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dc.contributor.advisorGutiérrez Perez, Antonia
dc.contributor.advisorMoreno González, Inés
dc.contributor.authorSánchez Mejías, Elisabeth
dc.contributor.otherBiología Celular, Genética y Fisiologíaes_ES
dc.date.accessioned2015-10-26T09:57:28Z
dc.date.available2016-10-22T04:00:03Z
dc.date.issued2015
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/10630/10582
dc.description.abstractLa actual ausencia de tratamientos efectivos para la enfermedad de Alzheimer (AD) pone de manifiesto la necesidad urgente de caracterizar la evolución de la patología en muestras de pacientes para así entender mejor los mecanismos de la enfermedad y desarrollar buenos modelos animales con valor predictivo para la experimentación preclínica. En esta Tesis Doctoral, se han analizado mediante técnicas celulares y moleculares las principales características histopatológicas (placas amiloides, patología fosfo-tau, respuesta inflammatoria y pérdida neuronal) en el hipocampo y giro parahipocampal de muestras humanas post mortem desde estadios Braak II (asintomáticos) a Braak V-VI (dementes). En paralelo, se han analizado características patológicas similares en el modelo PS1M146L/APP751SL con objeto de comparar los resultados con los obtenidos he pacientes. Los resultados más relevantes son: 1) la patología fosfo-tau es mucho más prominente que la patología amiloide en los pacientes; además, la progresión de la patología amiloide muestra una gran variabilidad regional e inter-individual en pacientes con afectación del hipocampo sólo en etapas avanzadas. Los altos niveles de fosfo-tau en contraste con el bajo contenido de Aβ en la fracción soluble sugiere que son las formas solubles de fosfo-tau las responsables del proceso neurodegenerativo en humanos. 2) hay una limitada activación microglial junto con un proceso significativo de disfunción/degeneración de esta población celular en los pacientes en etapas avanzadas de la enfermedad, mientras que en modelos animales la microglía se activa y prolifera gradualmente durante la progresión de la enfermedad. Por tanto, el concepto clásico de la respuesta microglial citotóxica asociada con esta enfermedad en los pacientes debe ser reevaluado, un hecho que se ve reforzado por el fracaso de las estrategias terapéuticas anti-inflamatorias probadas hasta la fecha en pacientes. En este sentido, proponemos que la prevención de la disfunción/degeneración microglial podría ser una novedosa y potencial estrategia terapéutica. Por otra parte, y en contraste a la respuesta microglial atenuada, hay una patente hiperactivación de los astrocitos, células gliales además altamente resistentes a el proceso degenerativo; 3) existe una pérdida sustancial de interneuronas que expresan somatostatina y parvalbúmina en los pacientes de AD. Una pérdida similar ha sido documentada previamente por nuestro grupo en el hipocampo y corteza entorrinal del modelo APP/PS1, y ahora aquí hemos extendido estos resultados a la corteza perirrinal; 4) el humo del tabaco produjo un aumento significativo de las lesiones neuropatológicas asociadas con la enfermedad (carga amiloide, la fosforilación de tau y el proceso de neuroinflammatorio) en un modelo animal APP/PS1. Estos resultados indican que el humo del cigarrillo podría acelerar la progresión de la patología siendo un potencial factor de riesgo ambiental para esta enfermedad. En general, estos resultados muestran que los modelos que sobreexpresan APP y desarrollan placas amiloides no mimetizan los principales aspectos de la patología humana, especialmente la respuesta inflamatoria asociada con las células microgliales. Por tanto, sería necesario desarrollar nuevos modelos, o mejorar los ya existentes, mediante la disminución de la respuesta inmune innata para imitar así mejor lo observado en los pacientes.es_ES
dc.language.isospaes_ES
dc.publisherServicio de Publicaciones y Divulgación Científicaes_ES
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesses_ES
dc.subjectAlzheimer, Enfermedad de - Tesis doctoraleses_ES
dc.subject.otherNeuroinflamaciónes_ES
dc.subject.otherMicroglíaes_ES
dc.subject.otherHipocampoes_ES
dc.subject.otherNeurodegeneraciónes_ES
dc.titleEstudio neuropatológico del hipocampo y giro parahipocampal en la enfermedad de Alzheimer: de modelos transgénicos a humanoses_ES
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesises_ES
dc.centroFacultad de Cienciases_ES
dc.cclicenseby-nc-ndes_ES


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