Context-Guided Computational Methods for the Consensus Inference of Gene Regulatory Networks and the Detection of Co-expression Patterns.

Abstract

La presente tesis doctoral aborda el desarrollo de métodos computacionales guiados por el contexto para la inferencia por consenso de redes de regulación génica y la detección de patrones de coexpresión. El avance en biología molecular y la disponibilidad creciente de datos transcriptómicos han generado nuevas oportunidades para comprender los mecanismos subyacentes a la regulación génica, pero también plantean desafíos asociados a la complejidad, diversidad metodológica y ruido de los datos. Ante esta situación, surge la necesidad de diseñar algoritmos que combinen el potencial de la computación evolutiva con el conocimiento biológico del dominio, favoreciendo resultados más robustos, precisos e interpretables.

El trabajo parte de la hipótesis de que la integración explícita de conocimiento biológico en algoritmos evolutivos, junto con una percepción holística del problema y la combinación de metodologías complementarias, permite mejorar la coherencia biológica de las soluciones y superar las limitaciones de los enfoques tradicionales. Para ello se han definido varios objetivos: diseñar estrategias de consenso guiadas por el contexto, construir benchmarks académicos extensos, explorar la inyección de conocimiento y la interacción con expertos, evaluar la escalabilidad de las propuestas y extrapolar el enfoque a otros problemas bioinformáticos, con especial énfasis en la validación clínica mediante datos reales.

Los resultados se materializan en una serie de contribuciones. En primer lugar, se presenta GENECI, una propuesta evolutiva inicial para inferencia consenso, validada en redes académicas y en datos de melanoma. Posteriormente, Memetic Inference incorpora fases de búsqueda local apoyadas en conocimiento previo, mejorando la precisión de los modelos. MO-GENECI amplía este marco hacia un enfoque multiobjetivo que considera propiedades topológicas y funcionales, con un benchmark ampliado de 106 redes. PBEvoGen introduce un mecanismo de selección por preferencias que otorga un papel activo al experto, mientras que BIO-INSIGHT constituye la propuesta más completa al integrar seis objetivos biológicamente fundamentados y validar su aplicabilidad clínica en pacientes de fibromialgia y encefalomielitis miálgica. Paralelamente, la tesis aborda el biclustering evolutivo mediante MOEBA-BIO, un framework flexible con codificación global de soluciones y autodeterminación del número de biclusters, y su especialización MOEBA-BIO-CoExp, orientada a la detección de coexpresión génica con un objetivo de coherencia regulatoria.

Las conclusiones principales destacan que la inferencia por consenso basada en computación evolutiva guiada por el contexto ofrece mejoras significativas frente a métodos individuales, tanto en precisión como en coherencia biológica, y que su aplicabilidad se confirma en entornos clínicos reales. Asimismo, se demuestra que la representación global en biclustering permite obtener patrones más coherentes y adaptados al dominio biomédico. La tesis concluye con la identificación de líneas futuras que incluyen el uso de codificaciones más flexibles, autoconfiguradores supervisados y aplicación del biclustering evolutivo a nuevos dominios biomédicos.

Los resultados de esta investigación han sido difundidos en revistas internacionales de alto impacto en ciencias computacionales y biomédicas, así como en congresos especializados, lo que refuerza la validez y proyección de las aportaciones realizadas.