Relación de los polimorfismos genéticos OPRM1 y COMT con la eficacia y seguridad del tratamiento con opiáceos en dolor crónico - González Mesa, José Manuel (UMA Editorial, 2016)
En el momento actual,los opioides se han incorporado al tratamiento del dolor crónico no oncológico de intensidad moderada o grave. Sin embargo el uso de opioides no está exento de efectos adversos, especialmente gastrointestinales lo que limita de forma importante la adherencia al tratamiento. El conocimiento de la contribución relativa de marcadores farmacogenéticos y su influencia en la respuesta individual a opioides es un tema de gran actualidad. El análisis farmacogenético y la historia clínica tienen el potencial para determinar si se van a producir estos efectos. La farmacogenética relaciona la acción de un fármaco y la influencia de factores genéticos,mediante la asociación de una respuesta farmacológica . El presente trabajo se centra en una población de personas afectadas por dolor crónico de características nociceptivas, mixtas o neuropáticas que han iniciado tratamiento con opioides en el último año, y valora la respuesta al tratamiento opioide (perfil de eficacia y seguridad) en virtud a las características genéticas individuales o polimorfismos de un único nucleótido (SNP). Nos hemos centrado en dos SNP muy relevantes en la percepción del dolor y la eficacia de los analgésicos opiáceos al poder ambos afectar a la sensibilidad al dolor de los pacientes. Uno afecta al gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) y otro afecta al gen de la catecol-oxy metil transferasa (COMT). El polimorfismo (SNP) A118G / dbSNP rs1799971 (G) se ha implicado en la funcionalidad del receptor opioide mu1 (µ1). Y el polimorfismo SNP G472A / db SNP rs4680 (A) interviene en la actividad de la enzima COMT (catecol-oxy metil transferasa). El polimorfismo de un único nucleótido (SNP) A118G / dbSNP rs1799971 (G) en el gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) ha constituido hasta el momento actual la variable farmacogenética de los receptores opioides µ1 más estudiada. En este caso el alelo ancestral A (existente en condiciones de normalidad) es sustituido por el alelo G. La aparición del alelo G en el exón 1 del receptor OPRM1, conocida también como A118G (N40D, o Asn40Asp), origina la sustitución de la asparagina (Asn) que normalmente aparece en el residuo 40 del aminoácido por ácido aspártico (Asp). El polimorfismo A118G, tiene una frecuencia del 11 al 17% en la población caucásica. En este polimorfismo, los portadores del alelo rs1799971 (G) se han relacionado con una mayor sesibilidad al dolor, la necesidad de mayores requerimientos de opioides para conseguir el efecto analgésico, un posible desarrollo de menos efectos adversos y una mayor predisposición al desarrollo de comportamientos compulsivos y desarrollo de dependencia al alcohol y opiáceos que los portadores de los dos alelos rs1799971 (A) ancestrales. El polimorfismo SNP del gen de la encima COMT de mayor relevancia está constituido por la variante SNP G472A / db SNP rs4680 (A) (conocido también como (polimorfismo Val158Met). En este caso el alelo ancestral G (existente en condiciones de normalidad) es sustituido por el alelo A. El alelo G, es la primera base del triplete GTG, codificante para el aminoácido valina (Val), mientras que el alelo A forma el triplete ATG que codifica para metionina (Met). Dado que el gen presenta procesamiento alternativo, el aminoácido correspondiente al codón del ARNm se sitúa en el residuo 108 (forma soluble S-COMT) o en el 158 (forma unida a membrana (MB-COMT) de la proteína. La aparición del alelo A, induce, por tanto, un cambio de Valina por Metionina en el codón 108 del receptor COMT. El polimorfismo G472A, tiene una frecuencia del 14% en la población caucásica. Este polimorfismo es de tipo funcional, estando tanto el alelo ancestral G como el alelo alternativo A en amplia distribución en casi todas las poblaciones en las que ha sido estudiado. La existencia del alelo A (Met) supone una