Influencia de la variabilidad genética entre donante y receptor, de los alelos GSTM1 y GSTT1, en la incidencia de la enfermedad injerto contra receptor aguda en pacientes sometidos a trasplante alogénico de precursores hematopoyéticos

Abstract

La familia de enzimas glutation S-transferasas (GSTM1 y GSTT1) está involucrada en el metabolismo de carcinógenos ambientales y drogas quimioterápicas. Su capacidad inmunógena y relación con el rechazo ha sido demostrada en el trasplante de órganos sólidos. En el presente trabajo de tesis doctoral hemos analizado si la variabilidad genética (ausencia frente a presencia del gen entre donante y receptor) podría relacionarse con la incidencia de enfermedad injerto contra receptor aguda (EICRag.) en pacientes con leucemia aguda sometidos a trasplante alogénico (alo-TPH) mieloablativo. La positividad (presencia del gen en homocigosis o heterocigosis) o negatividad de los genes GSTM1 y GSTT1 se estudió mediante PCR en tiempo real. Estudiamos 92 donantes y 92 pacientes sometidos a alo-TPH con acondicionamiento mieloablativo por leucemia aguda (35 LMA, 47 LLA y 10 LMA secundaria), con un seguimiento mínimo de 180 días. En 70% (64 pacientes) el donante fue emparentado (DE), sólo en 12 pacientes existió disparidad en el HLA. Como fuente de progenitores se utilizó médula ósea en 44% (41), sangre periférica en 46% (43) y 10% (8) de sangre de cordón umbilical. En el acondicionamiento se administró irradiación corporal total (ICT) en 31% (28). La profilaxis del EICR se realizó con Ciclosporina-Methotrexate en pauta corta en los DE, en los Donantes no emparentados (DnE) se utilizaron combinaciones de Tacrólimus, Sirólimus y ATG. El 75% de los receptores fue GSTT1+ y el 55% GSTM1+. El 75% de los donantes fue GSTT1+ y el 53% GSTM1+. De los 92 pacientes, 40 (37%) desarrollaron EICRag. grado II-IV. La incidencia de EICRag. II-IV en los receptores GSTM1+ fue del 80% frente al 20% en los receptores GSTM1 negativo. También observamos que en los grupos en donde el receptor no expresaba el alelo, tenían una menor incidencia de EICRag. Analizando los 4 subgrupos de expresión en relación con el alelo GSTM1 y la incidencia de EICRag fue de: 62% (R+D-); 47% (R+D+); 21% (R-D+); 14% (R-D-) En el análisis multivariante también se relaciono de forma significativa con la probabilidad de desarrollar EICHag. II-IV la expresión del alelo GSTM1 en el receptor frente a su ausencia. No observamos relación entre la variabilidad genética de GSTT1 y la incidencia de EICHag. No encontramos diferencias significativas en la supervivencia global de los pacientes en función de la variabilidad genética de GSTM1 o GSTT1 entre donante y receptor. Los pacientes sometidos a trasplante de precursores hematopoyetico que presentan expresion del alelo GSTM1 tienen mayor probabilidad de desarrollar EICRag. grado II-IV independientemente de otros factores de riesgo conocidos, de manera tal que los donantes sin expresion del alelos GSTM1 reconocerian esta proteina expresada en los pacientes y de esta forma generarian una reaccion alo-inmune en el receptor. De esta forma tambien observamos que aquellos pacientes que no expresan al alelo GSTM1 tienen una menor incidencia de la EICRag.