Características clínicas y genéticas de la miocardiopatía arritmogénica de alto riesgo

Abstract

INTRODUCCIÓN La miocardiopatía arritmogénica del ventrículo derecho (MAVD) es una cardiopatía definida por la sustitución progresiva de miocardio ventricular derecho por tejido adiposo y fibroso que a menudo se limita a un "triángulo de la displasia” que comprende el tracto de entrada del ventrículo derecho (VD), de salida y el ápex y puede dar lugar a arritmias, muerte súbita e insuficiencia cardiaca. En la actualidad, en torno al 40-60% de los casos clínicamente diagnosticados muestran al menos una variación genética patogénica responsable de la enfermedad en los 13 genes asociados con MAVD hasta la fecha. Los más frecuentemente afectados son lo que codifican proteínas desmosómicas: plakofilina-2 (PKP2), desmoplakina (DSP), desmocolina-2 (DSC2), desmogleina-2 (DSG2) y plakoglobina (PG) codificada esta última por el gen JUP. Recientemente se han detectados la afectación en genes que codifican proteínas no desmosómicas: proteína transmembrana 43 (TMEM43), factor de crecimiento transformante beta-3 (TGFB3), catenina alfa-3 (CTNNA3), desmina (DES), lamin A / C (LMNA), titina (TTN), fosfolamban (PLN), y la subunidad alfa del canal de sodio activado por voltaje de tipo V (SCN5A). La enfermedad se transmite frecuentemente de forma autosómica dominante con penetrancia incompleta. Las formas autosómicas recesivas son raras, pero conforman los síndromes cardio-cutáneos de Naxos y Carvajal. El carácter inespecífico de la mayor parte de los signos clínicos y la ausencia de una prueba diagnóstica única hacen que el diagnóstico de la MAVD resulte complejo. Este grado de dificultad se reflejó en primer lugar en la guía de la International Task Force de 1994, que propuso unos criterios basados en la identificación de características estructurales, histológicas, electrocardiográficas, arrítmicas y familiares. La experiencia posterior con el empleo de estas guías indicó que, aunque los criterios son muy específicos, carecen de sensibilidad en el inicio de la enfermedad y de que muchos son subjetivos y sin evidencia científica demostrada. Por este motivo, en 2010 se propusieron nuevos criterios con un esquema similar.

HIPÓTESIS DE TRABAJO La MAVD es una miocardiopatía caracterizada por la afectación del VD y arritmias ventriculares que puede provocar la muerte súbita. La incidencia de mutaciones desmosómicas en este grupo se estima en torno al 40-60%. Nuestra hipótesis de trabajo es que la detección de estas variantes genéticas que traducen proteínas desmosómicas, puede ser más frecuente en pacientes con MAVD de diagnóstico definitivo por los criterios modificados de la Task Force y de alto riesgo arrítmico. Con objeto de demostrar esta hipótesis de trabajo hemos planteado los siguientes objetivos y metodología de trabajo.

OBJETIVO El objetivo del trabajo es evaluar la incidencia de mutaciones desmosómicas y el porcentaje de mutaciones radicales en pacientes con MAVD de alto riesgo y los eventos en seguimiento.

MATERIAL Y MÉTODOS Para ello se llevó a cabo un estudio observacional de cohortes retrospectivo en el que se incluyeron a los 36 pacientes con MAVD definitiva de alto riesgo portadores de DAI con seguimiento en nuestro hospital entre Enero de 2000 y Enero de 2016.

RESULTADOS La mayoría eran varones (28 p, 77.8 %), con una edad media al diagnóstico de 44.89 ± 17.69 años. Todos tenían MAVD definitiva según los criterios de Task Force modificados en 201018, independientemente del resultado genético.

