Inter-individual variability in the expression of the mutated form of hPS1M146L determined the production of Abeta peptides in the PS1xAPP transgenic mice.

Abstract

La detección de las primeras modificaciones fenotípicas de los modelos de la enfermedad de Alzheimer (EA) es fundamental para comprender la progresión e identificar dianas farmacológicas de esta patología. Sin embargo, se ha observado una gran variabilidad dentro de diferentes modelos y entre ratones del mismo modelo emparejados por edad. Esta variabilidad podría deberse a la heterogeneidad en la producción de Abeta. Los presentes resultados mostraron la existencia de una gran variabilidad en la deposición de Abeta tanto en el hipocampo como en el córtex en ratones PS1xAPP de 6 meses de edad. Esta variabilidad no se debió a la expresión de hAPP751SL, sin embargo, se identificó una relación lineal entre el ARNm hPS1M146L y la producción de Abeta. El contenido de Abeta se relacionó con la incorporación de la hPS1M146L en complejos gamma-secretasa funcionales, detectada por la presencia de los correspondientes PS1-CTF humanos o endógenos. Los animales que expresaban una cantidad baja de ARNm de hPS1M146L, mostraban una incorporación baja de hPS1-CTF y producían una cantidad baja de péptidos de Abeta. Por el contrario, los ratones con una expresión relativamente alta de ARNm de hPS1 mostraron una alta incorporación de hPS1-CTF y una alta deposición de Abeta. Además, el contenido total de Abeta y de Abeta1-42 aumentó drásticamente por la expresión de hPS1M146L (en comparación con los compañeros de camada APPsl transgénicos). Por lo tanto, las variaciones en la expresión de la forma transgénica de hPS1M146L en este modelo, o incluso entre diferentes modelos, influyeron fuertemente en la incorporación de la PS1 mutada en complejos gamma-secretasa funcionales, en la producción de péptidos Abeta y, en consecuencia, en los efectos perjudiciales de los péptidos Abeta. Estos datos podrían implicar una «aparente ganancia de función» del complejo gamma-secretasa por la expresión de la PS1M146L mutada.