The Marine Fungal Metabolite, AD0157, Inhibits Angiogenesis by Targeting the Akt Signaling Pathway

Abstract

En el marco de un programa de selección de inhibidores de la angiogénesis de origen marino, se seleccionó AD0157, un metabolito fúngico de la pirrolidinediona, por sus propiedades angiosupresoras. AD0157 inhibió el crecimiento de células endoteliales y tumorales en cultivo en el rango micromolar. Nuestros resultados muestran que las dosis subtóxicas de este compuesto inhiben ciertas funciones de las células endoteliales, a saber, la diferenciación, la migración y la capacidad proteolítica. La inhibición de los pasos esenciales mencionados de la angiogénesis in vitro concuerda con la actividad antiangiogénica observada, corroborada mediante el uso de dos modelos de angiogénesis in vivo, la membrana corioalantoidea y los ensayos de neovascularización de embriones de pez cebra, y mediante el ensayo de anillo aórtico de ratón ex vivo. Nuestros datos indican que AD0157 induce apoptosis en células endoteliales a través de la condensación de la cromatina, la fragmentación del ADN, el aumento del pico subG1 y la activación de la caspasa. Los datos que se muestran aquí indican por primera vez que el AD0157 muestra efectos antiangiogénicos, tanto in vitro como in vivo, que se ejercen en parte al actuar sobre la vía de señalización Akt en las células endoteliales activadas. El hecho de que estos efectos se lleven a cabo en concentraciones inferiores a las requeridas para otros inhibidores de la angiogénesis hace que el AD0157 sea un nuevo fármaco candidato prometedor para una evaluación adicional en el tratamiento del cáncer y otras patologías relacionadas con la angiogénesis.