menor tasa de atividad (al menos una reducción de 4 veces) junto a una mayor tasa de degradación para la enzima COMT respecto a la considerada actividad basal normal correspondiente al alelo ancestral G (Val). El polimorfismo A (Met) supone por tanto una menor capacidad para metabolizar monoaminas y, por tanto, niveles más elevados de dopamina, un menor umbral del dolor que implica un incremento de la sensiblidad al dolor de 1,5 veces y una mayor vulnerabilidad al estrés que los portadores de los dos alelos rs4680 (G) ancestrales que al presentar una mayor actividad enzimática COMT, tiene niveles inferiores de dopamina,son menos sensibles al dolor (tienen un umbral al dolor más alto) y una mejor capacidad de recuperación del estrés. Nuestros objetivos fueron: Caracterizar los polimorfismos los polimorfismos de un único nucleótido (SNP) SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) en el gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) y SNP G472A / db SNP rs4680 (A) en el gen de la enzima COMT de los pacientes incluidos en el estudio. Determinar la influencia de los SNPs estudiados en la intensidad y afrontamiento del dolor, desarrollo de ansiedad, depresión y en la calidad de vida de los pacientes. Determinar si la presencia de los distintos fenotipos inducidos por ambos SNPs condiciona: El consumo de opiáceos y analgesia de rescate, La necesidad de rotación, El empleo de técnicas intervencionistas, La aparición de reacciones adversas. Y, en base a los datos obtenidos indicar el gen y cual o cuales alelos de estos genes se pueden considerar biomarcadores marcadores para el uso de estos fármacos con la eficacia y seguridad en los pacientes. Para llevar a la práctica estos objetivos hemos desarrollado un estudio observacional retrospectivo (EPA-OD), no controlado, unicéntrico y no intervencionista en pacientes de la Unidad del Dolor del Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga. Se incluyeron pacientes, que habían mantenido tratamiento con opioides, al menos durante un año tras superar periodo de adaptación inicial y que dieron su consentimiento informado para el uso de datos y realización de pruebas de estudio. Tras la inclusión en el estudio se recogieron todos los datos de la historia clínica de los pacientes, incluido todos los tratamientos analgésicos y no analgésicos consumidos. Se realizaron dos periodos de control a las 8 semanas y al año. En la primera visita y al año se valoró la intensidad de dolor, existencia de ansiedad/depresión y la calidad de vida de lso pacientes mediante la escala EVA, Cuestionario Breve de Dolor (BIP), Escala Hospitalaria de Ansiedad y Depresión (HADS) y EeuroQol (EQ5D), respectivamente. En la visita anual se obtuvo una muestra de sangre para, junto a los datos de las analíticas de rutina de seguimiento de estos pacientes, determinar los polimorfismos de un único nucleótido (SNP) SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) en el gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) y SNP G472A / db SNP rs4680 (A) en el gen de la enzima COMT de los pacientes incluidos en el estudio. Se determinaron la eficacia y seguridad de la analgesia utilizada y la necesidad de rotación de opiáceos en función del alelo expresado tanto en relación con el gen OPRM1 como COMT. En el estudio han participado 189 pacientes con dolor crónico de origen oncológico y no oncológico, de 57,74 ± 1,04 años, un 61,4% mujeres, EVA medio a la entrada del paciente en el estudio de 6,47±0,1. En nuestra población, en relación con gen del receptor opioide µ1 la mayoría de los pacientes, un 60,3%, es homocigota para los alelos ancestrales-naturales AA gen del receptor opioide µ1 (OPRM1). El 39,7% restante presenta un polimorfismo de un único nucleótido SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) en este gen, de ellos, un 36,5% son heterocigóticos (AG) y solo un 3,2% son homocigóticos para el alelo mutado GG. Esto supone que la mayoría de nuestros pacientes presentará una sensibilidad esperable al dolor, requerimientos de