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Análisis de la neurogénesis cortical en el desarrollo cerebral de ratones carentes del receptor de ácido lisofosfatídico LPA1
Fernández-Llebrez, Pedro
Estivill-Torrús, Guillermo
Neurobiología del desarrollo - Tesis doctorales
El ácido lisofosfatídico (LPA) es un fosfolípido sencillo con propiedades de señalización
extracelular mediadas por receptores de membrana específicos acoplados a proteínas G.
Actualmente se conocen hasta 6 tipos de receptores diferentes para el LPA. El receptor LPA1 se
expresa en la zona neurogénica del cerebro en desarrollo, en la zona ventricular (VZ), lo que
sugiere su implicación en la neurogénesis. A pesar de los numerosos estudios farmacológicos
que han aportado datos de los efectos del LPA en el sistema nervioso central (SNC) utilizando
modelos in vitro, no es sino hasta que se dispuso de animales carentes del receptor, cuando se
avanzó en el estudio de la función específica del receptor. Los primeros ratones obtenidos que
permitían el estudio de pérdida de función del receptor LPA1 mostraron una alta mortalidad
perinatal pero abrían una puerta excelente a nuevos estudios de caracterización del SNC en
ausencia de vías específicas de señalización por LPA.
En el presente trabajo se muestran resultados que demuestran una función destacada
del receptor LPA1 en los precursores neuronales corticales durante el desarrollo cerebral,
resultantes del análisis de la neurogénesis en una variante, que hemos venido a denominar
Málaga, de un ratón nulo para-LPA1. Esta variante surge de forma espontánea durante la
expansión de la colonia original y porta un fenotipo con defectos observables en el SNC, a la
vez que muestra una viabilidad perinatal casi completa, lo que ha permitido su caracterización.
Nuestros resultados muestran alteraciones significativas en la neurogénesis cortical
embrionaria, en el patrón proliferativo de la zona ventricular, afectando al tipo de división y la
posterior diferenciación, con expresión de marcadores neuronales de forma prematura en la
capa cortical y alteración de la expresión de factores de transcripción. Estos defectos de la
neurogénesis en ausencia de la vía de señalización por LPA1 se asocian con defectos en el
patrón migratorio neuronal, indicativos de alteraciones de tipo estructural y funcional, y que
generan, en última instancia, una reducción del grosor de la pared cortical y del número de
neuronas en diferentes capas corticales, especialmente las profundas donde se detecta,
además, un nivel inusualmente mayor de apoptosis.
Los resultados que mostramos en esta memoria reflejan, con ello, la necesidad del
receptor LPA1 para el desarrollo normal cerebral y acentúan el importante papel que el modelo
de animal nulo para LPA1 de la variedad Málaga ha representado para el estudio de la
señalización mediada por este receptor. A la fecha actual, el uso de este ratón ha permitido un
avance muy significativo en el campo y sigue siendo objeto de estudio por nuestro grupo de
investigación y por diferentes colaboradores a nivel nacional e internacional.
2016-05-27T12:19:38Z
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2016
doctoral thesis
http://hdl.handle.net/10630/11524
spa
open access
by-nc-nd
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