RT Dissertation/Thesis
T1 Hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos (DILI): exploración de compuestos control y nuevos modelos para la mejora predictiva
T2 Drug-Induced Liver Injury: Exploring control compounds and novel hepatotoxicity models for improved  prediction
A1 Segovia Zafra, Antonio
K1 Hepatotoxicidad - Tesis doctorales
AB Esta tesis doctoral aborda la hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos (DILI), una de las principales causas de fallo hepático agudo, retirada de fármacos del mercado y fracaso en el desarrollo preclínico, cuya predicción sigue siendo limitada por la complejidad de sus mecanismos y falta de modelos adecuados. El trabajo se centra en mejorar la predicción preclínica de DILI mediante la estandarización de compuestos control y el desarrollo de nuevos modelos in vitro con mayor capacidad mecanística y traslacional.En primer lugar, se realizó una revisión sistemática para identificar los fármacos más utilizados como controles positivos y negativos de DILI en modelos in vitro. A partir de la evidencia clínica y experimental, se estableció un panel consensuado de 20 compuestos (10 DILI+ y 10 DILI−), junto con recomendaciones de concentraciones basadas en valores clínicos de Cmax, con el objetivo de estandarizar la evaluación preclínica y facilitar la comparación entre estudios.En segundo lugar, se desarrolló un cribado de alto contenido en queratinocitos, basado en la hipótesis de una relación funcional piel–hígado en DILI. Mediante análisis multiparamétricos a nivel de célula única e integración de algoritmos de aprendizaje automático, este modelo demostró capacidad para discriminar entre fármacos DILI+ y DILI−, incluso tratándose de un sistema no hepático, lo que refuerza su potencial como herramienta de cribado temprano, rápida y reproducible.Finalmente, se estableció un modelo tridimensional multicelular compuesto por organoides hepáticos derivados de biopsia humana y células estrelladas hepáticas derivadas de iPSC. Este sistema permitió caracterizar, a nivel fenotípico y transcriptómico, las respuestas diferenciales a un fármaco hepatotóxico frente a uno no hepatotóxico, capturando procesos clave implicados en la fisiopatología de DILI.Esta tesis propone un enfoque que combina modelos simples de alto rendimiento con sistemas tridimensionales más complejos, contribuyendo a una evaluación preclínica de DILI más robusta y clínicamente relevante.
PB UMA Editorial
YR 2026
FD 2026-01-28
LK https://hdl.handle.net/10630/45633
UL https://hdl.handle.net/10630/45633
LA spa
DS RIUMA. Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga
RD 25 feb 2026