opioides esperables para conseguir el efecto analgésico, y desarrollarán algunos efectos adversos al tener sus receptores opioide µ1 funcionantes. Y, en relación con el gen de la COMT, la mayoría de los pacientes, un 64,5%, presenta el polimorfismo SNP G472A / db SNP rs4680 (A) en el gen de la enzima COMT, de ellos, la mayor proporción de la población, un 49,7% es heterocigota AG y un 14,8% es homocigótica para los alelos mutados AA. Sólo un 35,4% de los pacientes presenta homocigosis para los alelos ancestrales-naturales GG del gen de la COMT. Esto supone que la mayoría de nuestros pacientes presentará menor capacidad para metabolizar monoaminas y, por tanto, niveles más elevados de dopamina, un menor umbral del dolor y una baja activación del sistema de respuesta analgésica opioide que incrementará la sensibilidad al dolor y la necesidad de uso de analgésicos. Ninguno de los polimorfismos, ni gen del receptor opioide µ1, ni del gen de la COMT modificó la intensidad del dolor. La presencia de los alelos homocigóticos ancestrales-naturales AA del SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) del gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) protege de la percepción del dolor y al reducir los problemas derivados de la percepción del dolor, permite conservar la movilidad, mejorar el autocuidado y reducir los problemas relacionados con la ansiedad de los pacientes, reduciendo la afectación de las actividades de la vida diaria. Por el contrario los pacientes portadores del polimorfismos hetero y homocigotos (AG y GG) del SNP del gen OPRM1 al ser más sensibles al dolor ven más afectada su vida diaria y presentan una peor evolución a este nivel. La presencia de los alelos homocigóticos ancestral-natural GG del gen COMT realizarían un efecto protector frente al efecto del dolor y sus consecuencias en estos pacientes frente a los portadores del polimorfismo (posiblemente en este caso, por la insensibilidad al dolor, que permitiría, al reducir los problemas derivados de la percepción del dolor, conservar la movilidad, la capacidad de realizar las actividades de la vida cotidiana y mejorar el autocuidado; y permiten una mejor respuesta a la medicación analgésica. Mientras que los portadores mutantes hetero y homocigotos (AG y AA) del SNP G472A / db SNP rs4680 (A) son más sensibles al dolor y al responder menos a los analgésicos experimentan menor grado de alivio con los tratamientos por lo que precisarían de un mayor grado de analgesia, presentan un mayor grado de interferencia en su vida y tiene menor capacidad de desarrollar su trabajo habitual y menor capacidad de disfrutar de la vida. En los pacientes portadores del alelo ancestral-natural GG del gen de la COMT la necesidad de usar analgesia de rescate, de técnicas intervencionistas y de la rotación de opiáceos fue menor que en los individuos hetero y homocigotos para el alelo polimórfico (AG y AA) del SNP G472A / db SNP rs4680 (A) en el gen de la enzima COMT. La presencia de los alelos homocigóticos ancestrales-naturales AA del SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) del gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) protege de la aparición de alucinaciones. La presencia de los polimorfismos AG y GG del SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) del gen del receptor opioide µ1 (OPRM1) se asocia a la tendencia a desarrollar en menor proporción de vómitos. Se propone como biomarcador de falta de eficacia y mala evolución los polimorfismos hetero y homocigotos (AG y GG) del SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) del gen del receptor opioide µ1 (OPRM1), y al polimorfismo hetero y homocigotos (AG y AA) del SNP G472A / db SNP rs4680 (A) en el gen de la enzima COMT.Y, como biomarcador de seguridad para la aparición de alucinaciones a la presencia de los alelos diferentes a los homocigóticos ancestrales-naturales AA del SNP A118G / dbSNP rs1799971 (G) del gen del receptor opioide µ1 (OPRM1).
Keywords: Dolor; Analgesia; COMT; Pain; Tesis Doctoral; NORM1; opioids