Pharmacogenomics in Drug Induced Liver Injury.

Abstract

La lesión hepática inducida por fármacos (DILI) es un efecto adverso grave. La mayoría de los casos de DILI son idiosincrásicos y se han postulado varios mecanismos para explicar por qué algunos sujetos desarrollan DILI con fármacos que son seguros para la mayoría de las personas. Los principales mecanismos propuestos para la DILI se basan en la producción de metabolitos reactivos, hepatotoxicidad inmunomediada, una hipótesis de "señal de peligro" y/o alteraciones en la función mitocondrial. Estos mecanismos son compatibles con la hipótesis de variabilidad genética en el metabolismo o bioactivación de fármacos y son un determinante principal para la DILI. En esta revisión resumimos el conocimiento actual sobre los mecanismos subyacentes y la expresión clínica, así como los factores genéticos y no genéticos que modulan el riesgo de desarrollar DILI. En relación con la farmacogenómica de DILI, resumimos la evidencia actual sobre el papel de los polimorfismos en los genes que codifican las enzimas metabolizadoras de fármacos CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A5, NAT2, GSTM1, GSTT1, UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 y UGT2B7. Se ha obtenido evidencia concluyente de asociación con el riesgo de DILI para los genotipos CYP2E1 no mutado, NAT2 lento y GSTM1 lento. Para el resto de los genes se requieren estudios farmacogenómicos y toxicogenómicos adicionales. Identificamos posibles fuentes de heterogeneidad en los estudios realizados hasta el momento, así como nuevos objetivos genéticos que requieren una mayor investigación.