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00925njm 22002777a 4500 dc Sánchez-Mejías, Elisabeth author Navarro, Victoria author Jiménez, Sebastián author Sanchez-Mico, Maria Virtudes author Sánchez-Varo, Raquel María author Núñez-Díaz, Cristina author Trujillo-Estrada, Laura Isabel author Dávila-Cansino, José Carlos author Vizuete, Marisa author Gutiérrez-Pérez, Antonia author Vitorica Ferrández, Javier author 2016-10-14 El papel de la microglía en la enfermedad de Alzheimer (AD) aún no ha sido esclarecido. En este trabajo demostramos la existencia de una débil respuesta microglial en el hipocampo de pacientes, en contraste con la masiva activación microglial observada en los modelos amiloidogénicos. La microglía mostró un prominente perfil degenerativo (giro dentado>CA3>CA1>giro parahipocampal), incluyendo procesos fragmentados y distróficos con esferoides, una densidad numérica disminuida y una caída significativa de la superficie vigilada por ellas (dominio microglial). En consecuencia, vimos una caída sustancial del área cubierta por cada célula microglial, comprometiendo la protección inmune, y por tanto, la supervivencia neuronal. Mediante experimentos in vitro demostramos que las fracciones solubles (extracelulares/citosólicas) obtenidas de hipocampos de pacientes eran tóxicas para las células microgliales. Dicha toxicidad fue abolida mediante inmunodepleción con los anticuerpos AT8 y/o AT100 (para formas hiperfosforiladas de tau (fosfo-tau)), validando a las formas solubles de fosfo-tau como agentes tóxicos. Estos resultados fueron reproducidos usando fracciones solubles de hipocampo del modelo de taupatía Thy-tau22. Los cultivos de células microgliales no fueron viables después de fagocitar a las células SHSY5Y que expresaban fosfo-tau soluble intracelular. Dado que la capacidad fagocítica de las células microgliales es inducida a través de señales apoptóticas por parte de neuronas afectadas, postulamos que la acumulación intraneuronal de fosfo-tau soluble podría iniciar la degeneración microglial en el hipocampo de pacientes. Esta vulnerabilidad microglial en la AD aporta un nuevo punto de vista sobre los mecanismos inmunológicos que subyacen a la progresión de la enfermedad, y pone de manifiesto la necesidad de mejorar o desarrollar nuevos modelos animales, pues los modelos actuales no reproducen la patología microglial observada en el hipocampo de los pacientes de AD. Sanchez-Mejias E, Navarro V, Jimenez S, Sanchez-Mico M, Sanchez-Varo R, Nuñez-Diaz C, Trujillo-Estrada L, Davila JC, Vizuete M, Gutierrez A, Vitorica J. Soluble phospho-tau from Alzheimer's disease hippocampus drives microglial degeneration. Acta Neuropathol. 2016 Dec;132(6):897-916. https://hdl.handle.net/10630/30826 10.1007/s00401-016-1630-5 Alzheimer, Enfermedad de Hipocampo (Cerebro) Cerebro - Enfermedades - Patogénesis Neuroglia Soluble phospho-tau from Alzheimer's disease hippocampus drives microglial degeneration.