RT Dissertation/Thesis
T1 Perfiles de expresión génica y perfiles de activación de la vía JAK-STAT asociados a la respuesta al tratamiento con IFNβ en pacientes con esclerosis múltiple.
A1 Hurtado Guerrero, Isaac
K1 Esclerosis múltiple - Tratamiento - Tesis doctorales
AB En la actualidad, aunque existen numerosos fármacos disponibles para eltratamiento de la esclerosis múltiple (EM), el interferón beta (IFNß) continúa siendo untratamiento ampliamente utilizado por su excelente relación seguridad vs eficacia. Sinembargo, existe un porcentaje elevado de pacientes que no respondenadecuadamente al tratamiento con este fármaco y no existe ningún biomarcador clarode respuesta al IFNß que permita identificar aquellos pacientes en los que eltratamiento va a ser eficaz.El funcionamiento correcto de la cascada de señalización intracelular JAK-STATtras la interacción del IFNß con su receptor es fundamental para iniciar la transcripciónde los genes inducibles por IFNß y que se lleve a cabo la actividad biológica delmismo. En este sentido, la heterogeneidad en la respuesta terapéutica al IFNß podríaexplicarse por diferencias en la activación de la vía de señalización y/o por la inducciónde los genes tras la administración del fármaco.Una vez que el IFNß interacciona con su receptor debe producirse la adecuadaactivación, por fosforilación, de residuos específicos de las proteínas que intervienenen la vía JAK-STAT para que se transmita la señal al núcleo celular. La identificaciónde perfiles de activación asociados a un fenotipo de buena respuesta podría ayudar amonitorizar la eficacia terapéutica del IFNß. Así, tras evaluar los niveles de receptoresde membrana y el estado de activación de las proteínas que intervienen en la vía deseñalización JAK-STAT, tras estimulación in vitro con IFNß, se obtuvo que laexposición continuada al tratamiento sistémico con IFNß produce unadesensibilización de la vía JAK-STAT, de forma que los pacientes tratados presentanuna menor respuesta de los monocitos y células T al estímulo in vitro con IFNß que losno tratados, a pesar de tener mayores niveles de activación basal de IFNAR1 ypSTAT1.
PB UMA Editorial
YR 2017
FD 2017-07-13
LK https://hdl.handle.net/10630/15387
UL https://hdl.handle.net/10630/15387
LA spa
NO Además, la evaluación de la vía JAK-STAT no muestra diferencias encondiciones basales en función de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, tras laestimulación in vitro con IFNß, los monocitos de los pacientes respondedoresexperimentan una rápida modulación a la baja de IFNAR1 y al alza de IFNAR2 en lasuperficie celular. Este hecho no se reproduce en los pacientes no respondedores loque sugiere que, en estos últimos podría tener lugar una desensibilización másacusada de la vía JAK-STAT como consecuencia del tratamiento prolongado conIFNß. El abordaje de este estudio ha permitido asociar un "fenotipo clínico de buenarespuesta al tratamiento con IFNß" con un "patrón funcional de la vía de señalización"en monocitos, caracterizado por una disminución en los niveles de IFNAR1 y unaumento en los niveles de IFNAR2, pSTAT1 y pSTAT2 tras la estimulación con IFNß.En consecuencia, la ausencia de respuesta terapéutica al IFNß podría explicarse, almenos parcialmente, por una activación diferencial de la vía JAK-STAT entre lospacientes respondedores y los no respondedores.A nivel clínico, uno de los marcadores mas aceptados para monitorizar la respuestaal tratamiento es la detección de anticuerpos neutralizantes frente a IFNß, aunqueexiste cierta controversia sobre su uso. Debido a que estos anticuerpos bloquean launión del IFNß a su receptor, nuestra hipótesis de partida era que la activación de lavía de señalización JAK-STAT debe verse alterada. Al evaluar la reactividad cruzadade los anticuerpos neutralizantes frente a IFNß en pacientes con EM y su implicaciónen la activación de vía de señalización JAK-STAT. Se constató que existe una relacióndirecta entre la reactividad cruzada que presentan los anticuerpos neutralizantes frentea IFNß y el título de los mismos, de forma que los pacientes con títulos medios-altostienen un riesgo 77 veces mayor de presentar reactividad cruzada que los pacientescon títulos bajos. Además, la presencia de NAbs inhibe la activación por fosforilaciónde STAT1 in vitro, siendo ésta inversamente proporcional al título de anticuerpos. Estacorrelación negativa entre el porcentaje de células positivas para pSTAT1 y el título deNAbs se evidencia fundamentalmente en monocitos y linfocitos T CD4+. Lademostración de que la activación de pSTAT1 es inversamente proporcional al títulode anticuerpos, sugiere que su determinación por citometría de flujo podría ser unaherramienta alternativa al bioensayo para la detección de NAbs.
DS RIUMA. Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga
RD 20 ene 2026