Predicción bioinformática de vías moleculares compensatorias en enfermedades raras y cáncer para su tratamiento.

Abstract

Las enfermedades genéticas, y en particular las enfermedades raras, se caracterizan por una gran heterogeneidad clínica y molecular. En muchos casos se ha observado que la presencia de mutaciones, en principio patogénicas, no llega a manifestarse como tal en determinados individuos. Todo esto indica potenciales mecanismos de compensación biológica existentes en el individuo. En esta tesis doctoral, se lleva a cabo un estudio de los principales mecanismos patogénicos causantes de la enfermedad y su compensación en un contexto clínico. Todo ello desde una aproximación bioinformática, por medio de técnicas novedosas a nivel de análisis en red, modelos de lenguaje y técnicas clásicas de análisis de transcriptómica.

Primero, a nivel de análisis de bases moleculares en distintos grupos de enfermedades génicas, nos centramos en dos subgrupos de enfermedades. Las enfermedades neuromusculares, por sus estudios previos y la previa caracterización de mecanismos compensadores en casos clínicos, así como las RASopatías, como un grupo heterogéneo y con claras conexiones con procesos cancerígenos a nivel molecular. Respecto al análisis de redes, el trabajo se centró en la expansión de la herramienta NetAnalyzer, que se convirtió en una plataforma modular capaz de integrar y analizar múltiples redes biológicas construidas a partir de varios tipos de redes y ontologías biomédicas. Inicialmente, se implementaron sistemas de detección de comunidades solapantes, tales como el algoritmo Hierarchical Link Clustering en versiones optimizadas, así como diferentes estrategias de embebido de nodos basadas en random walks y Kernels. Sobre los espacios vectoriales que generan se desarrollaron sistemas de priorización de genes asociados a enfermedad. Estos avances metodológicos permitieron aplicar la herramienta en distintos casos. En enfermedades neuromusculares se construyeron redes de similitud a partir de literatura científica y fenotipos, para compararlos con la ontología MONDO.Los resultados obtenidos reprodujeron agrupaciones coherentes de enfermedades y permitieron detectar comunidades asociadas a funciones biológicas y fenotipos recurrentes. Por otro lado, la integración con datos de expresión génica reveló procesos comunes como la desregulación de la matriz extracelular y la función sináptica, y puso de relieve el papel de lncRNAs como PAX8-AS1, NEAT1 y MEG3 en mecanismos potencialmente compensatorios. En el caso de las RASopatías, el sistema priorizó genes próximos a la vía RAS/MAPK y a rutas convergentes como PI3K/AKT o Wnt identificando dianas de interés terapéutico como ALK, PIK3R1/PIK3CD y RAP1B. Finalmente, se recopiló un conjunto de 84 pares de genes causal–compensador y se actualizó un diseasoma para la validación, demostrando la capacidad del sistema para recuperar compensadores conocidos, como SMN1–SMN2 en atrofia muscular espinal o DMD–UTRN en distrofia muscular de Duchenne, así como casos asociados a resistencia farmacológica en cáncer. En conjunto, los resultados muestran que la integración de comunidades solapantes con técnicas de embebido ofrece una representación más fiel de los sistemas biológicos, que los embebidos de nodos permiten recuperar y organizar el conocimiento biomédico disperso, y que los sistemas de priorización implementados resultan útiles tanto para la detección de genes causales como para la identificación de genes compensadores en cáncer y enfermedades raras.