los datos antropométricos de edad, sexo, peso, altura e IMC no tuvieron influencia en un mayor riesgo transfusional, al igual que la etiología de la enfermedad hepática crónica parenquimatosa. La existencia de cirugía abdominal mayor previa tampoco se asoció a un mayor riesgo trans- fusional, probablemente debido a la baja incidencia que presentaba en las dos cohortes. Factores de riesgo transfusionales preoperatorios: Los valores más bajos de hemoglobina se relacionaron con un mayor riesgo de transfusión, como es lógico, al ofrecer menor margen ante un posible sangrado. El recuento plaquetario inicial en cambio, no tuvo influencia sobre un mayor riesgo de transfusión de C.Hematíes en ninguno de las dos cohortes, pu- diendo deberse a varios circunstancias, como la instauración del shunt porto cava temporal que libera plaquetas secuestradas en el bazo a la circulación sistémica elevando sus cifras de forma impredecible 118, ya que muchos de los estudios que señalan al recuento plaquetario inicial como posible factor de riesgo de transfusión no emplean la técnica piggyback o un shunt portocava de forma sistemática, pero a su vez, las investigaciones han demostrado que en la hepatopatía crónica parenquimatosa, la trombopenia puede compensarse por una mayor actividad plaquetaria determinada por niveles más elevados de FvW y más bajos de la proteína ADAM 13 30-34. Las cifras elevadas de INR y TPTA iniciales se asociaron con un mayor riesgo transfusional de C.Hematíes en la Cohorte A, pudiendo deberse a que estos valores se emplean como el principal “trigger” de ésta estrategia transfu- sional que trata de corregir sus valores de forma profiláctica con altas dosis de PFC pudiendo generar sobrecarga de volumen y congestión que contribuye a 184 un mayor sangrado y hemodilución, mientras que en la cohorte B no se relacio- naron con un mayor riesgo de transfusión. Al no guiarse la transfusión de PFC por los tiempos de coagulación, poniendo de manifiesto el escaso valor predictivo que presentan estos tiempos de coagulación. En ambas cohortes, los niveles de DD iniciales elevados que indican un estado de hiperfibrinolisis basal se asociaron con un mayor riesgo de transfusión, al igual que los niveles bajos de Factor V, indicativos de una baja síntesis de los factores de coagulación. En cambio los niveles de fibrinógeno iniciales y el tiempo de trombina que refleja el tiempo de conversión de fibrinógeno en fi- brina, no se asociaron con un mayor riesgo de sangrado, ni tampoco lo hicieron los niveles de albumina o creatinina sérica, datos que resultaron compatibles con otros estudios. Factores de riesgo transfusionales intraoperatorios: En ambos grupos, no se ha establecido asociación con un mayores re- querimientos de C. Hematíes y el cirujano o anestesiólogo implicado, ni tam- poco con los tiempos de isquemia o duración de la fase anhepática, mientras que la duración mayor de la cirugía se asoció con un mayor riesgo transfusional, probablemente debido a que los trasplantes que resultan más complejas téc- nicamente pueden tardar más en realizarse y presentar mayor riesgo hemorrá- gico. Las cifras de PVC iniciales no se asociaron con un mayor riesgo de trans- fusión, probablemente debido a la importante variación que se produce en es- tas cifras hasta el inicio de la fase de hepatectomía propiamente dicha, tanto por los actos anestésicos empleados, como la restricción de volumen y el em- pleo de diuréticos, como por la reducción de la presión intrabdominal que re- duce la PVC, por la propia apertura laparotómica quirúrgica y por el aspirado de grandes cantidades de ascitis. En cambio en la cohorte A, los pacientes que recibieron mayores cantidades de C. Hematíes presentaron cifras de PVC en la Fase I y Fase II más elevadas entre 13 y 14 mmHg, probablemente debido a la elevada transfusión de PFC que se realiza en estos pacientes que provoca una mayor congestión, riesgo de sangrado y hemodilución. En cambio, en la cohorte B no se detecta ésta asociación, probablemente porque se emplearon bajas cantidades de PFC y las cifras de PVC se encontraban por debajo de 8 185 mmHg, similares tanto en aquellos que recibieron más de 1200 ml de C.Hematíes como en aquellos que recibieron menos de 1200 ml. El empleo de elevadas cantidades de PFC se asocia con un mayor riesgo de transfusión de C. Hematíes en ambas cohortes, posiblemente por el posible efecto de hemodilución y la sobrecarga de volumen, que generaría elevadas cifras de PVC, presión portal y una mayor congestión vascular, aumentando el riesgo de sangrado 90-94. En cambio, no se ha detectado asociación con el em- pleo de concentrados de plaquetas, el volumen de cristaloides y coloides ad- ministrado ni con el empleo de complejo de fibrinógeno, probablemente de- bido a la baja incidencia de empleo de la misma en ambas cohortes. Tras la aplicación de una regresión logística multivariante, en la cohorte A, el grado de Child y MELD; la HTP moderada-severa; la existencia de hepa- tocarcinoma; INR, TPTA, Dímero D y FV inicial; la PVC en fase anhepática y la duración de la cirugía perdieron su poder predictivo, determinando como las principales variables independientes asociadas a transfusión bajas cifras de he- moglobina iniciales, la mayor duración de la cirugía, transfusión de PFC y cifras elevadas de la PVC durante la fase de disección hepática, resultados que resul- tan compatibles con otros estudios 92. De igual modo, en el grupo B, el grado de Child y MELD; la hipertensión portal moderada-severa; la existencia de hepatocarcinoma; los niveles de DD y FV iniciales perdieron su poder predictivo independiente. Pero a diferencia de la cohorte anterior, el empleo de PFC también perdió su poder predictivo pro- bablemente debido a la estrategia restrictiva del protocolo transfusional en el consumo de PFC, empleado en dicha cohorte determinando como variable independientes asociada a una mayor transfusión, las bajas cifras de hemoglo- bina iniciales y la mayor duración de la cirugía. Estos resultados ponen de mani- fiesto que en función de la estrategia y los criterios transfusionales empleados, los factores de riesgo transfusionales también varían y por tanto, cualquier factor predictivo validado para un centro de THO puede no ser aplicable en otro 54,55. 