Caracterización neuropatológica y evaluación preclínica de potenciales estrategias terapéuticas en modelos animales transgénicos de la enfermedad de Alzheimer

Abstract

La enfermedad de Alzheimer (EA), principal causa de demencia en personas mayores de 65 años, constituye uno de los problemas socio-sanitarios más importantes de nuestra época. Su etiología no es conocida y, actualmente, no existen tratamientos farmacológicos efectivos para paliar o retrasar las deficiencias neurológicas que se producen durante su evolución. La ausencia de terapias que modifiquen el curso de la enfermedad es debida, principalmente, a la ausencia de buenos modelos animales. Por ello, la generación y caracterización de modelos que mimeticen la patología de los pacientes es clave para avanzar en la lucha contra esta devastadora enfermedad. Los modelos transgénicos, que portan una o varias mutaciones de las formas familiares del Alzheimer, son herramientas de gran valor para probar in vivo los posibles efectos terapéuticos/preventivos de fármacos potenciales, así como para investigar la evolución temporal de esta enfermedad desde estadios iniciales hasta fases más avanzadas. Por ello, y dentro de la línea de investigación de nuestro grupo, el objetivo principal de este trabajo de Tesis Doctoral ha consistido en profundizar en la caracterización neuropatológica de modelos transgénicos de la EA y su uso en la evaluación preclínica de potenciales estrategias terapéuticas para esta enfermedad. El primer objetivo específico se ha centrado en la caracterización de distintos aspectos patológicos claves de la EA en diversos modelos transgénicos de la enfermedad con objeto de aumentar su valor predictivo. Para ello, se ha estudiado la muerte neuronal de células principales e interneuronas, la patología axonal y sináptica, y la acumulación de Abeta en la región del subículo de la formación hipocampal de un modelo APP/PS1. Los resultados demuestran que este modelo presenta un fenotipo neurodegenerativo similar a lo observado en pacientes, y por lo tanto se trata de un modelo animal de gran valor predictivo para probar el efecto neuroprotector de nuevas terapias para el Alzheimer. Además, se ha determinado la existencia de un proceso degenerativo del sistema colinérgico del telencéfalo basal en modelos APP/PS1, PS1 y Tau, similar a lo ocurre en pacientes. En relación a esto, proponemos la implicación de la patología de Tau y, lo que es más novedoso, la alteración del complejo beta-secretasa en la degeneración de la población colinérgica. Como segundo objetivo específico, se han realizado dos ensayos preclínicos utilizando carbonato de litio (fármaco utilizado en el tratamiento de trastornos bipolares) y una nueva estatina. En ambos casos se ha determinado un potente efecto neuroprotector con reducción de la progresión de la patología en modelos APP/PS1, manifestando estos compuestos un gran potencial para futuros ensayos clínicos preventivos. Por último, y como tercer objetivo específico, hemos avanzado en el conocimiento del papel de la respuesta inflamatoria en la progresión de la patología mediante manipulación genética de uno de estos modelos. Para ello, se ha llevado a cabo la deleción de la interlequina antiinflamatoria IL-4 en un modelo APP. Los resultados proponen que una posible modulación farmacológica de la diferenciación microglial hacia el fenotipo de activación alternativo (anti-inflamatorio), mediada por IL-4, podría representar una nueva y potencial estrategia terapéutica.