Diseño de nuevas estrategias moleculares para la funcionalización de colágeno tipo I en ingeniería tisular ósea - Rico-Llanos, Gustavo Adolfo (UMA Editorial, 2018)
El colágeno tipo I, funcionalizado con proteína morfogenética de hueso 2 (BMP-2), es un biomaterial ampliamente utilizado en ingeniería tisular y cirugía ortopédica como alternativa al implante de hueso autólogo en los casos que lo requieran. Sin embargo, las altas dosis de BMP-2 necesarias no sólo incrementan los costes de estos tratamientos, sino que pueden desencadenar efectos adversos en los pacientes. Por estos motivos, la ingeniería tisular está a la búsqueda de alternativas para reducir las dosis de BMP empleadas actualmente. En este sentido, en la presente Tesis Doctoral se plantearon dos alternativas diferentes para funcionalizar esponjas de colágeno tipo I comerciales (Helistat®) con el objetivo de aumentar su capacidad de inducir la formación de hueso: 1) el empleo de péptidos biomiméticos (secuencias RGD y/o PHSRN) derivados de la molécula de la matriz extracelular fibronectina y provistos de dominios con afinidad por el colágeno; 2) combinaciones de BMP-6 y el factor de crecimiento insulínico 1 (IGF-1), como alternativa a la BMP-2. Para evaluar la efectividad de estos tratamientos se estudió ampliamente su capacidad de promover la diferenciación osteoblástica de células madre mesenquimales in vitro y su potencial de inducir la formación de hueso in vivo en un modelo de osificación ectópica en ratas. A la vista de los resultados obtenidos se pudo concluir que la cofuncionalización de las esponjas de colágeno empleadas con los dos péptidos biomiméticos dio lugar a un incremento de la adhesión de células al material, aunque no supuso un aumento significativo de su diferenciación osteoblástica ni consiguió mejorar los niveles de osificación ectópica inducida por BMP-2 in vivo.
Por el contrario, la sustitución de la BMP-2 por BMP-6 sí resultó ventajosa. Además, la adición de IGF-1 mejoró sustancialmente la diferenciación osteoblástica de células precursoras inducida por BMP-6, y su efecto fue mayor que cuando se combinó con BMP-2. Al analizar la osificación ectópica in vivo, se observó que únicamente BMP-6 fue capaz de inducir la formación de hueso a las dosis utilizadas y que la adición de IGF-1 contribuyó significativamente a la mineralización de los implantes. Por tanto, se pudo concluir que la combinación de BMP-6 e IGF-1 puede ser una alternativa interesante a la BMP-2 para aplicaciones en el campo de la cirugía ortopédica. Por último, se demostró que la administración secuencial de BMP-6 seguida de IGF-1 puede incrementar el potencial de esta combinación de factores para inducir la diferenciación osteoblástica de células precursoras, frente a la administración simultánea. En este sentido, la Tesis Doctoral incluye una serie de experimentos prospectivos para tratar de obtener un biomaterial capaz de conseguir una cinética de liberación adecuada de estos factores. El desarrollo de futuros sistemas que permitan controlar los patrones de liberación in vivo de BMP-6 e IGF-1 podría permitir el diseño de estrategias de ingeniería tisular más eficientes y con costes más bajos que las terapias alternativas convencionales como el sistema colágeno-BMP-2.
Keywords: Biología - Tesis doctorales; Colágeno Tipo I; Ingeniería tisular ósea; Péptidos biomiméticos; BMP-6; IGF-1