Respecto a la presentación clínica, la mayoría fueron diagnosticados a partir de eventos arrítmicos: 2 pacientes por presentar una muerte súbita recuperada; 28 pacientes por una TVMS con morfología de BRI (20 de eje superior y 8 de eje inferior); 4 fueron diagnosticados a partir de estudio por extrasistolia ventricular; 1 durante estudio de disnea con insuficiencia cardiaca y otro durante el screening familiar (único familar del estudio, madre de mujer caso índice). A los 30 primeros pacientes se implantó DAI en prevención secundaria y a los seis restantes en prevención primaria por tener afectación ventricular severa (2 biventricular y 4 ventricular derecha). Se encontró diferencias significativas entre estos grupos respecto a la edad al diagnóstico de la MAVD, siendo de 18 ± 1.41 años en los recuperados de muerte súbita; de 45.64 ± 17.6 años en aquellos con TVMS y de 54.6 ± 9.58 años en los de prevención primaria (p<0.05).

Además, un alto porcentaje de los pacientes (17 p, 47.22%) realizaban actividad física de alta carga dinámica, siendo los deportes más practicados los de resistencia como el ciclismo (6 p) y la carrera de fondo (4 p). En ellos su diagnóstico fue más precoz (33 ± 12.06 Vs 55.74 ± 15.91 años, p<0.001) independientemente del sexo. Se clasificó la intensidad de la actividad dinámica en función de la frecuencia del entrenamiento semanal en tres grupos: 8 de alta intensidad, 9 de moderada intensidad y 19 inactivos. Hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto a la asociación de la intensidad del ejercicio y el primer evento arrítmico mayor y así este evento apareció más precozmente en el grupo de alta intensidad de ejercicio (28.88 ± 11.62 años), seguido del de moderada intensidad (37.3 ± 11.5 años) y más tardío en el grupo de baja intensidad e inactivos (59.03 ± 14.7 años).

La fracción de eyección del VI (FEVI) media fue de 57.78 ± 9.6%, seis pacientes (16.67%) tenían afectación del VI y dos de ellos (5.55%) presentaron disfunción ventricular severa (FEVI<35%). El realce tardío de gadolinio estuvo presente en 10 de los 18 pacientes a los que se hizo resonancia cardíaca. La fracción de eyección del VD (FEVD) media fue de 39.7 ± 17.91% medida por RC, teniendo 18 pacientes (50%) disfunción severa del VD (FEVD<35%). La presencia de afectación severa del VD, no se asoció con una precocidad del primer evento arrítmico mayor.

Mediante NGS se detectó mutación desmosómica patogénica o probablemente patogénica en 27 pacientes (75%), sin encontrar diferencias respecto al tipo de presentación clínica ni en el momento de presentación. De ellas, la plakophilin-2 (PKP2) fue la más frecuente con 19 variantes, seguido de 5 de la DSG2 y 3 de la DSP. Respecto a su naturaleza, 21 mutaciones (77.78%) fueron radicales: 5 nonsense, 15 frame-shift y 1 splice y las 6 restantes missense. Doce (44.44%) fueron mutaciones nuevas, no descritas previamente, en una de ellas se detectó cosegregación y otra fue objetivada en 5 pacientes de diferentes familias. En la figura 12 se puede ver su distribución en función del gen afecto y su naturaleza.Además, se encontraron mutaciones desmosómicas clasificadas como probablemente no patológicas en 3 pacientes: dos afectados el gen JUP y otro el DSC2. No se detectaron mutaciones en genes no desmosómicos asociados o probablemente asociados a la enfermedad. En cuatro pacientes se detectó una mutación desmosómica asociada a otra no desmosómicas, las cuales eran 3 de la TTN y la otra de la RYR2. Este hecho no se asoció con ninguna característica clínica o pronóstica determinada.

La mutación del gen PKP2 se asoció con una afectación exclusiva del ventrículo derecho (100% vs 0%, p<0.05). Respecto a los seis pacientes con afectación de VI, dos tenían mutación de la DSP (66.67% vs 33.33%, p= 0.07), uno mutación de DSG2 y tres eran negativos.

