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dc.contributor.advisorRuiz-Gomez, Miguel Jose 
dc.contributor.authorBurgos Molina, Antonio Manuel
dc.contributor.otherRadiología y Medicina Física. Oftalmología y Otorrinolaringologíaen_US
dc.date.accessioned2018-01-09T12:20:07Z
dc.date.available2018-01-09T12:20:07Z
dc.date.issued2017
dc.identifier.urihttps://hdl.handle.net/10630/14999
dc.description.abstractEl cáncer es la principal causa de muerte en muchos países del mundo En las próximas décadas se convertirá en la principal causa de morbilidad y mortalidad en todas las regiones, indistintamente del nivel de recursos económicos. Pese a los avances en el diagnóstico y la terapia del cáncer, el desarrollo de resistencia frente a fármacos ocasiona recidivas frecuentes ya que las células tumorales evaden la muerte mediante múltiples mecanismos. La resistencia a Cisplatino es el caso más estudiado. Los mecanismos implicados en este proceso incluyen disminución de la entrada del fármaco en la célula y aumento de su extrusión, activación de sistemas de detoxificación, alteración de las dianas del medicamento, incremento de la reparación del ADN, alteración de la apoptosis y alteración de la expresión de oncogenes. Aunque el mecanismo por el que se produce la resistencia a Bleomicina no está del todo claro, es posible que se altere la entrada y salida del fármaco, una mayor capacidad de reparación del daño al ADN y el incremento del metabolismo de inactivación de Bleomicina. La senescencia celular, que tradicionalmente ha sido asociada con el envejecimiento del organismo, ha surgido recientemente como un determinante clave relacionado con la quimioterapia del cáncer. Existen evidencias que sugieren que la deficiencia en la senescencia podría regular los primeros acontecimientos que controlan el desarrollo de resistencia a la quimioterapia. Por tanto, la identificación de genes antisenescencia podría tener una utilidad terapéutica potencial para la predicción y/o prevención de resistencia a fármacos antineoplásicos. Los objetivos del presente trabajo son por un lado seleccionar dos cepas celulares de S. cerevisiae resistentes a Cisplatino y Bleomicina como modelo de estudio de resistencia a fármacos antineoplásicos y de envejecimiento celular; y por otro lado estudiar la relación entre el envejecimiento celular y la resistencia adquirida a estos fármacos. Se utilizó como modelo de estudio la levadura S. cerevisiae tipo salvaje (WS8105-1C) y las cepas resistentes a Cisplatino y Bleomicina seleccionadas por exposición a estos fármacos. La citotoxicidad y el envejecimiento cronológico se evaluaron mediante drop test. El envejecimiento replicativo se evaluó mediante análisis comparativo de patches en placas de cultivo. El análisis proteómico se realizó por espectrometría de masas en tándem mediante un sistema de trampa de iones nano HPLC-ESI-MS/MS. Los resultados mostraron que la exposición prolongada a Cisplatino y Bleomicina selecciona células resistentes a estos fármacos sin expresión de resistencia cruzada. Se obtuvo un incremento de resistencia relativa de 2,5 veces para la cepa resistente a Cisplatino y de 15,6 para la resistente a Bleomicina, en relación con la cepa salvaje. Se observó un retraso en el envejecimiento cronológico de ambas cepas resistentes, de 3,24 veces para la resistente a Cisplatino y de 8,37 veces para la resistente a Bleomicina. Las cepas resistentes también mostraron un retraso en el envejecimiento replicativo. El análisis proteómico mostró una sobreexpresión proteica en la cepa resistente a Cisplatino, con respecto a la cepa salvaje, de las proteínas QCR2, QCR1, ALDH4, ATPB, ATPA, SCW10, HSP26, ATPG, y PCKA. En la cepa resistente a Bleomicina, con respecto de la cepa salvaje, se sobreexpresaron las proteínas YL179, TPIS, YP225, SODC, HSP77 y HSP60. En ambas cepas resistentes se sobreexpresaron de forma conjunta las proteínas ATPB, ATPG, PCKA, TPIS, HSP77 y HSP60. Como conclusión se deduce que la exposición a Cisplatino y Bleomicina, prolongada en el tiempo, confiere resistencia a estos fármacos en S. cerevisiae; obteniéndose una sobreexpresión de proteínas que podrían estar implicadas en los procesos de resistencia. Paralelamente, la resistencia a los fármacos está relacionada con un retraso en el envejecimiento celular, que conlleva a la sobreexpresión de proteínas comunes; las cuales podrían estar relacionadas con el proceso de envejecimiento. Este hecho sugiere la posibilidad de que existan mecanismos celulares y moleculares comunes entre resistencia y envejecimiento, multifactoriales. Las proteínas sobreexpresadas podrían ser buenos candidatos como biomarcadores de quimioresistencia a estos fármacos y de envejecimiento celular, para lo que serán necesarios estudios futuros.en_US
dc.language.isospaen_US
dc.publisherUMA Editorialen_US
dc.rightsinfo:eu-repo/semantics/openAccessen_US
dc.subjectCélulas cancerosas - Resistencia a los medicamentos - Tesis doctoralesen_US
dc.subject.otherResistencia adquiridaen_US
dc.subject.otherCisplatinoen_US
dc.subject.otherBleomicinaen_US
dc.subject.othermarcadoresen_US
dc.subject.otherEnvejecimientoen_US
dc.subject.otherMarcadoresen_US
dc.titleRelación entre envejecimiento celular y resistencia adquirida a Cisplatino y Bleomicina en Saccharomyces cerevisiaeen_US
dc.typeinfo:eu-repo/semantics/doctoralThesisen_US
dc.centroFacultad de Medicinaen_US


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