Reacciones de hipersensibilidad por intolerancia cruzada a antiinflamatorios no esteroideos: relación fenotipo-genotipo

Abstract

Las reacciones de hipersensibilidad, son un tipo de reacciones adversas a fármacos que ocurren de forma impredecible, no están relacionadas con el efecto farmacológico del medicamento ni con la dosis administrada del mismo. De éstas reacciones destacan por su frecuencia las originadas por los antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Las reacciones de hipersensibilidad a los AINE pueden clasificarse en 5 patologías diferentes atendiendo al tiempo de reacción (o intervalo entre la toma del fármaco y la aparición de los síntomas), al mecanismo implicado y a la manifestación clínica. Se van a diferencias dos grandes grupos en función al mecanismo implicado: Reacciones mediadas por un mecanismo inmunológico selectivo y aquellas mediadas por un mecanismo inmunológico no selectivo o de intolerancia cruzada. Este último grupo, es más frecuentemente, y en él se incluyen, entre otras, las reacciones de urticaria/angiodema inducido por AINE (NIUA) y la enfermedad respiratoria exacerbada por AINE (NERD). La mayoría de los estudios realizados han analizado el mecanismo fisiopatológico de las reacciones NERD, sin embargo han sido bastante limitados. En cuanto a NIUA, a pesar de su importancia, apenas se conoce nada sobre su origen. Dichos estudios se han basado en la hipótesis previa que asume que las reacciones de hipersensibilidad a los AINE, se deben a un desbalance en la vía del ácido araquidónico (AA), que provoca una liberación de mediadores inflamatorios anormal en pacientes NERD. En pacientes NIUA no se conoce cómo es el perfil de mediadores liberados, aunque se asume que puede ser similar al de NERD. En ambos casos se hipotetiza que este desbalance puede tener un componente genético. Para mejorar el conocimiento que se tiene de las reacciones de hipersensibilidad a los AINE, en esta tesis se ha determinado el perfil de mediadores derivados de la vía del AA antes y después de la provocación con el fármaco a través del uso de HPLC/MS y GC/MS en muestras de orina. Además, se han llevado a cabo estudios de asociación, analizando SNP y CNV a través de PCR, para determinar si las variaciones en los siguientes genes pueden estar involucradas en esta patología: a) Genes de la vía del AA (PTGS1, PTGS2, ALOX5AP, ALOX5, ALOX15, ALOX12, LTC4S, CYSLTR1, CYSLTR2, PTGER1-4, PTGDR y PTGFR), b) implicados en la activación del mastocito (SYK, LAT, PLCG1, PLA2G4 y TNFRS11A), c) implicados en el inicio de la respuesta inflamatoria (TSLP, IL7R y TSLPR), d) genes que han sido previamente asociados con la patología (CEP68 y RAB1A), e) u otros genes del genoma (GWAS). Como resultado se ha determinado que los pacientes NERD y NIUA presentan un patrón de liberación de mediadores inflamatorios diferente, lo que puede ser reflejo de diferencias en el mecanismo patológico de origen. Además también se han encontrado SNP y CNV asociados con la patología en las rutas analizadas, así como tras el análisis del genoma completo.