Durante un seguimiento medio de 6.83 ± 5.02 años, 23 pacientes (63.89%) tuvieron al menos un evento arrítmico apropiado. El tiempo medio de aparición del primer evento de 10.87 ± 8.83 meses. Se registraron y trataron un total de 642 arritmias ventriculares de una longitud de ciclo media de 283.05 ± 35.68 ms. La eficacia de la terapia antitaquicardia (ATP) fue alta, 583 (90.81%) revirtieron con ATP, en el resto se precisó descargas (59 episodios, 11 pacientes (30.56%)). Siete ingresaron por tormenta arrítmica y cinco precisaron ablación de sustrato por arritmias ventriculares de repetición (4 endocárdicas y 1 epicádica). Todos los pacientes estaban tomando betabloqueantes, siendo el más frecuente el sotalol (21p, 58.33%) y once (30.55%) tomaron en algún momento amiodarona. No hubo grandes diferencias en relación a la presencia o ausencia de eventos en el seguimiento respecto a las características clínicas o a la afectación ventricular derecha o izquierda como se muestra en la tabla 5. Lo que sí se relacionó fue la indicación del implante del DAI. Haber tenido un evento arrítmico previo que motivase el implante (prevención secundaria) se asoció de forma significativa con la aparición de eventos apropiados en el seguimiento. Lo mismo ocurrió con haber sido deportista antes del diagnóstico de la enfermedad.

La presencia o ausencia de mutaciones desmosómicas causales de la enfermedad o la naturaleza de las mismas no se asoció a características electrocardiográficas, clínicas, arrítmicas, anatómicas o pronósticas determinadas. Cuatro pacientes tuvieron eventos inapropiados durante el seguimiento: tres por fibrilación auricular paroxística y otro por taquicardia sinusal. Tres pacientes tuvieron complicaciones relacionadas con el dispositivo: dos infecciones y una rotura de electrodo. Durante el seguimiento, siete pacientes presentaron fibrilación auricular y tres acudieron a urgencias por insuficiencia cardiaca. La fibrilación auricular se asoció a mayor edad (60.1 ± 14.16 vs 41.21± 16.6 años, p<0.01) Hubo un trasplante cardíaco (por insuficiencia cardíaca refractaria), pero no hubo fallecidos.

DISCUSIÓN Nuestro trabajo describe de forma detallada la alta incidencia (75%) de mutaciones desmosómicas patogénicas o probablemente patogénicas asociadas a la MAVD de alto riesgo y como además en un alto porcentaje son mutaciones radicales que traducen proteínas más desestructuradas (77.78%).

La incidencia de mutaciones desmosómicas descritas en las series varía entre 30 y el 60 %28 como en la serie de den Haan et al 99, donde se detectaron mutaciones desmosómicas en el 52% de los pacientes y además la presencia de estas mutaciones se asociaron a una mayor probabilidad de TVMS (73% vs 44%) y de una edad de presentación más joven (33 vs 41 años) en comparación con aquellos con genética negativa. En la serie danesa de Christensen et al. se detectaron el 33% de mutaciones desmosómicas100. La incidencia de estas mutaciones en nuestra serie es mucho mayor, probablemente por la buena selección de enfermos, al ser todos MAVD definitiva, gran parte de ellos con arritmias ventriculares y la mitad con afectación severa del VD. A favor de ello, en un artículo reciente de Medeiros-Domingo et al. detectaron un mayor porcentaje de mutaciones desmosómicas en pacientes con MAVD definitiva frente a MAVD borderline, los cuales tenían además afectación de otros genes más relacionados con la miocardiopatía dilatada (MCD) y se especula que serían fenocopias o cuadros solapados entre MAVD y MCD101. Estos datos concuerdan con nuestro estudio, ya que habiendo utilizado paneles de genes de miocardiopatías, las mutaciones detectadas fueron desmosómicas y solo cuatro pacientes presentaron mutaciones no desmosómicas con dudosa patogenicidad (asociadas a mutaciones desmosómicas): 3 de ellas en la TTN que, siendo la proteína más larga del cuerpo humano, las mutaciones missense suelen tener poca transcendencia en el desarrollo de enfermedades y aunque se han relacionado mutaciones de la misma con la MAVD, está más relacionada con la MCD. Su presencia no se asoció a cambios en el pronóstico o a mayor afectación de VI.

