Contribución de la patología tau al proceso neuroinflamatorio y degenerativo en la enfermedad de Alzheimer: estudio en modelos animales transgénicos

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA) es la proteinopatía neurodegenerativa más prevalente y para la que no existe ningún tratamiento. Se caracteriza por la acumulación cerebral de péptido beta-amiloide (Aβ) en forma de placas extracelulares, y de tau hiperfosforilado (fosfo-tau) como ovillos neurofibrilares intraneuronales. Junto con pérdida sináptica y neuronal además hay un proceso neuroinflamatorio mediado por activación de células gliales. Aún no se conoce bien el papel de la microglía y astroglía en la patogénesis de la EA, especialmente frente a la patología tau, por lo que descifrar la naturaleza molecular y el efecto de distintas cepas tóxicas de tau supondría una nueva oportunidad terapéutica, sobre todo considerando el fracaso de las terapias centradas en Aβ. El objetivo de esta Tesis Doctoral es analizar a nivel celular, subcelular y molecular, la progresión de la patología de tau y su efecto sobre la microglía y la astroglía, así como la pérdida sináptica y neuronal en el hipocampo de modelos de tauopatía (P301S y ThyTau22). Además, se ha estudiado el efecto de un estabilizador de microtúbulos, epotilona D, en un modelo amiloidogénico (APP/PS1) para dilucidar la posible interacción entre las patologías Aβ y tau. Este trabajo demuestra que las especies de fosfo-tau del modelo P301S desencadenan una respuesta glial más agresiva y un daño neuronal (especialmente mitocondrial) más severo que las de ThyTau22. La microglía activada de P301S adquiere un fenotipo DAM mientras que en ThyTau22 existe escasa reactividad microglial con un perfil degenerativo. Finalmente, la estabilización microtubular en el modelo APP/PS1 protege del deterioro de la función cognitiva, disminuyendo la patología neurítica (axonal y sináptica) y la pérdida neuronal, reduciendo la acumulación de fosfo-tau y de Aβ. Por tanto, los estabilizadores de microtúbulos pueden considerarse potenciales candidatos terapéuticos para la EA al actuar en puntos de interacción entre Aβ y tau.