Los receptores CB1 y GPR55 en la fisiología del islote pancreático y en la fisiopatología de la diabetes tipo 2 - Ruz-Maldonado, Inmaculada (UMA Editorial, 2017)
La diabetes tipo 2 (T2D), es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia, debida a una combinación entre resistencia a la insulina y una progresiva disfunción y pérdida de masa de las células β que impide compensarla liberando mayor insulina. La secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) está modulada por la propia insulina y otros factores como los endocannabinoides. Estas sustancias, ejercen sus funciones reguladoras en las células β actuando principalmente sobre receptores cannabinoides CB1 (CB1) y otros relacionados como los GPR55. En esta tesis, hemos estudiado el papel modulador que CB1 y GPR55 ejercen en islotes pancreáticos (humanos, y de ratones sanos, pre-diabéticos (obtenidos tras el suministro prolongado de una dieta rica en grasa) y GPR55-/-), sobre las rutas de señalización de AKT, AMPK y CREB, que controlan la proliferación, supervivencia y masa de las células β, y que suelen alterarse en T2D. Para ello, los islotes se trataron con rimonabant ó LH-21, antagonistas de CB1, ó Abn-CBD, agonista de GPR55. Se han estudiado también los efectos moduladores de estos receptores sobre la GSIS y la [Ca2+]i tras tratamiento farmacológico, y cómo el antagonismo de CB1 afecta a la ruta de señalización de mTOR en islotes de ratones sanos y pre-diabéticos, y su efecto sobre la GSIS. Asimismo, se ha investigado el papel de CB1 en la generación de ROS en islotes de rata, ratones sanos y pre-diabéticos, y el jugado por GPR55 en la apoptosis en islotes de ratones sanos, GPR55-/- y de humanos.
A continuación, resumimos los resultados más significativos del trabajo realizado: i)Los CB1 modulan la actividad de las proteínas AKT, CREB y AMPK en islotes de ratones sanos y humanos, sugiriendo que podrían jugar un papel en la proliferación e incrementos de masa de los mismos. Esta modulación está disminuida en islotes de animales pre-diabéticos pudiendo colaborar al desarrollo de T2D. ii)Los receptores GPR55 manifiestan efectos especie-dependientes al modular AKT, CREB y AMPK en islotes de ratones sanos pero sólo AKT en humanos, proteína que podría ser responsable de los efectos biológicos de su ligando endógeno. iii)Los CB1 y GPR55 modulan la GSIS y la [Ca2+]i en islotes de ratones sanos y de humanos. A concentraciones bajas, LH-21 incrementa la GSIS y la [Ca2+]i modulando a GPR55 y no a CB1 como podría pensarse. De manera similar, Abn-CBD, potencia la secreción de insulina a través de mecanismos dependientes e independientes de GPR55. iv)Los CB1 y la vía de señalización de mTORC1 están funcionalmente conectados, modulando la GSIS en islotes de ratones sanos. La conexión CB1-mTOR desaparece en islotes de ratones pre-diabéticos, lo que sugiere que ésta contribuye a la fisiopatología de T2D. v)Los CB1, a baja glucosa, modulan el contenido de ROS en islotes de ratones sanos. Dicha modulación está alterada en islotes de ratones pre-diabéticos sugiriendo, también, que afecta al desarrollo de T2D. vi)Finalmente, LH-21 y Abn-CBD, de manera dependiente de GPR55, protegen de la apoptosis a los islotes de ratón y humanos, pudiendo así ser útiles para evitar la muerte celular producida durante T2D.
Keywords: Diabetes - Tesis doctorales; CB1; GPR55; Islote pancréatico; Diabetes Tipo 2; Insulina