En nuestro estudio los pacientes con mutación en la PKP2 se asociaron con afectación exclusiva de VD, asi como, coincidiendo con diferentes estudios, las mutaciones del gen DSP49 se asociaron con afectación ventricular izquierda (no diferencias estadísticamente significativas). En general, el papel de la genética en las miocardiopatías es limitado. Puede ayudar a confirmar el diagnóstico (criterio diagnóstico de la Task Force) pero no parece influir la selección de pacientes de peor perfil dentro del grupo de alto riesgo, ya que el número de arritmias ventriculares en el seguimiento es muy alto. Su principal interés radica en el estudio familiar, con una posible detección precoz de la enfermedad, la recomendación de evitar deportes de competición, evitar pruebas de repetición y estrés en pacientes con genética negativa. Por otro lado, la edad de los pacientes resucitados de muerte súbita, diagnosticados a partir de TVMS y los de prevención primaria con afectación ventricular severa fue de 18, 45 y 54 años respectivamente lo que está de acuerdo con la patogénesis de la enfermedad y las tres fases en la evolución de la MAVD: una primera oculta, de inestabilidad eléctrica caracterizada histológicamente por sarcolisis e infiltración inflamatoria, una segunda fase subaguda, caracterizada por fibrosis activa y adipocitos reemplazando miocitos con la existencias de cicatrices que favorecen los circuitos de reentrada y las típicas TV con morfología de BRI y una tercera fase más tardía, caracterizada por el fallo del VD causado por la progresión y extensión de la enfermedad muscular del VD pudiendo afectar al VI.

La MAVD es una enfermedad con variabilidad fenotípica y penetrancia incompleta, que hace que la progresión de estas fases sea diferente entre los individuos, sugiriéndose que determinados factores ambientales pueden influir. Se ha asociado la actividad física dinámica con la progresión y mal pronóstico de la enfermedad, probablemente por el aumento del gasto cardíaco que causa estrés de pared y mayor tensión en adhesiones celulares, provocando daño miocárdico, inflamación y muerte celular que es reemplazado por un tejido fibroadiposo con el riesgo de TV o muerte súbita que conlleva. Se ha demostrado que la actividad deportiva competitiva incrementa cinco veces este riesgo en adolescentes y adultos jóveneSs La identificación temprana de los atletas afectados en un screening pre-participación y su descalificación de la actividad deportiva competitiva parece que reduce la mortalidad. En consecuencia, en el documento de consenso del tratamiento de la MAVD se restringe la actividad deportiva de competición (clase I) y la actividad deportiva en general, a excepción del deporte de recreo de baja intensidad (clase IIa). En el caso de familiares con fenotipo negativo, se recomienda no practicar en deportes de competición, siendo indicación IIa en portadores de mutación y IIb en caso de no que el genotipo sea desconocido. Pero muchos pacientes jóvenes con MAVD desean participar en actividades recreativas, lo que podría tener beneficios físicos y psicológicos. En relación a esto, Ruwald et al.informaron que los pacientes con MAVD que participaron en deportes competitivo tuvieron una presentación clínica más temprana de la enfermedad, una mayor disfunción del VD y un mayor riesgo de taquiarritmias ventriculares o muerte en comparación con los pacientes que deportistas de recreo o en inactivos. Pero el riesgo absoluto de arritmias ventriculares o de muerte a los 40 años fue alto en los pacientes que practicaban deportes recreativos (33%) y no difirió significativamente de los físicamente inactivos (22%). Ante esto, concluyeron que estos pacientes podrían participar en deportes de recreo con similar riesgo que los inactivos. Hay que tener en cuenta de que en el estudio de Ruwald et al, se clasificó como deportista competitivo, de recreo o inactivo sin cuantificar la intensidad del ejercicio físico ni el tipo de deporte. Esto tiene limitaciones porque la carga dinámica es diferente en función del tipo e intensidad del deporte y algunos deportes de recreo pueden tener una mayor carga dinámica que otros competitivos.