186 CONCLUSIONES 187 188 7.CONCLUSIONES: Objetivo Principal: Descripción de la actitud y manejo transfusional en pacientes sometidos a tras- plante hepático y análisis de la efectividad y validez de un nuevo protocolo transfusional. 1. La implantación de un nuevo protocolo transfusional con nuevos criterios en el manejo hemostático, guiado principalmente por la existencia de sangrado microvascular en el campo quirúrgico en vez de la corrección profiláctica de los tiempos de coagulación y el recuento plaquetario, ha generado una reduc- ción de los requerimientos transfusionales, tanto en el número de pacientes transfundidos como en el volumen de hemoderivados empleados. Objetivos secundarios: Describir la evolución de las pruebas de coagulación rutinarias en las distintas fases del trasplante 2. Los tiempos de coagulación y el recuento plaquetario no reflejan adecuada- mente el estado hemostático del paciente hepatópata. 3. El aporte de plasma fresco congelado no consigue corregir adecuadamente los tiempos de coagulación durante las distintas fases del trasplante. Valorar la influencia sobre la morbimortalidad postoperatoria tras la implanta- ción del nuevo protocolo transfusional. 4. Tras la implementación del nuevo Protocolo Transfusional se ha reducido la estancia en UCI y las complicaciones cardiorrespiratorias por sobrecarga de volumen, no influyendo sobre el sangrado y la transfusión postoperatoria. 5. El nuevo protocolo no redujo las complicaciones infecciosas, renales ni del injerto, ni la mortalidad en los 6 primeros meses post-trasplante. 189 Identificar los factores de riesgo transfusionales 6. Los únicos factores asociados con un mayor riesgo transfusional de Concen- trados de Hematíes en ambos protocolos fueron las cifras bajas de hemoglo- bina preoperatorias y la mayor duración de la cirugía. 190 LIMITACIONES PROSPECTIVA 191 192 8. LIMITACIONES DEL ESTUDIO Y PROSPECTIVA. LIMITACIONES: En una jerarquía para evaluar causalidad de los diferentes diseños de estudios epidemiológicos, los ECC ocuparían el lugar más alto debido a la asig- nación aleatoria de la variable de exposición principal. La alternativa a este di- seño son los estudios observacionales como los estudios de cohortes, pero las principales limitaciones de esto estudios son su vulnerabilidad al efecto de los factores de confusión, la generación de sesgos, principalmente de selección e información, además, pueden requerir un largo periodo de seguimiento para objetivarse un determinado efecto. A pesar de que se han empleado unos cri- terios de inclusión y exclusión estrictos en éste estudio, y ambas cohortes resulta- ron bastante homogéneas en cuanto a la distribución de las variables preope- ratorias y el tamaño muestral empleado fue adecuado, existe un posible sesgo de selección difícil de compensar en relación a la mayor experiencia y destreza del equipo transplantador que se genera a lo largo del tiempo, al igual que la pérdida de sujetos debido a los sesgos de información que aparecieron en la cohorte histórica al no detallarse adecuadamente en las historias clínicas infor- mación imprescindible para el estudio. En relación al periodo de seguimiento, fue adecuado para valorar todos los objetivos del estudio excepto la mortali- dad, al limitarse el periodo a tan sólo 6 meses, lo que ha podido imposibilitar detectar diferencias entre ambas cohortes. PROSPECTIVA: En nuestro centro hospitalario estamos preparando un nuevo proyecto de Investigación para estudiar comparativamente las ventajas que podría apor- tar la tromboelastografía o la tromboelastometría en predecir posibles eventos hemorrágicos, detectar coagulopatías y reducir los requerimientos transfusiona- les durante el Trasplante Hepático en nuestro centro hospitalario, frente al actual protocolo transfusional implementado. 193 194 BIBLIOGRAFIA 195 196 9. BIBLIOGRAFIA: 1. Starzl TE, Marchioro TL, Von Kaulla, Hermann G, Brittain RS, Wadwell WR. Homo- trasplantation of the liver in humans. Surg Gynecol Obstet. 1963; 117:659-76. 2. Matesanz R, de la Rosa G. Liver transplantation: The Spanish experience. Di- gestive and Liver Disease Supplements 2009; 3(4):75-81. 3. Adam R, McMaster P, O'Grady JG. Evolution of liver transplantation in Europe: report of the European Liver Transplant Registry. Liver Transpl. 2003; 9:1231-43. 4. De la Rosa G. 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Blood loss, predictors of bleeding, transfusion practice and strategies of blood cell sal- vaging during liver transplantation. World J Hepatol. 2013;5(1):1-15. 216 ANEXOS 217 218 PROTOCOLO TRASPLANTE HEPATICO CENTRO HOSPITALARIO REGIONAL CARLOS HAYA 2001. PROTOCOLO TRANSFUSIONAL A (actualizado 2004). CONDUCTA TRANSFUSIONAL: Ante aviso de rasplante hepático, el médico res- ponsable contactará con el Centro Regional de Transfusión Sanguínea (CTRS) para comprobar las existencias de sangre y hemoderivados compatibles, una vez confirmado el TH se procederá al traslado al Banco de Sangre del hospital del número suficiente de hemoderivados para comenzar el TH, que queda es- tablecido en:  30 U. de concentrado de hematíes.  30 U. de concentrados de plaquetas.  7 U. de plasma fresco congelado de aféresis El resto de hemoderivados permanecerán en el CTRS hasta que las ne- cesidades transfusionales obliguen a su traslado al hospital. En el laboratorio de Hematología y Hemoterapia se deberá disponer de 4 gramos de fibrinógeno humano (Fibrinogen Inmuno o Haemocomplettan P). Se pedirán 30 ml de sangre coagulada del paciente, 2,5 ml de sangre recogida con anticoagulante EDTA y 10 ml con citrato sódico. Se cruzarán rápi- damente 20 unidades de concentrados de hematíes y se realizará en estudio de hemostasia a nivel parietal, plasmático y hemodinámico. Se solicitará tam- bién un tubo de sangre coagulada del donante para comprobación del grupo sanguíneo y detección de anticuerpos irregulares. Una hora antes del comienzo previsto del TH se descongelarán 1 o 2 uni- dades de plasma fresco de aféresis. El primer envío a quirófano será de 10 uni- dades de hematíes y una bolsa de plasma, las plaquetas se quedarán en el Banco de Sangre en agitación si el recuento del paciente es > a 70.000 mm3. A partir de ahí se llevarán los hemoderivados a quirófano según las necesidades transfusionales del paciente. Para la administración de hematíes y plaquetas se emplearán filtros desleucocitadores. La transfusión de productos sanguíneos se regirá por las normas habituales de compatibilidad ABO y en ausencia de aloi- nmunización previa, la compatibilidad Rh (D), sólo se tendrá en cuenta en pa- cientes jóvenes del sexo femenino. 