Análisis genético del dimorfismo secual en el eje de folatos-homocisteína en una población tratada con ácido fólico

Abstract

Bajo el término folatos se agrupan los derivados del ácido fólico, una familia de vitaminas con actividad biológica equivalente. Su capacidad de transporte de grupos monocarbonados activos en su estructura les confiere crucial importancia ya que están implicados en reacciones de metilación a través del ciclo de los metilos, síntesis de pirimidinas, de aminoácidos y la síntesis de novo de purinas. La utilización de los folatos entre sexos es diferente y ha sido ampliamente demostrado por la mayor concentración de homocisteína (Hcy) en hombres respecto de las mujeres. Estas diferencias se observan en mujeres premenopáusicas y desaparecen en el climaterio. Así, se ha evidenciado en diferentes trabajos y desde diferentes perspectivas que los estrógenos son responsables directa ó indirectamente del funcionamiento del ciclo de los folatos En esta tesis doctoral formulamos la hipótesis de que existe un dimorfismo sexual, de componente hormonal, del eje folatos-homocisteína-metionina evaluando la respuesta a un tratamiento con ácido folínico. Además, postulamos que el mencionado dimorfismo está mediado por polimorfismos genéticos de genes asociados a hormonas sexuales y al metabolismo y distribución de los folatos. Partimos de una población sana y joven a los que administramos una dosis diaria de 5mg de ácido folínico durante un mes. El efecto del tratamiento se midió con las determinaciones de folato sérico e intraeritrocitario, Hcy y vitamina B12, y su evolución en el tiempo (estimación basal inicial, durante el tratamiento y un mes después). Evaluamos el efecto diferencial, en función del sexo, del tratamiento sobre las variaciones de los niveles de Hcy, fólico sérico e intraeritrocitario y vitamina B12. Por otro lado hemos estudiado la variación de estos analitos en función de polimorfismos genéticos seleccionados del metabolismo y distribución de los folatos y hormonas sexuales. Con los resultados obtenidos hemos evidenciado un dimorfismo sexual en el metabolismo de los folatos. Las mujeres alcanzaron un incremento máximo de folato circulante antes que los hombres con un patrón diferente. Por otro lado, el almacenamiento intraeritrocitario fue significativamente superior en mujeres al final del tratamiento. Con 5 mg/día de ácido levofolínico, no hemos alcanzado la saturación de folato intraeritrocitario, al final del tratamiento, en ninguno de los sexos. El folato intraeritrocitario presentó una mayor correlación con el descenso de Hcy que el folato sérico. La ratio folato sérico/ Hcy puede ser considerada como el índice funcional del eje de los folatos-Hcy Hemos observado un dimorfismo sexual desde el punto de vista de la respuesta al tratamiento en los polimorfismos de BHMT (rs3733890), MTHFR (rs1801131 y rs1801133), RFC1 (rs1051266) y TYMS (rs2853542). En el haplotipo GC, asociado a una mayor actividad estrogénica, de los dos polimorfismos estudiados del ESR1 (rs9340799 y rs2234693) hemos hallado un incremento de folato intraeritrocitario en las mujeres. Lo cual avala el papel de los estrógenos en el metabolismo de la Hcy. Otros polimorfismos de enzimas del eje de los folatos (ATIC, rs2372536; MTHFD1, rs2236225 y MTRR, rs1805087) sin presentar dimorfismo sexual, han mostrado resultados coherentes con su grado de implicación funcional en el metabolismo de los folatos.