En nuestro trabajo solo se tuvo en cuenta el ejercicio dinámico y se cuantificó su intensidad en función de la media de entrenos semanales en tres grupos: alta/competitivo (más de tres horas semanales), moderada (1-3 horas) y mínima/inactivo (menos de una hora a la semana). Se encontró el primer evento arrítmico más precoz en el grupo de alta intensidad de ejercicio, seguido del ejercicio de moderada intensidad y más tardía en el grupo de inactivos. Ante estos datos, parece que un ejercicio dinámico moderado no competitivo podría tener una progresión más rápida de la enfermedad y un primer evento arrítmico más temprano.

Existen trabajos que relacionan el ejercicio con una mayor expresión fenotípica de la MAVD en portadores sanos de mutaciones desmosómicos. Kirchhof et al. demostraron como un entrenamiento agresivo en ratones con mutaciones en la plakoglobina se asoció a una rápida progresión de la enfermedad medida en extrasistolia ventricular, dilatación y disfunción ventricular. Posteriormente, Perrin et al. estudiaron a humanos asintomáticos portadores de mutaciones en la PKP2 y relacionaron la actividad física durante la ergometría con la aparición de onda épsilon y extrasistolia ventricular. James et al. siguieron a 87 portadores de mutaciones desmosómicas y detectaron que el ejercicio de resistencia estaba asociado con una mayor penetrancia de la enfermedad, un inicio temprano de los síntomas y un mayor riesgo de TV e insuficiencia cardíaca. Por todo ello, las directrices de las sociedades internacionales son prudentes y recomiendan no realizar actividad deportiva de competición (IIa). El haber sido deportista se asoció con una menor supervivencia libre de eventos arrítmicos, lo que podría estar relacionado con una rápida evolución de la enfermedad o que tuvieran un fenotipo más agresivo. Se necesitan más estudios con mayor número de pacientes y con un seguimiento más largo antes de llegar a la conclusión definitiva sobre la seguridad del deporte recreativo en pacientes con MAVD. Durante el seguimiento un alto número de pacientes, 23 (63.89%) presentaron eventos apropiados, lo que indica el alto riesgo de esta muestra; además hay que destacar la ausencia de mortalidad global/cardiovascular y como solo un paciente precisó trasplante (por insuficiencia cardíaca refractaria) y tres acudieron a urgencias por disnea e insuficiencia cardiaca.