219 MONITORIZACIÓN DE LA HEMOSTASIA: Antes de la inducción a la anestesia y a lo largo de toda la intervención se realizarán las siguientes determinaciones: He- mograma, T. de Protrombina (TP) T. Parcial de Tromboplastina activado (TPTa), T. de Trombina (TT), Concentración de Fibrinógeno (C.F), Dosificación de Factor V y Dímero-D En el estudio inicial se investigará la existencia de fibrinolisis me- diante el tiempo de lisis del coágulo de euglobulinas (Von Kaulla). Si en el estudio previo de hemostasia se detectan signos de fibrinolisis (elevación del Dímero-D o acortamiento de la lisis del coágulo de euglobulinas) se valorará la adminis- tración de antifibrinolíticos al inicio de la intervención. Durante la intervención el hematólogo estará en contacto constante con los anestesistas para realizar los estudios de hematimetría y hemostasia que sean necesarios, suministrar los productos sanguíneos de reposición y administrar las medicaciones correctoras de los trastornos de la coagulación que se presen- ten. TRATAMIENTO INTRAOPERATORIO CON HEMODERIVADOS: Concentrado de hematíes: Se indicará transfusión cuando el hematocrito sea inferior al 28%. El Banco de Sangre intercalará unidades de sangre con un período de conserva- ción inferior a 10 días. Plasma fresco congelado y Fibrin: Se indicará la administración de 1 bolsa de PFC (4 UI, aprox. 600 ml), si el TP es inferior al 50% y/o el TPTA está alargado 15" sobre el control. En las hepatopatías parenquimatosas se administrará desde el comienzo. Cuando el fibri- nógeno sea < 1 gr/l se realizará intento de corrección con plasma fresco congelado, si no se modifican los niveles de fibrinógeno se considerará la administración de 4 gr de concentrado de fibrinógeno humano. La inyección debe ser lenta no mas de 5ml/min Plaquetas: Se administrará 1 UI/10 kg de peso si están por debajo de 50.000/ml, o si el estudio previo (Tiempo de hemorragia de Ivy > 10 minutos) y la persistencia del sangrado tras la corrección de los test plasmáticos sugieran un trastorno del funcionamiento pla- quetario. Antifibrinolíticos: Sólo se administrarán ante sospecha de fibrinolisis primaria por la situa- ción clínica (sangrado en sábana) y confirmación biológica (Von Kaulla acortado, DD elevados y fibrinógeno disminuido). Se podrá optar por una de las siguientes opciones: 220 1. Ácido épsilon-aminocaproico. Dosis: 5 gr en bolo IV, más perfusión de 1 gr/hora. 2. Aprotinina (Trasylol): Bolo inicial de 2*106 UI seguido de una perfusión de 0,5*106 UI/h. Sulfato de protamina: Sólo se valorará su administración tras la reperfusión del injerto y cuando se demuestre la presencia de efecto Protocolo de Trasplante Hepático 59 he- parina (TT alargado con TR normal) y exista sangrado activo. En este caso se administra- rán 50 mg IV. El efecto heparina, cuando aparece, suele ser auto limitado y sin repercu- siones hemorrágicas atribuible a él en solitario. 221 222 PROTOCOLO TRASPLANTE HEPATICO CENTRO HOSPITALARIO REGIONAL CARLOS HAYA 2010. PROTOCOLO TRANSFUSIONAL B. PRINCIPIOS GENERALES QUE DEBERÁN REGIR LA CONDUCTA TRANSFUSIONAL: Los test estándar de coagulación (TP, TPTa, CF) no pueden considerarse predic- tores adecuados del sangrado quirúrgico en estos pacientes. Por tanto, la trans- fusión de hemoderivados deberá guardar una mayor relación con el sangrado quirúrgico, que con la pretensión de normalizar dichos test. En estos pacientes es de gran utilidad la utilización de pruebas dinámicas de la coagulación (Trom- boelastometría, ROTEM®). La utilización profiláctica (Ac Tranexámico) se ha mostrado una medida eficaz y segura en la disminución del consumo de con- centrados de hematíes. No obstante, deben de tenerse en cuenta aquellos po- sibles estados de hipercoagulabilidad (historial previo de eventos trombóticos, Budd-Chiari, CBP, CE). La valoración de la firmeza del coagulo mediante técni- cas de Tromboelastometría, puede ayudarnos a seleccionar aquellos pacientes que se pueden beneficiar de estos fármacos. Utilización de pautas restrictivas de volumen. La utilización de grandes volúmenes de líquidos (cristaloides, coloides) para corregir las alteraciones he- modinámicas puede empeorar la hemostasia y la coagulación debido a un fe- nómeno de hemodilución y a una mayor congestión venosa que predispone a un mayor sangrado en enfermos con hipertensión portal. Por tanto, es aconse- jable la utilización aminas vasoactivas (Noradrenalina, Fenilefrina,) para mante- ner la estabilidad hemodinámica y mantener una PVC alrededor de 8 - 10 mm Hg. Varios estudios han demostrado una clara asociación entre la transfusión de hematíes y la supervivencia en el trasplante hepático, y también respecto de la transfusión de plasma y plaquetas. En el momento actual no hay un con- senso claro en cuanto a los niveles umbrales para la transfusión de los distintos componentes. CONDUCTA TRANSFUSIONAL: Ante aviso de trasplante hepático, el médico res- ponsable contactará con el Centro Regional de Transfusión Sanguínea (CTRS) para comprobar las existencias de sangre y hemoderivados compatibles, una 223 vez confirmado el TH se procederá al traslado al Ser- vicio de Transfusión del número suficiente de hemoderivados para comenzar el TH, que queda estable- cido en:  15 U. de concentrado de hematíes (CH)  2 U. de concentrados de plaquetas (PQ Pool)  3000 cc de plasma fresco congelado (PFC) El resto de hemoderivados permanecerán en el CTRS hasta que las ne- cesidades transfusionales obliguen a su traslado al hospital. En el Servicio de transfusión se dispondrá de 2 gramos de fibrinógeno humano (Haemocomplet- tan P). En la fase pretrasplante, el facultativo responsable del paciente (Diges- tivo o U.C.I.) solicitará analítica (Hematimetría, estudio de coagulación y Bioquí- mica) y cursará petición de transfusión, según protocolo del hospital (utilizando pulsera transfusional y, como muestra, un tubo de sangre con EDTA, correcta- mente identificado). En el Servicio de Transfusión se realizará tipaje de grupo, Rh y escrutinio de anticuerpos irregulares. Si es negativo el escrutinio, se procederá a la comprobación de grupo de las unidades reservadas para transfundir al pa- ciente. En caso de ser positivo el escrutinio de anticuerpos irregulares, se identi- ficará