Region - Specific Modulation of Neuronal Activity, Neurogenesis, and Behavior: Implications for Novel Treatments in Depression and Cognitive Decline

Abstract

Se investiga la modulación regional de la actividad neuronal y la neurogénesis, así como su relación con los procesos conductuales, con miras a desarrollar nuevas estrategias terapéuticas para la depresión y el deterioro cognitivo. La investigación parte del reconocimiento de que los trastornos neuropsiquiátricos y neurodegenerativos, tales como la depresión mayor y la enfermedad de Alzheimer, continúan representando un importante desafío clínico, dado que los tratamientos convencionales basados en la modulación de los sistemas monoaminérgicos muestran limitaciones en eficacia y tolerabilidad.

En este contexto, la tesis examina el papel de los sistemas de neuropéptidos, particularmente el neuropéptido Y (NPY) y la galanina (GAL), así como la interacción de sus receptores, NPY1R (Y1R) y GALR2, en la regulación de la neurogénesis y la actividad neuronal en regiones clave del cerebro. Se emplearon dos vías de administración farmacológica: la intranasal (IN), que facilita el acceso directo a estructuras corticales y subcorticales sin depender del metabolismo sistémico, y la intracerebroventricular (ICV), que permite una distribución más amplia en regiones profundas como el hipocampo.

El estudio se desarrolló mediante un enfoque multinivel que integró análisis neuroquímicos y conductuales. Se realizaron experimentos de inmunohistoquímica para la detección de marcadores de actividad neuronal (c-Fos), proliferación celular (PCNA) y neurogénesis (DCX), así como ensayos de proximidad in situ (PLA) para identificar interacciones receptoras, indicando la formación de posibles complejos heterorreceptores. Estos métodos se combinaron con pruebas de comportamiento, como la tarea de nado forzado (FST), la preferencia por objeto novedoso (NOP) y la tarea de objeto en su lugar (OiP), que evaluaron los efectos de los tratamientos en el estado de ánimo y la función cognitiva.

Los resultados evidenciaron efectos diferenciados en función de la región cerebral. En la corteza prefrontal medial (mPFC), la coadministración de los agonistas Y1R y GALR2 redujo significativamente la actividad neuronal (medida por c-Fos) y deterioró el rendimiento en pruebas de reconocimiento, sugiriendo un posible compromiso en procesos cognitivos pese a efectos potencialmente ansiolíticos. En el hipocampo ventral, la misma estrategia produjo efectos antidepresivos notables, reflejados en una reducción de la inmovilidad en la FST y un incremento sostenido en la neurogénesis, específicamente en neuroblastos, sin alterar la proliferación de células gliales. En el hipocampo dorsal se observó una mejora en la memoria espacial, respaldada por un aumento en los marcadores de neurogénesis, lo cual indica la implicación de vías de señalización alternativas, independientes de la modulación directa de BDNF. En conclusión, esta tesis aporta evidencia sólida de que la coactivación de Y1R y GALR2 tiene efectos region-specific en la modulación de la actividad neuronal y la neurogénesis, lo que abre nuevas perspectivas para el diseño de tratamientos dirigidos a trastornos del estado de ánimo y deterioro cognitivo. La integración de técnicas avanzadas y el enfoque translacional de este trabajo posicionan estos hallazgos como un referente para futuras investigaciones en neuropsicofarmacología y terapias innovadoras. La extensa bibliografía consultada respalda y contextualiza los avances presentados, ofreciendo una visión completa y ordenada de la investigación en este campo.