RT Dissertation/Thesis
T1 Relación entre envejecimiento celular y resistencia adquirida a Cisplatino y Bleomicina en Saccharomyces cerevisiae
A1 Burgos-Molina, Antonio Manuel
K1 Células cancerosas - Resistencia a los medicamentos - Tesis doctorales
AB El cáncer es la principal causa de muerte en muchos países del mundo En las próximas décadas seconvertirá en la principal causa de morbilidad y mortalidad en todas las regiones, indistintamente delnivel de recursos económicos. Pese a los avances en el diagnóstico y la terapia del cáncer, eldesarrollo de resistencia frente a fármacos ocasiona recidivas frecuentes ya que las células tumoralesevaden la muerte mediante múltiples mecanismos. La resistencia a Cisplatino es el caso másestudiado. Los mecanismos implicados en este proceso incluyen disminución de la entrada delfármaco en la célula y aumento de su extrusión, activación de sistemas de detoxificación, alteraciónde las dianas del medicamento, incremento de la reparación del ADN, alteración de la apoptosis yalteración de la expresión de oncogenes. Aunque el mecanismo por el que se produce la resistencia aBleomicina no está del todo claro, es posible que se altere la entrada y salida del fármaco, una mayorcapacidad de reparación del daño al ADN y el incremento del metabolismo de inactivación deBleomicina. La senescencia celular, que tradicionalmente ha sido asociada con el envejecimiento delorganismo, ha surgido recientemente como un determinante clave relacionado con la quimioterapiadel cáncer. Existen evidencias que sugieren que la deficiencia en la senescencia podría regular losprimeros acontecimientos que controlan el desarrollo de resistencia a la quimioterapia. Por tanto, laidentificación de genes antisenescencia podría tener una utilidad terapéutica potencial para lapredicción y/o prevención de resistencia a fármacos antineoplásicos.Los objetivos del presente trabajo son por un lado seleccionar dos cepas celulares de S. cerevisiaeresistentes a Cisplatino y Bleomicina como modelo de estudio de resistencia a fármacosantineoplásicos y de envejecimiento celular; y por otro lado estudiar la relación entre elenvejecimiento celular y la resistencia adquirida a estos fármacos.Se utilizó como modelo de estudio la levadura S. cerevisiae tipo salvaje (WS8105-1C) y las cepasresistentes a Cisplatino y Bleomicina seleccionadas por exposición a estos fármacos. Lacitotoxicidad y el envejecimiento cronológico se evaluaron mediante drop test. El envejecimientoreplicativo se evaluó mediante análisis comparativo de patches en placas de cultivo. El análisisproteómico se realizó por espectrometría de masas en tándem mediante un sistema de trampa deiones nano HPLC-ESI-MS/MS.Los resultados mostraron que la exposición prolongada a Cisplatino y Bleomicina selecciona célulasresistentes a estos fármacos sin expresión de resistencia cruzada. Se obtuvo un incremento deresistencia relativa de 2,5 veces para la cepa resistente a Cisplatino y de 15,6 para la resistente aBleomicina, en relación con la cepa salvaje. Se observó un retraso en el envejecimiento cronológicode ambas cepas resistentes, de 3,24 veces para la resistente a Cisplatino y de 8,37 veces para laresistente a Bleomicina. Las cepas resistentes también mostraron un retraso en el envejecimientoreplicativo. El análisis proteómico mostró una sobreexpresión proteica en la cepa resistente aCisplatino, con respecto a la cepa salvaje, de las proteínas QCR2, QCR1, ALDH4, ATPB, ATPA,SCW10, HSP26, ATPG, y PCKA. En la cepa resistente a Bleomicina, con respecto de la cepasalvaje, se sobreexpresaron las proteínas YL179, TPIS, YP225, SODC, HSP77 y HSP60. En ambascepas resistentes se sobreexpresaron de forma conjunta las proteínas ATPB, ATPG, PCKA, TPIS,HSP77 y HSP60.Como conclusión se deduce que la exposición a Cisplatino y Bleomicina, prolongada en el tiempo,confiere resistencia a estos fármacos en S. cerevisiae; obteniéndose una sobreexpresión de proteínasque podrían estar implicadas en los procesos de resistencia. Paralelamente, la resistencia a losfármacos está relacionada con un retraso en el envejecimiento celular, que conlleva a lasobreexpresión de proteínas comunes; las cuales podrían estar relacionadas con el proceso deenvejecimiento. Este hecho sugiere la posibilidad de que existan mecanismos celulares ymoleculares comunes entre resistencia y envejecimiento, multifactoriales. Las proteínassobreexpresadas podrían ser buenos candidatos como biomarcadores de quimioresistencia a estosfármacos y de envejecimiento celular, para lo que serán necesarios estudios futuros.
PB UMA Editorial
YR 2017
FD 2017
LK https://hdl.handle.net/10630/14999
UL https://hdl.handle.net/10630/14999
LA spa
DS RIUMA. Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga
RD 20 ene 2026