el anticuerpo y buscaremos unidades compatibles realizando finalmente prueba cruzada. Se solicitará también un tubo de sangre anticoagulada con EDTA del donante, para comprobación del grupo sanguíneo y detección de anticuerpos irregulares. El primer envío a quirófano será de 5 unidades de C. de hematíes. A partir de ahí se llevarán los hemoderivados a quirófano según las necesidades trans- fusionales del paciente. La transfusión de productos sanguíneos se regirá por las normas habituales de compatibilidad ABO y en ausencia de aloinmunización previa, la compatibilidad Rh (D), sólo se tendrá en cuenta en pacientes jóvenes del sexo femenino. MONITORIZACIÓN DE LA HEMOSTASIA: Antes de la inducción a la anestesia y a lo largo de toda la intervención se realizarán las siguientes determinaciones: He- mograma, T. de Protrombina (TP), T. Parcial de Tromboplastina activado (TPTa), T. de Trombina (TT), Concentración de Fibrinógeno (C.F), Dosificación de Factor 224 V y Dímero-D. Si en el estudio previo de hemostasia se detectan signos de fibri- nolisis (elevación del Dímero-D y/o descenso de fibrinógeno) o sea previsible un sangrado abundante durante la hepatectomía (ej. Cirugía abdominal previa), se valorará la administración de antifibrinolíticos al inicio de la intervención. Durante la intervención el hematólogo estará en contacto constante con los anestesistas para realizar los estudios de hematimetría y hemostasia que sean necesarios, suministrar los productos sanguíneos de reposición y administrar las medicaciones correctoras de los trastornos de la coagulación que se presen- ten. Se realizarán controles de hematrimetría y hemostasia durante cada fase (hepatectomía, anhepática y neohepática) del trasplante y siempre que surjan complicaciones hemorrágicas, ampliando los estudios necesarios para detectar presencia de heparina y activación de la fibrinolisis fundamentalmente tras la reperfusión del hígado TRATAMIENTO INTRAOPERATORIO CON HEMODERIVADOS Concentrados de hematíes: Se indicará transfusión cuando el hematocrito sea inferior al 24%. El Banco de sangre intercalará unidades de sangre con un pe- ríodo de conservación inferior a 10 días. Plasma fresco congelado, Plaquetas y/o Fibrinógeno: En el momento actual no hay un consenso claro en cuanto a los niveles umbrales para la transfusión de los distintos componentes (plasma, plaquetas) durante el trasplante. Los umbra- les clásicamente utilizados varían con el método de monitorización de la hemos- tasia utilizado (Tests Convencionales, Tromboelastometría). No obstante, la trans- fusión de plasma y plaquetas no deberá hacerse con fines “preventi- vos”, es preferible una postura de “esperar y ver” el sangrado quirúrgico y administrarlos como terapia de “rescate”. PFC: Se indicará la administración de 1 bolsa de PFC (4 UI, aprox. 600 ml), si el TP es inferior al 30% y/o el TPTA está alargado junto a la presencia de sangrado en el campo quirúrgico 225 Fibrinógeno: Si la concentración de fibrinógeno está entre 50-100 mg/dl se administrará 500 ml de PFC. Si el paciente está hipervolémico o bien el fibrinógeno es inferior a 50 mg/dl la reposición se hará con Fibrinógeno. Plaquetas: Se administrará 1 UI/10 Kg (1 pool) de peso si están por debajo de 30-35.000/ml, o si la existencia de sangrado quirúrgico sugiere un tras- torno del funcionamiento plaquetario. Antifibrinolíticos: Se administrarán ante sospecha de fibrinolisis primaria: Von Kaulla acortado, DD elevados (> 1000), fibrinógeno disminuido (50-100 mg/dl), sangrado en sabana. Se utilizará de elección el AcidoTranexámico (10 mg/kg/h). No se utilizará de forma profiláctica en aquellas patologías que pre- sentan tendencia a la hipercoagulabilidad (S. Bud Chiari, CPB, CEP). Sulfato de protamina: en caso de Efecto Heparina. Cuando aparece suele ser autolimitado y sin repercusiones hemorrágicas atribuibles a en solitario. Sólo se valorará su administración (50 mg IV) tras la reperfusión del injerto y cuando se demuestre la presencia de efecto heparina (TT alargado con TR normal) y exista sangrado activo. Factor VIIa (rFVIIa-Novoseven©): rFVIIa: Bolo de 80-120 μg/Kg que puede repe- tirse cada 2 - 3 h. Considerar su utilización como medicación de rescate en si- tuaciones de hemorragia incontrolable con tratamiento convencional. 226 HOJA DE RECOGIDA DE DATOS: Código del Paciente Fecha de THO Edad Sexo (M/F) Peso (kg) Talla (cm) IMC Duración Cirugía Duración Anhepática Isquemia Fría Isquemia Caliente Isquemia Total Anestesiólogo Cirujano Principal Si NO VIH EPOC HTA DM C.Isquémica Cirugía abdominal > Etanol. VHC VHB Criptogenética VHB + Etanol VHC + Etanol VHB+Etanol+VHC HTP moderada-severa. Hepatocarcinoma E. Hepática SHR HDA Ascitis II-III HT porto-pulmonar Empleo de Recuperador de sangre Empleo de Fibrinógeno Empleo de Acido Tranexámico Empleo de Vasopresores. 227 Complica- ciones Antecedentes cirrosis Personales Tiempos Basal Fase I Fase II Reperf. Fase III HEMOGRAMA Hemoglogina gr/dl Hematocrito % COAGULACIÓN Plaquetas *10 INR TPTA s T.Trombina s Fibrinógeno g/dl PDF (Dímero D) Factor V % BIOQUÍMICA Creatinina mg/dl Albúmina gr/dl Ca2+ mEq pH PVC mmHg PAM mmHg IC SVmixta O2 % TEMPERATURA ºC APORTES Volumen Balance PlasmaLyte A/ SSF Albumina 5% Plasma FC Sangre Banco Sangre Recup. Plaquetas Suero Lavado TOTAL PERDIDAS Volumen Balance Ayuno Insensibles (10ml/kg/h) Ascitis Diuresis SNG Sangrado Recup. Aspirador Compresas BALANCE TOTAL SANGRADO ESTIMADO 228 Estancia Hospitalaria Estancia UCI Si No Mortalidad < 6 meses. Sangrado P.O Reintervención por sangrado C.hematies PFC C.Plaquetas VM > 24 h SDRA Sobrecarga Disfunción renal Hemofiltración Respiratorias ITU Intrabdominal Bacteriemia Sepsis Disfunción hepática precoz Fallo primario Rechazo agudo Retrasplante de causa no quirúr- gica. 229 Fallo del Injerto Infecciones P.O Complicaciones Transfusión Cardiorespirato- P.O rias y renales. 230 CONSENTIMIENTO INFORMADO QUIRÚRGICO: FORMULARIO DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ESCRITO Orden de 8 de julio de 2009 (BOJA nº 152 de fecha 6 de agosto) por la que se dictan instrucciones a los Centros del Sistema Sanitario Público de Andalucía, en relación al procedimiento de Consentimiento Informado. 