Aplicación de redes de expresión y regulación para el análisis de enfermedades raras.

Abstract

Las enfermedades raras son aquellas que afectan a una persona entre al menos 2.000. Debido a la baja frecuencia de casos de estas enfermedades, en contraste con la gran cantidad de información que se obtiene a partir de las bases de datos y las tecnologías de secuenciación de alto rendimiento usadas para estudiar estas enfermedades, se necesitan de procedimientos de análisis a medida para enfrentar esta situación. Primero, se ha participado en el desarrollo de Cohort Analyzer para analizar la calidad del fenotipado de los pacientes de las cohortes de DECIPHER, ID/MCA y PMM2-CDG lo que ha permitido observar que un fenotipado profundo es esencial para obtener conocimiento sobre el desarrollo de las enfermedades. Posteriormente, se ha diseñado un flujo de trabajo, que aplica Cohort Analyzer y modelos de red, para agrupar fenotípicamente enfermedades genéticas e identificar los mecanismos genéticos comunes a estos grupos. Esto ha servido para estudiar enfermedades raras asociadas a procesos de angiogénesis y predecir nuevos genes asociados a las mismas. Además, se ha desarrollado un paquete de R llamado ExpHunterSuite para análisis de la expresión de genes que integra varios algoritmos de expresión diferencial, coexpresión y enriquecimiento funcional. Su aplicación a los casos de las enfermedades de Lafora y PMM2-CDG ha permitido determinar mecanismos moleculares relevantes para dichas enfermedades. En esta línea de trabajo, se ha desarrollado el programa coRmiT, dentro de ExpHunterSuite, para integrar las distintas estrategias de correlación entre la expresión de miARN y sus genes diana encontradas en la bibliografía. La aplicación a los casos de la enfermedad de Lafora, PMM2-CDG y LMNA-DCM ha permitido determinar que la regulación de ciertos miARN afectan a mecanismos moleculares relevantes para los casos estudiados.

De manera adicional, los resultados obtenidos en este análisis han permitido estudiar la idoneidad de una cepa de ratones como modelo de estudio de LMNA-DCM. En última instancia, se ha aplicado en un flujo de trabajo para detectar y priorizar los ARNcirc relevantes en la displasia arritmogénica. Complementando lo anterior, se ha implementado el Análisis de Componentes Principales en ExpHunterSuite para estudiar la relación entre la expresión génica y factores externos en pacientes con PMM2-CDG y en organoides para el estudio del síndrome de Schaaf-Yang (SSY). En el caso de PMM2-CDG se ha relacionado la expresión de ciertos genes con la gravedad de los pacientes y en el caso de SSY se ha observado que el tiempo de cultivo es el factor más relevante en la diferenciación de los organoides. Por último, se ha aplicado Análisis de Factorial Múltiple para estudiar de forma integrada la expresión de los genes y los fenotipos de los pacientes de PMM2-CDG y medir su relación con factores externos. Esto ha permitido determinar genes y fenotipos ligados a la gravedad de los pacientes. El desarrollo de estos programas en el contexto de este trabajo y su aplicación a datos fenotípicos y transcriptómicos de enfermedades raras ha permitido ampliar el conocimiento sobre las mismas incluyendo la detección de posibles dianas terapéuticas, biomarcadores y mecanismos moleculares relevantes.