Los receptores CB1 y GPR55 en la fisiología del islote pancreático y en la fisiopatología de la diabetes tipo 2

Abstract

La diabetes tipo 2 (T2D), es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia, debida a una combinación entre resistencia a la insulina y una progresiva disfunción y pérdida de masa de las células β que impide compensarla liberando mayor insulina. La secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) está modulada por la propia insulina y otros factores como los endocannabinoides. Estas sustancias, ejercen sus funciones reguladoras en las células β actuando principalmente sobre receptores cannabinoides CB1 (CB1) y otros relacionados como los GPR55. En esta tesis, hemos estudiado el papel modulador que CB1 y GPR55 ejercen en islotes pancreáticos (humanos, y de ratones sanos, pre-diabéticos (obtenidos tras el suministro prolongado de una dieta rica en grasa) y GPR55-/-), sobre las rutas de señalización de AKT, AMPK y CREB, que controlan la proliferación, supervivencia y masa de las células β, y que suelen alterarse en T2D. Para ello, los islotes se trataron con rimonabant ó LH-21, antagonistas de CB1, ó Abn-CBD, agonista de GPR55. Se han estudiado también los efectos moduladores de estos receptores sobre la GSIS y la [Ca2+]i tras tratamiento farmacológico, y cómo el antagonismo de CB1 afecta a la ruta de señalización de mTOR en islotes de ratones sanos y pre-diabéticos, y su efecto sobre la GSIS. Asimismo, se ha investigado el papel de CB1 en la generación de ROS en islotes de rata, ratones sanos y pre-diabéticos, y el jugado por GPR55 en la apoptosis en islotes de ratones sanos, GPR55-/- y de humanos.