Estudio de los procesos de agregación y propagación de Aβ y tau en modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (AD) es la causa más común de demencia, y se caracteriza por un deterioro gradual de la memoria, el lenguaje y el comportamiento, que finalmente conduce a una pérdida total de la autonomía, representando un desafío médico, social y económico urgente. Desde el punto de vista neuropatológico, la AD se define por la acumulación de dos tipos de proteínas con plegamiento alternativo: placas extracelulares de beta-amiloide (Aβ) y ovillos neurofibrilares intracelulares compuestos por tau hiperfosforilada. Cada vez hay más pruebas que indican que la AD comienza casi 20 años antes de la aparición de los síntomas, con sutiles alteraciones moleculares y celulares que preceden al deterioro cognitivo detectable, presumiblemente debido al efecto tóxico de los agregados de Aβ, por lo que conocer las vías que alteran la homeostasis de este péptido es esencial para desarrollar terapias. Un evento central en la patogénesis de la AD es el plegamiento incorrecto y la propagación mediada por moldes de los agregados proteicos patogénicos, de forma similar a la enfermedad priónica. El Aβ y la tau con plegamiento incorrecto pueden actuar como semillas que reclutan proteínas endógenas y modelan la propagación de la patología, ya que inducen en ellas una conformación patológica alternativa, siguiendo un mecanismo que no se comprende del todo. Por esta razón, el objetivo principal de esta Tesis Doctoral es examinar cómo se producen los procesos de agregación y propagación de proteínas, además de determinar cómo distintos factores, tales como el tipo de semilla, tiempo de incuación o modelo receptor, influyen en estos fenómenos. Para ello, se inyectaron diferentes tipos de semillas en el hipocampo de dos modelos transgénicos de la enfermedad, el 3xTg-AD para la AD familiar y el hAβ-KI para la AD de inicio tardío. Los resultados obtenidos por técnicas inmunohistoquímicas y bioquímicas mostraron que la procedencia de la semilla influye de forma diferencial en la formación patológica de Aβ y tau, y que el efecto dañino inducido se encontraba relacionado con la respuesta microglial. Además, extractos de paciente humano en el modelo hAβ-KI no indujeron la formación de placas amiloides, no obstante, las semillas de Aβ derivadas de cerebro de animales hAβ-KI sí fueron competentes en la inducción de la patología en animales 3xTg-AD. Por último, usando el sistema Cre-loxP del modelo hAβ-KI, se pudo eliminar la produción de Aβ en neuronas específicamente, permitiendo conocer que el Aβ neuronal es clave para acelerar los daños cognitivos y la formación de placas y fosforilación de tau en ratones 3xTg-AD. Estos estudios de siembra que modifican alternativamente los factores que influyen en ella, junto con el uso de modelos animales esporádicos, proporcionarán una visión más profunda de cómo se producen los procesos de agregación y propagación en la AD.