Síntesis de tetrahidroisoquinolinas y tetrahidro-3-benzazepinas. Evaluación de su actividad dopaminérgica. - Lucena Serrano, Ana (Publicaciones y Divulgación Científica. Universidad de Málaga, 2020)
Las tetrahidro-3-benzazepinas (THBs) son una clase de compuestos heterocíclicos que se caracterizan por la presencia en su estructura de un anillo bencénico condensado con un anillo de azepina. La importancia de estos compuestos se debe a la presencia de una subestructura de fenetilamina, que está presente en un gran número de compuestos naturales con propiedades biológicas y farmacológicas interesantes. Este hecho estructural lo comparten con los alcaloides isoquinolínicos de los que se ha postulado que proceden biogenéticamente. La Transposición de Stevens es una reacción con una elevada regio- y estereoselectividad, además permite emplear condiciones suaves de reacción que la hace compatible con la presencia de distintos grupos funcionales. Por todo ello y por los buenos rendimientos que se obtienen ha sido la reacción elegida para sintetizar las THBs objeto de este trabajo. El trabajo de investigación se ha desarrollado de acuerdo con tres objetivos. Primer Objetivo: Síntesis de una amplia variedad de tetrahidro-3-benzazepinas 1,2-disustituidas mediante el empleo de la transposición de Stevens sobre sales de tetrahidroisoquinolinio con un sustituyente CH2Z sobre el átomo de nitrógeno. Las THBs sintetizadas se han modificado en el carbono C-1 con grupos atractores y dadores de electrones, mientras que la sustitución en el carbono C-2 ha sido de grupos atractores de electrones. Además, se han sintetizado THBs con un átomo de Cl en el anillo A. Segundo Objetivo: Síntesis de tetrahidro-3-benzazepinas con conformación restringida análogas del SCH 39166. La metodología que se ha empleado es la formación del anillo C en la etapa final de la ruta sintética mediante el empleo de la ciclación intramolecular de Friedel-Crafts (alquilación o acilación).
Tercer Objetivo: Evaluación de la actividad dopaminérgica de las tetrahidro-3-benzazepinas y las tetrahidroisoquinolinas sintetizadas en el primer objetivo. La actividad dopaminérgica está asociada a la presencia de grupos hidroxilos libres en el anillo A. Por este motivo para llevar a cabo el análisis de la actividad es precisa la o-desmetilación de estas moléculas siendo necesario realizar una previa optimización de las condiciones de reacción de desprotección de los grupos metoxilo. Una vez obtenidas las moléculas con los grupos metoxilos desprotegidos como hidroxilos en el anillo A, se ha procedido a la evaluación de su actividad frente a receptores dopaminérgicos. El estudio se ha abordado mediante ensayos de competición, en los cuales se han usado radioligandos específicos para cada una de las familias de receptores dopaminérgicos ([3H]-SCH 23390 para D1 y [3H]-racloprida o [3H]-espiperona para D2).
Keywords: Química orgánica - Tesis doctorales; Aminas biogénicas - Tesis doctorales; Tetrahidro-3-benzazepinas; Tetrahidroisoquinolinas; Actividad dopaminérgica