Mecanismos moleculares de resistencia a radiación ionizante, envejecimiento celular, estrés oxidativo y 5-Fluorouracilo.

Abstract

La reparación del daño producido al genoma y al proteoma por la acción de la radiación ionizante, los agentes oxidantes y durante el envejecimiento es importante para mantener la homeostasis celular. Muchas de las vías metabólicas influyen en múltiples procesos. La biología de sistemas nos permite utilizar herramientas que revelan los mecanismos moleculares comunes a diferentes fenómenos de respuesta celular. Los resultados encontrados indican que la recombinación homóloga, la unión de extremos no homólogos y las vías de reparación por escisión de bases son los procesos comunes más importantes necesarios para mantener la homeostasis celular. Las rutas metabólicas de regulación de la longevidad son las que contribuyen conjuntamente a los tres fenómenos estudiados. El estudio in-silico explora además la resistencia a 5-fluorouracilo (5-FU) y el envejecimiento celular en S. cerevisiae, ofreciendo una investigación detallada sobre la relación entre la resistencia adquirida a un agente citotóxico y los mecanismos de envejecimiento celular. Se subraya la importancia de comprender las bases moleculares y celulares de la resistencia a 5-FU, arrojando luz sobre las posibles implicaciones para el proceso de envejecimiento. Se identifican múltiples proteínas que confieren resistencia, revelando conocimientos sobre la adaptación celular frente al estrés citotóxico por este agente. Cabe destacar que la resistencia a 5-FU induce cambios en la expresión génica y la fisiología celular, estableciendo conexiones con el envejecimiento celular; destacando la reparación del ADN, la homeostasis y los procesos metabólicos relacionados con la respuesta celular al estrés químico. El trabajo culmina con la selección in vitro de resistencia celular a 5-FU, analizando la evolución del crecimiento celular en presencia del fármaco tras 15 ciclos de exposición. Al final del proceso, algunas células logran adaptarse y recuperar su capacidad de crecimiento.El análisis de las curvas de crecimiento, la tasa de crecimiento, el tiempo en alcanzar el parámetro K y las curvas de toxicidad, permite caracterizar esta adaptación progresiva. El estudio proteómico realizado muestra la aparición de múltiples proteínas desreguladas. Por último, este estudio propone diversos marcadores moleculares de respuesta a los factores de estrés analizados: radiación ionizante, envejecimiento celular, estrés oxidativo, radicales libres, ROS, actividad antioxidante, y exposición a 5-FU.