1. DOCUMENTO DE INFORMACIÓN PARA TRASPLANTE HEPÁTICO Este documento sirve para que usted, o quien lo represente, dé su con- sentimiento para esta intervención. Eso significa que nos autoriza a realizarla. Puede usted retirar este consentimiento cuando lo desee. Firmarlo no le obliga a usted a hacerse la intervención. De su rechazo no se derivará ninguna conse- cuencia adversa respecto a la calidad del resto de la atención recibida. Antes de firmar, es importante que lea despacio la información siguiente. 1.1 LO QUE USTED DEBE SABER: EN QUÉ CONSISTE. PARA QUÉ SIRVE: El trasplante hepático es una operación que consiste en extraer un hí- gado enfermo y sustituirlo por un hígado sano. Este hígado sano se ha obtenido bien de un donante fallecido o bien es una parte del hígado de un donante vivo (habitualmente familiar o conocido por el enfermo). Sirve para el trata- miento de pacientes que tienen una enfermedad hepática terminal, irreversible y sin curación por otros tratamientos. CÓMO SE REALIZA: Usted está incluido en la lista de candidatos a trasplante hepático de este Hospital. Cuando aparezca un hígado de un donante de su mismo grupo sanguíneo, el equipo de trasplante contactará con Usted por teléfono para que ingrese de modo urgente en el Hospital. Se le realizará algunas preguntas impor- tantes como si tiene Usted fiebre, alguna infección reciente o si ha sido ingre- sado recientemente. Al ingresar se le harán unas últimas pruebas urgentes (aná- lisis de sangre, radiografías de tórax o electrocardiograma) antes del trasplante. 231 Todo debe hacerse rápidamente, ya que el hígado no puede aguantar fuera de un cuerpo humano más allá de algunas horas. El trasplante hepático se realiza con anestesia general. El Servicio de Anestesia le informará del procedimiento a seguir. Es preciso que a partir de que se le llame para venir a trasplantarse, permanezca en dieta absoluta. No im- porta si acaba Usted de comer, pero no debe, a partir de entonces, tomar ali- mentos ni líquidos. La operación del trasplante dura entre 4 y 8 horas habitual- mente, aunque podría alargarse. El equipo de cirujanos preparará previamente el hígado que le van a trasplantar. Se le realizará una incisión en el abdomen, de lado a lado, para extraer su hígado enfermo y poner el sano en su lugar. Este hígado sano se le unirá con sus vasos sanguíneos y con sus conductos de bilis para que reciba sangre y realice sus funciones. Es posible que durante o después de la interven- ción sea necesario la utilización de sangre y/o productos derivados de la misma, se le informará de ello. A veces, el hígado que los cirujanos extraen del donante para implan- társelo tiene alguna lesión o defecto que lo hace inválido para su uso. En ese caso se tiene que suspender la operación. Si esto, desafortunadamente ocu- rriese, tendrá que seguir en la lista de espera sin perder su lugar ni su prioridad para una futura oportunidad. En el postoperatorio es necesaria su estancia en la Unidad de Cuidados Críticos (UCI), así como el empleo de técnicas especiales para vigilar y mante- ner la circulación y la respiración durante y después de la intervención. QUÉ EFECTOS LE PRODUCIRÁ: La mayoría de las personas que se trasplantan permanecen en torno a 5 días en la UCI. Aquí terminará de despertar de la anestesia y se le retirará la intubación (el tubo por la boca que llevó el aire a sus pulmones durante la inter- vención). Posteriormente estará unos 15 días más en la planta de hospitalización de trasplantes. Si su situación clínica es delicada o aparecen complicaciones, estos períodos pueden prolongarse. 232 Normalmente podrá comer y beber a los 2-4 días después de la opera- ción. En cuanto su situación clínica se lo permita y se sienta capaz, se le animará a levantarse de la cama, sentarse o andar, además de hacer ejercicios respira- torios. Es importante para evitar que se le formen coágulos en las piernas, tenga infecciones o acumulación de líquido en los pulmones. Tras unos 15 a 25 días después de la operación es habitual que se le de alta del Hospital. Cuando sea dado de alta debería ser capaz de desarrollar actividades ligeras en casa. Sin embargo, tardará algunos meses antes de po- der recuperar todas sus capacidades para hacer un trabajo activo. A partir del trasplante tendrá que tomar de por vida una medicación para evitar que su sistema inmune (lo que llamamos comúnmente “nuestras de- fensas”) rechace el nuevo hígado trasplantado. Esta medicación se denomina inmunosupresión. Estos fármacos protegerán al hígado, pero la disminución de las funciones de su sistema inmune puede hacerle más susceptible a las infec- ciones. El equipo de profesionales que le han tratado le informará de las precau- ciones a observar después del trasplante y facilitará consejos sobre qué debe vigilar para detectar determinados problemas con antelación, como una posi- ble infección. Tendrá frecuentes revisiones en la consulta externa de Trasplante Hepá- tico, para ver su evolución y cómo funciona su nuevo hígado. Es frecuente en las personas trasplantadas, el reingresar en alguna ocasión en los meses o años siguientes al trasplante. Estos ingresos son necesarios para hacerle alguna revi- sión particular o pruebas, como biopsias EN QUÉ LE BENEFICIARÁ: La mayoría de las personas trasplantadas manifiestan que tienen más energía y mayor calidad de vida que antes del trasplante. Los síntomas como ictericia, picores, ascitis o inflamación de las piernas irán desapareciendo. El trasplante hepático es un procedimiento que salva la vida. Después de un trasplante hepático el 60-70% de las personas trasplantadas seguirán vivas a los 10 años (expectativa de vida a los 10 años del 60-70%). 233 OTRAS ALTERNATIVAS DISPONIBLES EN SU CASO: El trasplante de hígado es el único tratamiento exitoso para las enferme- dades terminales e irreversibles del hígado. Sin embargo, para algunos de los síntomas que produce la enfermedad hepática como los picores, la ictericia, la ascitis, etc. hay otras opciones de tratamiento médico que pueden controlar estos síntomas durante algún tiempo. En su caso: QUÉ RIESGOS TIENE: Cualquier actuación médica tiene riesgos. La mayor parte de las veces los riesgos no se materializan, y la intervención no produce daños o efectos se- cundarios indeseables. Pero a veces no es así. Por eso es importante que usted conozca los riesgos que pueden aparecer en este proceso o intervención. Por favor, no obstante recuerde que la Unidad de Trasplantes ha sope- sado su situación particular y ha considerado que los beneficios de realizarle un trasplante hepático son mayores que los riesgos. LOS MÁS FRECUENTES:  Complicaciones de la herida quirúrgica como infecciones, emisión de lí- quido por la herida o por los drenajes, etc. Se resuelven en la mayoría de los casos con medicinas y es infrecuente que se requieran re-operaciones.  