Aplicación de una terapia celular basada en células madre mesenquimales en un modelo animal de hidrocefalia congénita - García Bonilla, María (UMA Editorial, 2020)
La hidrocefalia congénita es una condición patológica caracterizada por la acumulación de líquido cefalorraquídeo, con unas manifestaciones fisiopatológicas que incluyen: dilatación de los ventrículos cerebrales (ventriculomegalia), hipoxia e isquemia, retención de agua extracelular en la sustancia blanca periventricular (edema), reacciones astrocitarias, muerte neuronal, daños proteolíticos y peroxidativos en la sustancia blanca, y procesos inflamatorios. Los tratamientos existentes de la hidrocefalia pueden sufrir muchas complicaciones y no consiguen su curación, por lo que es necesario el desarrollo de nuevos tratamientos complementarios. Las células madre mesenquimales de la médula ósea (BM-MSC) presentan propiedades beneficiosas en enfermedades crónicas neurodegenerativas, que las convierten en una herramienta apropiada para llevar a cabo terapias celulares. Se ha descrito que no generan rechazo inmunológico cuando se trasplantan, y que pueden producir factores neuroprotectores para promover la supervivencia neuronal y fomentar la angiogénesis. Por ello, el objetivo de la presente Tesis Doctoral ha sido estudiar los efectos del trasplante intracerebroventricular de BM-MSC en un modelo animal de hidrocefalia congénita, el ratón mutante hyh. Para permitir la evaluación de la terapia celular, se estudiaron los siguientes parámetros en dos fenotipos de la hidrocefalia en el ratón hyh: presión intracraneal; tamaño de los hemisferios cerebrales (como medida indirecta de la ventriculomegalia); densidad de neuronas maduras y astrocitos reactivos; y niveles de metabolitos/osmolitos relacionados con la isquemia e hipoxia y detectables con espectrometría de alta resolución en ángulo mágico en resonancia magnética nuclear (1H HR-MAS NMR). Una vez se confirmó la utilidad de dichos parámetros, se llevó a cabo el trasplante de BM-MSC en los ratones hidrocefálicos hyh de dos edades postnatales distintas.
Mesenchymal stem cell transplantation in an animal model of congenital hydrocephalus
Los ratones de 4, donde la hidrocefalia no está aún agravada, se analizaron tras 14 días de tratamiento. En el caso de los ratones de 20 días, la hidrocefalia se manifiesta muy severa y se analizaron tras 4 días. Las BM-MSC se localizaron entre los astrocitos reactivos de las regiones periventriculares de los ratones hidrocefálicos, donde permanecieron indiferenciadas, sin producir un rechazo inmunológico o glial y produciendo diversos factores neuroprotectores. Los efectos beneficiosos detectados en los ratones de 20 días fueron: 1) disminución de la tasa de muerte celular por apoptosis en las regiones periventriculares neocorticales; y 2) recuperación en los niveles de metabolitos/osmolitos citotóxicos en la neocorteza. En los ratones donde se aplicaron a los 4 días de edad los efectos fueron: 1) disminución de la ventriculomegalia; y 2) aumento de la densidad de los astrocitos en la sustancia blanca periventricular. En el tratamiento en ambas edades se detectó una mayor expresión del canal de agua aquaporina 4 en los astrocitos reactivos. Todos estos resultados sugieren que las BM-MSC podrían estar produciendo efectos beneficiosos, posiblemente por medio de los astrocitos reactivos del tejido hospedador. Por tanto, las BM-MSC pueden ser una herramienta prometedora y útil para el tratamiento de las condiciones neuropatológicas asociadas a la hidrocefalia congénita, y que los tratamientos actuales no pueden resolver. Fecha de lectura de Tesis Doctoral: 17 de junio 2019
Keywords: Biología celular; Células madre; Neurociencia; hidrocefalia; células madre mesenquimales; hyh