2026-05-30T03:56:24Zhttps://riuma.uma.es/rest/oai/requestoai:riuma.uma.es:10630/127742026-02-03T12:37:47Zcom_10630_2254col_10630_37957
RIUMA. Repositorio Institucional de la Universidad de Málaga
advisor
De-Diego-Otero, María Yolanda
author
García-Guirado, Francisco Manuel
2017-01-25T11:12:10Z
2017-01-25T11:12:10Z
2015
http://hdl.handle.net/10630/12774
Introducción: El Síndrome X Frágil (SXF) se muestra como la causa más frecuente de DI hereditaria (Hagerman PJ, 2008), además de ser la principal enfermedad genética causante de autismo hereditario (Hagerman RJ y col, 2008). Los resultados reciente de un meta-análisis indicarían que la prevalencia del SXF es de: un varón de cada 7143 y en el caso de las mujeres sea de cada 11111 (Hunter J y col, 2014). La enfermedad se debe a la ausencia de la proteína Fragile Mental Retardation (FMRP) generada por el gen Fmr1.
El gen del discapacidad intelectual asociado al X frágil (Fragile Mental Retardation 1 gene) está localizado en la posición Xq27.3 del cromosoma sexual X. El silenciamiento génico del gen Fmr1 es consecuencia, generalmente, de unas series de modificaciones epigenéticas (Pietrobono R y col., 2005).
El ratón nulo para Fmr1, modelo animal del SXF, se generó por recombinación homologa provocando el silenciamiento génico por interrupción del exón 5 del gen Fmr1 (Bakker CE et al, 1994). Los ratones Fmr1-KO nos ayudan a la comprensión de la biología de la enfermedad para así generar tratamientos y métodos de diagnostico más eficaces para el SXF. Unas de las características fisiológicas del ratón Fmr1-KO es la presencia de estrés oxidativo (el Bekay et al., 2007), el estrés oxidativo es debido a un desequilibrio entre la producción de especies reactivas de oxigeno (ROS) y la defensa antioxidante endógena. El principal productor de ROS es la proteína NADPH oxidasa que, cuando está activa, produce al ion peróxido (utilizando a NADPH como cofactor) que por dismutación puede generar a peróxido de hidrogeno .
Objetivos: El objetivo de esta tesis doctoral es la aplicación de tratamientos en ratones Fmr1-KO procurándose ver mejorías comportamentales. Todos los tratamientos tienen actuación sobre la NADPH oxidasa (principal productor de ROS).
Resultados: Observamos que los ratones con SXF muestran variaciones en el metabolismo del oxido nítrico (NO), así como un aumento en el estrés nitroxidaivo y diferencias en la expresión de las distintas subunidades de la oxido nítrico sintasa en el cerebelo, hipocampo y corteza prefrontal de los ratones con SXF. Además podemos ver que la proteína Rac1 está sobreactivada en ratones carentes de la proteína FMRP, en las áreas cerebrales antes mencionadas.
Hay mejoría en el comportamiento de ratones nulos después de la aplicación de diversos tratamientos crónicos: inhibidor Rac1, apocinina y antioxidantes (vitamina C y vitamina E). Se observan mejorías significativas, según el tratamiento, en la hiperlocomoción, la cognición, el comportamiento relacionado con la ansiedad y el aprendizaje. Además de observarse mejorías en los parámetros de estrés oxidativo analizados: TBARs y oxidación de lípidos.
Mientras que con el tratamiento agudo con estatinas los ratones Fmr1-KO no muestran mejoría en ninguno de los paradigmas comportamentales y los parámetros de estrés oxidativo medidos.
Conclusiones: La aplicación de una combinación de moléculas reguladoras de la NADPH oxidasa y de sus productos, son un buen mecanismo para el tratamiento farmacológico del SXF.
spa
by-nc-nd
Síndrome X Frágil - Tesis doctorales
Estrés oxidativo como diana de
tratamiento experimental del
Síndrome X Frágil
doctoral thesis
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