Efectos no deseables de la medicación inmunosupresora como infecciones, insuficiente funcionamiento de los riñones, elevación de la cifra de azúcar (diabetes), molestias digestivas o mayor facilidad para desarrollar un cáncer. Para reducir al máximo estos efectos secundarios el equipo médico ajustará la dosis de los fármacos que toma al mínimo indispensable, dependiendo de su situación física, y que le sean eficaces. Es muy importante que siga las indicaciones sobre cuándo y cómo tomar la medicación, con el fin de evitar el riesgo de que su nuevo hígado no funcione. 234 LOS MÁS GRAVES:  Sangrado en el interior del abdomen o rotura de los conductos de la bilis o derrame interno de bilis. Podría ser necesaria la reintervención quirúrgica para solucionar estos problemas.  Rechazo agudo del hígado: Una vez trasplantado, hay un riesgo del 25 % de que se produzca (25 de cada 100 personas trasplantadas) Para resolverlo es necesario administrar un tratamiento adicional con medicaciones más po- tentes. No esté preocupado por esto. La inmensa mayoría de los rechazos agudos se solucionan completamente.  Rechazo crónico del hígado trasplantado: A largo plazo podría producirse un rechazo que no es posible controlarlo con el tratamiento médico y es ne- cesario considerar otro trasplante hepático.  Reaparición de enfermedades hepáticas como las que le han llevado al trasplante. La mayoría tendrán tratamiento, pero algunas pueden dañar su hígado e incluso considerar el retrasplante hepático.  Enfermedades trasmitidas por el donante: Previamente al trasplante se ha- cen estudios para detectar en los donantes cualquier posible enfermedad que pudiese transmitir al receptor del hígado, como infecciones o tumores. Sin embargo es imposible garantizar esto por completo. Estos riesgos son ex- tremadamente bajos y se estima que el riesgo de infección es tan bajo como el que se puede tener con una transfusión sanguínea.  Fracaso hepático: Después del trasplante hay un riesgo del 2% (2 de cada 100 personas trasplantadas) de que el nuevo hígado no funcione y un riesgo del 4% (4 de cada 100 personas trasplantadas) de que se trombos en y ta- ponen los vasos sanguíneos que llevan y traen la sangre al hígado. Estas com- plicaciones hacen que el hígado fracase y sea necesario retrasplantar en un plazo corto de tiempo, de lo contrario, el paciente podría fallecer.  Riesgo de fallecimiento: El trasplante de hígado es una intervención quirúr- gica muy compleja, existiendo una posibilidad de hasta el 20% (20 de cada 100 personas trasplantadas) de fallecer durante el primer año postrasplante. Hay incluso un riesgo mínimo de fallecimiento en el quirófano durante la in- tervención quirúrgica. 235 LOS DERIVADOS DE SUS PROBLEMAS DE SALUD: SITUACIONES ESPECIALES QUE DEBEN SER TENIDAS EN CUENTA: Pueden existir situaciones que aumenten la frecuencia y gravedad de riesgos y complicaciones. Para ser valoradas debe informar a su médico de ellas. Es importante conocer sus posibles alergias a medicamentos, si tiene alteracio- nes de la coagulación de la sangre y las enfermedades que padezca. Comuni- que también los medicamentos que esté tomando. OTRAS INFORMACIONES DE INTERÉS (a considerar por el/la profesional): En cumplimiento de la Ley de Protección de Datos de Carácter Personal (Ley Orgánica 15/1999, de 13 de diciembre) ponemos en su conocimiento que la información ha sido incorporada para su tratamiento en un fichero automati- zado. Asimismo se le informa que la recogida y tratamiento de dichos datos tiene como finalidad el estudio epidemiológico, científico y docente, respe- tando en todo momento su anonimato. Si lo desea, puede ejercitar los derechos de acceso, rectificación, cancelación y oposición previstos por la Ley. OTRAS CUESTIONES PARA LAS QUE LE PEDIMOS SU CONSENTIMIENTO: A veces, durante la intervención, se producen hallazgos imprevistos. Pue- den obligar a tener que modificar la forma de hacer la intervención y utilizar variantes de la misma no contempladas inicialmente. A veces es necesario tomar muestras biológicas para estudiar mejor su caso. Pueden ser conservadas y utilizadas posteriormente para realizar investi- gaciones relacionadas con la enfermedad que usted padece. No se usaran di- rectamente para fines comerciales. Si fueran a ser utilizadas para otros fines dis- tintos se le pediría posteriormente el consentimiento expreso para ello. Si no da su consentimiento para ser utilizadas en investigación, las muestras se destruirán una vez dejen de ser útiles para documentar su caso, según las normas del cen- tro. En cualquier caso, se protegerá adecuadamente la confidencialidad en todo momento. 236 También puede hacer falta tomar imágenes, como fotos o videos. Sirven para documentar mejor el caso. También pueden usarse para fines docentes de difusión del conocimiento científico. En cualquier caso serán usadas si usted da su autorización. Su identidad siempre será preservada de forma confidencial. 1.2 IMÁGENES EXPLICATIVAS: 2. CONSENTIMIENTO INFORMADO 2.1 DATOS DEL/DE LA PACIENTE Y DE SU REPRESENTANTE LEGAL (si es necesario) APELLIDOS Y NOMBRE, DEL/DE LA PACIENTE DNI / NIE APELLIDOS Y NOMBRE, DEL/DE LA REPRESENTANTE LEGAL DNI / NIE 2.2 PROFESIONALES QUE INTERVIENEN EN EL PROCESO DE INFORMACIÓN Y/O CONSENTIMIENTO APELLIDOS Y NOMBRE FECHA FIRMA APELLIDOS Y NOMBRE FECHA FIRMA 2.3 CONSENTIMIENTO Yo, D/Dña , ma- nifiesto que estoy conforme con la intervención que se me ha propuesto. He 237 leído y comprendido la información anterior. He podido preguntar y aclarar to- das mis dudas. Por eso he tomado consciente y libremente la decisión de au- torizarla. También sé que puedo retirar mi consentimiento cuando lo estime oportuno. ___SI ___NO Autorizo a que se realicen las actuaciones oportunas, incluyendo modificaciones en la forma de realizar la intervención, para evitar los peligros o daños potenciales para la vida o la salud, que pudieran surgir en el curso de la intervención. ___SI ___NO Autorizo la conservación y utilización posterior de mis muestras bio- lógicas para investigación relacionada directamente con la enfermedad que