Nuevas aproximaciones fisiopatológicas al daño hepático inducido por fármacos (DILI): eje intestino-hígado, huella inmunológica y avances en herramientas diagnósticas.

Abstract

El daño hepático inducido por fármacos idiosincrásico (DILI, por sus siglas en inglés) representa una de las principales causas de fracaso en el desarrollo de nuevos medicamentos, así como de retirada de fármacos ya comercializados. Aunque su incidencia es baja, su potencial gravedad y dificultad diagnóstica lo convierten en un importante problema de salud pública. Esta tesis doctoral estudia los mecanismos inmunológicos, metabólicos y de disfunción de la barrera intestinal implicados en DILI, con el fin de mejorar su comprensión y avanzar en el desarrollo de herramientas diagnósticas eficaces.

Mediante el uso de citometría de masas, análisis metabolómicos (UHPLC-MS) y cuantificación de marcadores de permeabilidad intestinal (ELISA y Luminex®), se caracterizaron alteraciones inmunes y metabólicas en pacientes con DILI, comparándolos con otras enfermedades hepáticas agudas y esteatósicas (como la esteatosis inducida por fármacos y enfermedad hepática asociada con disfunción metabólica).

Los resultados revelaron un aumento en la translocación de productos bacterianos a la circulación, así como signos de inflamación sistémica y migración leucocitaria, en parte mediada por macrófagos activados. El inmunofenotipado mostró una desregulación compleja, caracterizada por activación de linfocitos T, alteraciones en células MAIT y γδ T, y cambios en la expresión de marcadores proinflamatorios y reguladores. A nivel metabolómico, se identificaron perfiles específicos que permitieron generar modelos de clasificación mediante aprendizaje automático, con potencial aplicación diagnóstica. Además, se exploró la aplicabilidad de un nuevo kit combinado de biomarcadores candidatos (K18, ccK18, MCSF-1R y miRNA-122), utilizando muestras de humanas y muestras in vitro.En conclusión, este trabajo doctoral profundiza en los mecanismos de DILI, demostrando que los pacientes presentan un perfil inmunológico y metabolómico específico, con una mediación del eje intestino-hígado en la enfermedad. Una mejor comprensión de la fisiopatología de las enfermedades hepáticas mediante enfoques integrados podría respaldar el desarrollo de nuevas estrategias diagnósticas y terapéuticas más efectivas.