Descifrando la heterogeneidad en cáncer de mama her2-positivo: análisis integrativo de datos ómicos y clínicos.

Abstract

El cáncer de mama HER2-positivo constituye un grupo biológicamente heterogéneo, en el que la clasificación tradicional basada en la sobreexpresión de HER2 (IHC) o la amplificación del gen ERBB2 (ISH) no refleja adecuadamente la diversidad molecular subyacente. Esta tesis doctoral analiza la heterogeneidad del cáncer de mama HER2-positivo mediante un enfoque multiómico, integrando datos de expresión génica y alteraciones genómicas en una cohorte ambispectiva de 79 pacientes con cáncer de mama HER2-positivo enfermedad precoz. El análisis molecular por PAM50 clasificó al 58% de los casos como subtipo HER2-enriched (HER2E), identificando diferencias significativas entre tumores HER2E y no HER2E a nivel de expresión génica (29 genes) y enriquecimiento en vías MAPK y PI3K-Akt. Sin embargo, no se observaron diferencias relevantes en alteraciones genómicas (SNVs, indels, CNVs), salvo una mayor ganancia de copias del gen ERBB2 en aquellos con subtipo HER2E. Se identificó un subgrupo “HER2E no agrupado”, caracterizado por una expresión génica divergente, enriquecimiento en vías de señalización estrogénica y ganancia de copias de FGFR1, FGFR2 y RAD51, sugiriendo una biología más próxima a tumores luminales. Además, se halló sobreexpresión del gen INHBB en pacientes con respuesta patológica completa y subtipo HER2E tras tratamiento neoadyuvante, abriendo nuevas hipótesis sobre su papel en la agresividad tumoral y las recaídas. No se detectaron diferencias significativas en supervivencia global ni libre de enfermedad, probablemente debido al tamaño muestral. Los resultados subrayan la necesidad de una redefinición molecular del cáncer de mama HER2-positivo, con implicaciones para la estratificación terapéutica y el diseño de ensayos clínicos más precisos