Perfiles de expresión génica y perfiles de activación de la vía JAK-STAT asociados a la respuesta al tratamiento con IFNβ en pacientes con esclerosis múltiple. - Hurtado Guerrero, Isaac (UMA Editorial, 2017)
En la actualidad, aunque existen numerosos fármacos disponibles para el tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), el interferón beta (IFNß) continúa siendo un tratamiento ampliamente utilizado por su excelente relación seguridad vs eficacia. Sin embargo, existe un porcentaje elevado de pacientes que no responden adecuadamente al tratamiento con este fármaco y no existe ningún biomarcador claro de respuesta al IFNß que permita identificar aquellos pacientes en los que el tratamiento va a ser eficaz. El funcionamiento correcto de la cascada de señalización intracelular JAK-STAT tras la interacción del IFNß con su receptor es fundamental para iniciar la transcripción de los genes inducibles por IFNß y que se lleve a cabo la actividad biológica del mismo. En este sentido, la heterogeneidad en la respuesta terapéutica al IFNß podría explicarse por diferencias en la activación de la vía de señalización y/o por la inducción de los genes tras la administración del fármaco. Una vez que el IFNß interacciona con su receptor debe producirse la adecuada activación, por fosforilación, de residuos específicos de las proteínas que intervienen en la vía JAK-STAT para que se transmita la señal al núcleo celular. La identificación de perfiles de activación asociados a un fenotipo de buena respuesta podría ayudar a monitorizar la eficacia terapéutica del IFNß. Así, tras evaluar los niveles de receptores de membrana y el estado de activación de las proteínas que intervienen en la vía de señalización JAK-STAT, tras estimulación in vitro con IFNß, se obtuvo que la exposición continuada al tratamiento sistémico con IFNß produce una desensibilización de la vía JAK-STAT, de forma que los pacientes tratados presentan una menor respuesta de los monocitos y células T al estímulo in vitro con IFNß que los no tratados, a pesar de tener mayores niveles de activación basal de IFNAR1 y pSTAT1.
Además, la evaluación de la vía JAK-STAT no muestra diferencias en condiciones basales en función de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, tras la estimulación in vitro con IFNß, los monocitos de los pacientes respondedores experimentan una rápida modulación a la baja de IFNAR1 y al alza de IFNAR2 en la superficie celular. Este hecho no se reproduce en los pacientes no respondedores lo que sugiere que, en estos últimos podría tener lugar una desensibilización más acusada de la vía JAK-STAT como consecuencia del tratamiento prolongado con IFNß. El abordaje de este estudio ha permitido asociar un "fenotipo clínico de buena respuesta al tratamiento con IFNß" con un "patrón funcional de la vía de señalización" en monocitos, caracterizado por una disminución en los niveles de IFNAR1 y un aumento en los niveles de IFNAR2, pSTAT1 y pSTAT2 tras la estimulación con IFNß. En consecuencia, la ausencia de respuesta terapéutica al IFNß podría explicarse, al menos parcialmente, por una activación diferencial de la vía JAK-STAT entre los pacientes respondedores y los no respondedores. A nivel clínico, uno de los marcadores mas aceptados para monitorizar la respuesta al tratamiento es la detección de anticuerpos neutralizantes frente a IFNß, aunque existe cierta controversia sobre su uso. Debido a que estos anticuerpos bloquean la unión del IFNß a su receptor, nuestra hipótesis de partida era que la activación de la vía de señalización JAK-STAT debe verse alterada. Al evaluar la reactividad cruzada de los anticuerpos neutralizantes frente a IFNß en pacientes con EM y su implicación en la activación de vía de señalización JAK-STAT. Se constató que existe una relación directa entre la reactividad cruzada que presentan los anticuerpos neutralizantes frente a IFNß y el título de los mismos, de forma que los pacientes con títulos medios-altos tienen un riesgo 77 veces mayor de presentar reactividad cruzada que los pacientes con títulos bajos. Además, la presencia de NAbs inhibe la activación por fosforilación de STAT1 in vitro, siendo ésta inversamente proporcional al título de anticuerpos. Esta correlación negativa entre el porcentaje de células positivas para pSTAT1 y el título de NAbs se evidencia fundamentalmente en monocitos y linfocitos T CD4+. La demostración de que la activación de pSTAT1 es inversamente proporcional al título de anticuerpos, sugiere que su determinación por citometría de flujo podría ser una herramienta alternativa al bioensayo para la detección de NAbs.
Keywords: Esclerosis múltiple - Tratamiento - Tesis doctorales; Esclerosis Múltiple; Interferon beta; JAk-STAT; Respuesta al tratamiento