Targeting VEGFR-3/-2 signaling pathways with AD0157: a potential strategy against tumor-associated lymphangiogenesis and lymphatic metastases

Abstract

La metástasis linfática es una de las principales causas de muerte en pacientes con diferentes tipos de cáncer y es el principal factor pronóstico para la supervivencia de la enfermedad. La formación de nuevos vasos linfáticos en tumores primarios facilita la diseminación de células tumorales a los ganglios linfáticos regionales y se correlaciona con metástasis distantes. Por lo tanto, se requieren urgentemente terapias nuevas o mejoradas que bloqueen las metástasis linfáticas. Establecimos tumores de mama murinos para evaluar el efecto de AD0157 en el crecimiento del tumor, la linfangiogénesis y la diseminación linfática. Luego, se utilizó una batería de ensayos in vivo, ex vivo e in vitro para obtener información sobre los pasos linfangiogénicos afectados por AD0157. Finalmente, investigamos las vías moleculares controladas por este fármaco. Se descubrió que AD0157 inhibe el crecimiento de xenoinjertos de cáncer de mama humano en ratones, reduce fuertemente la linfangiogénesis asociada al tumor y bloquea la diseminación metastásica tanto a los ganglios linfáticos como a los órganos distantes. El potencial antilinfangiogénico de AD0157 se vio respaldada además por su actividad inhibidora en un rango micromolar bajo en dos modelos patológicos in vivo y en dos ensayos ex vivo. Además, AD0157 inhibió la proliferación, migración e invasión de células endoteliales linfáticas, la brotación celular y la formación de tubos. Estos hallazgos demuestran la idoneidad de AD0157 para suprimir la linfangiogénesis asociada a tumores. Más allá de descubrir un nuevo fármaco antilinfangiogénico potente que vale la pena considerar en futuros entornos clínicos, nuestro estudio respalda el interés de diseñar terapias antilinfangiogénicas para evitar la linfangiogénesis a distancia.