padezco. ___SI___NO Autorizo que, en caso de que mis muestras biológicas vayan a ser utilizadas en otras investigaciones diferentes, los investigadores se pongan en contacto conmigo para solicitarme consentimiento. ___SI___NO Autorizo la utilización de imágenes con fines docentes o de difusión del conocimiento científico. (NOTA: Márquese con una cruz.) En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL Fdo.: Fdo.: 2.4.RECHAZO DE LA INTERVENCION 238 Yo, D/Dña. , no autorizo a la realización de esta intervención. Asumo las consecuencias que de ello puedan derivarse para la salud o la vida. En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL Fdo.: Fdo.: 2.5 REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO Yo, D/Dña , de forma libre y consciente he decidido retirar el consentimiento para esta intervención. Asumo las consecuencias que de ello puedan derivarse para la salud o la vida. En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL Fdo.: Fdo.: 239 240 CONSENTIMIENTO INFORMADO DE ANESTESIA GENERAL: FORMULARIO DE INFORMACIÓN Y CONSENTIMIENTO INFORMADO ESCRITO Orden de 8 de julio de 2009 (BOJA nº 152 de fecha 6 de agosto) por la que se dictan instrucciones a los Centros del Sistema Sanitario Público de Andalucía, en relación al procedimiento de Consentimiento Informado. 1. DOCUMENTO DE INFORMACIÓN PARA ANESTESIA GENERAL (Procedi- miento de Trasplante hepático): Este documento sirve para que usted, o quien lo represente, dé su con- sentimiento para esta intervención. Eso significa que nos autoriza a realizarla. Puede usted retirar este consentimiento cuando lo desee. Firmarlo no le obliga a usted a hacerse la intervención. De su rechazo no se derivará ninguna conse- cuencia adversa respecto a la calidad del resto de la atención recibida. Antes de firmar, es importante que lea despacio la información siguiente. Díganos si tiene alguna duda o necesita más información. Le atenderemos con mucho gusto. 1.1 LO QUE USTED DEBE SABER: EN QUÉ CONSISTE. PARA QUÉ SIRVE: Consiste en administrarle medicamentos para poder operarle sin sufrir dolor. En la anestesia general los medicamentos le dejan profundamente dormido, in- consciente. CÓMO SE REALIZA: Es muy importante que esté en ayunas antes de la intervención. La anes- tesia general se administra por vía intravenosa o por inhalación a través de una mascarilla. Es necesario ayudar a la respiración mediante un aparato que intro- duce el gas dentro de los pulmones a través de un tubo colocado en la gar- ganta (ventilación mecánica). Es necesario pinchar alguna otra vena o arteria para control de sus cons- tantes o la administración de medicación, dependiendo de la agresividad de la intervención quirúrgica y/o de sus circunstancias personales (patología car- diovascular, neumológica, metabólica, etc.), la canalización de más de una 241 vena, un acceso venoso central y/o de una arteria (para el control continuo de su tensión arterial), así como la colocación de una sonda vesical y/o nasogás- trica. La intervención quirúrgica puede ocasionar pérdidas sanguíneas; si fuese necesario el/la anestesiólogo/a indicará una transfusión durante o des- pués de la operación. La sangre procede de donantes sanos, aunque a veces puede utilizarse su propia sangre recogida por medio de aparatos recuperado- res durante la intervención o en el postoperatorio inmediato. Recibirán la infor- mación clínica específica sobre las técnicas y los riesgos transfusionales si la transfusión estuviera indicada. Deberá mantener cualquier medicación que esté tomando de manera habitual (por ejemplo, sus pastillas para la tensión), salvo que tras indicarle el tratamiento que usted sigue regularmente al/a la anestesiólogo/a, éste le reco- miende otra cosa. El día de la cirugía puede tomarlas con un sorbo de agua (unas dos horas antes de la hora prevista de intervención), sin romper la norma anterior. Solamente debe interrumpir, bajo prescripción médica, aquellos medi- camentos que afectan a la coagulación sanguínea u otro tipo de medicamen- tos, que evidentemente el/la anestesiólogo/a le habrá indicado en la visita de preanestesia. Si es usted fumador, debería intentar interrumpir su hábito cuanto más tiempo mejor, previo a la cirugía, ya que así disminuye el riesgo de compli- caciones respiratorias. QUÉ EFECTOS LE PRODUCIRÁ: La anestesia general le dejará dormido de forma que no sentirá ni oirá nada durante la operación. Una vez terminada la misma, se despertará gradual- mente con cierta sensación de “resaca”. En algunas intervenciones puede ser aconsejable prolongar el estado anestésico unas horas en una unidad de cui- dados especiales (el caso del Trasplante Hepático). En todos los casos se le ad- ministrará un tratamiento para controlar el dolor y las molestias del postoperato- rio, mediante analgésicos intravenosos o mediante técnicas especiales como la analgesia epidural o los bloqueos nerviosos. 242 EN QUÉ LE BENEFICIARÁ: La anestesia nos permite hacer la operación sin que usted experimente dolor. Además, el/la médico anestesiólogo/a controlará sus constantes vitales para asegurar que todo discurre con normalidad. Ello facilitará que usted se re- cupere de la intervención más fácilmente. QUÉ RIESGOS TIENE: Cualquier actuación médica tiene riesgos. La mayor parte de las veces los riesgos no se materializan, y la intervención no produce daños o efectos se- cundarios indeseables. Pero a veces no es así. Por eso es importante que usted conozca los riesgos que pueden aparecer en este proceso o intervención. Ac- tualmente los riesgos de la anestesia son pocos, siendo una técnica bastante segura, con una mortalidad muy baja. Un riesgo común aunque infrecuente a todas las técnicas es la reacción alérgica a cualquier droga usada durante la anestesia o a sustancias empleadas durante la intervención, como el látex. Las pruebas de alergia previas no están exentas de riesgos y su resultado no des- carta una reacción alérgica intraoperatoria. LOS MÁS FRECUENTES: Son trastornos habitualmente poco graves y pasajeros. En la anestesia general:  Náuseas y vómitos durante el postoperatorio. Es más frecuentes en muje- res y en determinadas intervenciones.  Dificultad para orinar en el postoperatorio.  La necesidad de introducir un tubo en las vías aéreas puede dejar una sensación de dolor, sequedad y ronquera. Algún diente podría resultar dañado.  