Además, los pacientes con MAVD portadores de DAI en prevención secundaria tuvieron una menor supervivencia libre de eventos arrítmicos respecto a aquellos en prevención primaria. Esto nos pone de relieve la difícil selección de pacientes que se van a beneficiar del implante de un DAI en prevención primaria, ya que los datos de que la afectación ventricular severa se asocia a un peor pronóstico se basan en pequeñas series retrospectivas. En el documento de consenso internacional53 se le otorga alto riesgo a los pacientes sin arritmias ventriculares previas que presentan disfunción ventricular severa izquierda o derecha con una indicación clase I para implante de DAI. Esta indicación se basa en “la experiencia personal y extrapolación de otras miocardiopatías” y en tres publicaciones principalmente. En 2004, Wichter et al.87 publicaron un seguimiento de 60 pacientes con MAVD y DAI; el 93% en prevención secundaria y el 7% de prevención primaria a los que se les había inducido TVMS durante el EEF y tenían antecedentes familiares de primer grado de muerte súbita; concluyeron que la disfunción ventricular derecha se asocia de forma independiente a eventos apropiados en el seguimiento. Estos pacientes eran de por sí de alto riesgo arrítmico al haber tenido el 93% un evento arrítmico mayor que motivó el implante del DAI. Saguner et al. publicaron un seguimiento de 70 pacientes con MAVD (76% definitiva) y 60% con arritmias ventriculares previas (3% MSR y 57% TVMS) y se estudiaron el compuesto cardiovascular incluyendo trasplante cardiaco y arritmias ventriculares. Se asoció los parámetros de imagen ecocardiográfica TAPSE y FAC en relación a la disfunción ventricular derecha como predictores de eventos cardiovasculares. Ya que, de los 32 pacientes con eventos arrítmicos registrados, 31 fueron eventos apropiados por el DAI y sin especificar si eran en prevención primaria o secundaria, parece claro que ya eran de alto riesgo. Este trabajo no comparó los eventos recogidos entre prevención secundaria y primaria. Por último, en un registro de 10 años de seguimiento, Pinamonti et al. siguieron a 98 pacientes con MAVD y asociaron de forma independiente la afectación severa de ventrículo derecho con mal pronóstico cardiovascular, estimado por el compuesto de muerte o trasplante. El perfil de estos enfermos era de bajo riesgo (27% asintomáticos, 41% con palpitaciones, 15% con síncope y 3% con muerte súbita recuperada). De ellos 20 pacientes tuvieron eventos cardiovasculares mayores, la mayoría relacionados con la insuficiencia cardíaca (siete trasplantados por IC, seis fallecidos por IC refractaria a tratamiento, seis por muerte súbita y uno de causa desconocida). Además, solo doce pacientes tenían DAI (9 en prevención secundaria) y solo tres presentaron eventos apropiados en el seguimiento. Con estos datos, existen dudas sobre la fuerte asociación (indicación clase I de implante DAI en el documento de consenso de expertos internacionales) de la disfunción ventricular severa con un alto riesgo arrítmico y más aun teniendo en cuenta que esta indicación se basa en la extrapolación de lo conocido en otras miocardiopatías y a la experiencia de los autores del documento. Además, los resultados negativos del reciente estudio DANISH, donde el implante de DAI profiláctico en miocardiopatía dilatada no isquémica y disfunción severa no se asoció con una menor mortalidad a largo plazo que el tratamiento convencional, crean más dudas en este aspecto. En nuestro grupo de pacientes solo uno de ellos en prevención primaria tuvo un episodio apropiado y dicho paciente tenía además afectación severa de ventrículo izquierdo. Es lógico que los eventos sean mayores en el grupo de prevención secundaria que en el de primaria, pero asociar los datos obtenidos del grupo con eventos previos al otro no parece claro y cuando se estudian pacientes de prevención primaria con disfunción ventricular derecha severa, el mayor riesgo cardiovascular parece estar relacionado con la insuficiencia cardíaca más que con la posibilidad de arritmias ventriculares y, por tanto, la recomendación clase I nos parece excesiva.

Limitaciones: Se trata de un estudio retrospectivo y monocéntrico con un número pequeño de pacientes con MAVD de alto riesgo, sin comparar los datos con los de moderado/bajo riesgo. No se incluyen estudios postmortem que también tendrían un alto riesgo arrítmico. Dada la naturaleza retrospectiva del estudio, factores de confusión podrían haber afectado nuestros resultados.

CONCLUSIONES 1. La MAVD definitiva de alto riesgo tiene una alta incidencia (75%) de mutaciones desmosómicas estudiadas mediante NGS y de ellas un alto porcentaje (77.7%) son mutaciones radicales.

2. Durante el seguimiento medio de seis años, 23 pacientes (63.89%) tuvieron al menos un evento arrítmico apropiado y se registraron y trataron un total de 642 arritmias ventriculares. 3. En este tiempo tres pacientes ingresaron por insuficiencia cardiaca, uno fue trasplantado, pero no hubo ninguna muerte cardiovascular a pesar del alto porcentaje de eventos arrítmicos. 4. El ejercicio dinámico se asoció de forma directamente proporcional con la progresión de la enfermedad y con un primer evento arrítmico más precoz; además los deportistas tuvieron una menor supervivencia libre de eventos arrítmicos en el seguimiento.