Enfermedad de la Glucoquinasa. De la investigación básica a la Clínica y viceversa

Abstract

Las mutaciones en la glucocinasa (GK) humana están implicadas en el desarrollo de la diabetes y la hipoglucemia. La GK humana comparte 54% de residuos de aminoácidos idénticos con la hexoquinasa I del cerebro humano. Esta semejanza la usamos para diseñar modelos de la estructura de la GK por analogía con la estructura cristalina de la hexoquinasa cerebral. Así, hemos diseñado modelos de estructura de GK con sus sustratos, glucosa y MgATP, para comprender el efecto de determinadas mutaciones que se han encontrado en algunos pacientes. Las mutaciones de residuos próximos al sitio de unión a ATP producen cambios importantes en la Km para ATP, la tasa catalítica y una pérdida de cooperatividad. Las mutaciones de los residuos en el sitio de unión a la glucosa reducen drásticamente la actividad catalítica, al igual que una mutación que se predijo para obstaculizar la alfa-hélice. Otras mutaciones localizadas lejos del sitio activo resultan en cambios más pequeños en los parámetros cinéticos. En ausencia de una estructura cristalográfica para la GK, nuestros modelos ayudan a entender los efectos potenciales de las mutaciones en la diabetes y la hipoglucemia, y además pueden conducirnos al diseño de activadores e inhibidores farmacocinéticos de la GK para uso terapéutico.