Algunos/as pacientes pueden tener mayores dificultades para recuperar la respiración después de la anestesia general, como las personas obesas o los enfermos pulmonares. Puede ocurrir el paso del contenido del estó- mago a las vías respiratorias en momentos puntuales de la anestesia. Este riesgo es potencialmente más grave. Ocurre más en la cirugía urgente si no es posible respetar los periodos de ayuno mínimo de seguridad. -En muy raras ocasiones se pueden dar cuadros de depresión, pesadillas y neurosis postanestésica. 243  Otras complicaciones muy poco frecuentes pueden ser lesiones oculares, nerviosas, quemaduras cutáneas y electrocución por la utilización intra- operatoria de instrumentación eléctrica. LOS MÁS GRAVES: Suelen ser los menos frecuentes:  La parada cardiaca imprevista, con resultado de muerte, coma o daño cerebral irreversible se produce de forma excepcional en pacientes sa- nos/as. El riesgo es mayor en pacientes con enfermedades cardiacas, edad avanzada y en la cirugía de urgencia. Reacciones adversas o tó- xicas imprevistas a los medicamentos y anestésicos utilizados. Pueden producir descensos de la presión arterial, alteraciones del ritmo cardiaco, aumento de la temperatura corporal, problemas renales y coma.  En la anestesia regional la punción accidental de una vena o arteria ve- cina a los nervios provoca hemorragias y hematomas. Esto, a su vez, pue- den lesionar los propios nervios. Esta complicación es rara, pero poten- cialmente grave cuando se produce en la columna vertebral. Puede ser necesaria una operación en la espalda para descomprimir los nervios.  En raras ocasiones, al realizar la canalización de una vena central o en anestesia regional, se puede producir un neumotórax. LOS DERIVADOS DE SUS PROBLEMAS DE SALUD: SITUACIONES ESPECIALES QUE DEBEN SER TENIDAS EN CUENTA:  Si es usted alérgico a los anestésicos o sospecha que puede serlo debe comunicarlo al/a la médico.  Las infecciones respiratorias pueden obligar a posponer el procedi- miento.  La infección en la piel cercana a la zona donde se le pinchará contrain- dica la realización del tratamiento, por lo que debe ponerlo en conoci- miento del/de la médico. 244  También debe comunicar si toma usted anticoagulantes, padece arrit- mias cardíacas, o si ha tenido un infarto de miocardio reciente o un neu- motórax. Estas situaciones podrían incrementar el riesgo.  Antes de enfrentarse a una anestesia, es necesario que nos advierta de posibles alergias a medicamentos, alteraciones de la coagulación san- guínea, enfermedades de corazón y pulmón, existencia de prótesis, mar- capasos, enfermedades recientes, medicaciones actuales o cualquier otra circunstancia que usted considere importante, y que crea deba sa- ber el/la anestesiólogo/a. OTRAS INFORMACIONES DE INTERÉS (a considerar por el/la profesional): OTRAS CUESTIONES PARA LAS QUE LE PEDIMOS SU CONSENTIMIENTO: A veces, durante la intervención, se producen hallazgos imprevistos. Pue- den obligar a tener que modificar la forma de hacer la intervención y utilizar variantes de la misma no contempladas inicialmente. A veces es necesario tomar muestras biológicas para estudiar mejor su caso. Pueden ser conservadas y utilizadas posteriormente para realizar investi- gaciones relacionadas con la enfermedad que usted padece. No se usaran di- rectamente para fines comerciales. Si fueran a ser utilizadas para otros fines dis- tintos se le pediría posteriormente el consentimiento expreso para ello. Si no da su consentimiento para ser utilizadas en investigación, las muestras se destruirán una vez dejen de ser útiles para documentar su caso, según las normas del cen- tro. En cualquier caso, se protegerá adecuadamente la confidencialidad en todo momento. También puede hacer falta tomar imágenes, como fotos o videos. Sirven para documentar mejor el caso. También pueden usarse para fines docentes de difusión del conocimiento científico. En cualquier caso serán usadas si usted da su autorización. Su identidad siempre será preservada de forma confidencial. 1.2 IMÁGENES EXPLICATIVAS: 245 2. CONSENTIMIENTO INFORMADO 2.1 DATOS DEL/DE LA PACIENTE Y DE SU REPRESENTANTE LEGAL (si es necesario) APELLIDOS Y NOMBRE, DEL/DE LA PACIENTE DNI / NIE APELLIDOS Y NOMBRE, DEL/DE LA REPRESENTANTE LEGAL DNI / NIE 2.2 PROFESIONALES QUE INTERVIENEN EN EL PROCESO DE INFORMACIÓN Y/O CONSENTIMIENTO APELLIDOS Y NOMBRE FECHA FIRMA APELLIDOS Y NOMBRE FECHA FIRMA 2.3 CONSENTIMIENTO Yo, D/Dña , manifiesto que estoy conforme con la intervención que se me ha propuesto. He leído y comprendido la información anterior. He podido preguntar y aclarar to- das mis dudas. Por eso he tomado consciente y libremente la decisión de auto- rizarla. También sé que puedo retirar mi consentimiento cuando lo estime opor- tuno. ___SI ___NO Autorizo a que se realicen las actuaciones oportunas, incluyendo modificaciones en la forma de realizar la intervención, para evitar los peligros o daños potenciales para la vida o la salud, que pudieran surgir en el curso de la intervención. ___SI ___NO Autorizo la conservación y utilización posterior de mis muestras bio- lógicas para investigación relacionada directamente con la enfermedad que padezco. ___SI___NO Autorizo que, en caso de que mis muestras biológicas vayan a ser utilizadas en otras investigaciones diferentes, los investigadores se pongan en contacto conmigo para solicitarme consentimiento. ___SI___NO Autorizo la utilización de imágenes con fines docentes o de difusión del conocimiento científico. (NOTA: Márquese con una cruz.) 246 En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL Fdo.: Fdo.: 2.4.RECHAZO DE LA INTERVENCION Yo, D/Dña. , no autorizo a la realización de esta intervención. Asumo las consecuencias que de ello pue- dan derivarse para la salud o la vida. En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL Fdo.: Fdo.: 2.5 REVOCACIÓN DEL CONSENTIMIENTO Yo, D/Dña , de forma libre y consciente he decidido retirar el consentimiento para esta interven- ción. Asumo las consecuencias que de ello puedan derivarse para la sa- lud o la vida. En a de de Consentimiento/Visto Bueno de: EL/LA PACIENTE EL/LA REPRESENTANTE LEGAL 247 Fdo.: Fdo.: 248 ARTICULOS PUBLICADOS: JM Pérez-Moreno, JF Rodriguez- Staff, G Pérez-Villarejo, J Yebes, J Carmona. Transfusion Requirements and Predictors during Liver Transplantation. Liver Trans- plantation 2011; 17 (Suppl 1):251. 249 250 251 252 253