Patología glial en el hipocampo de modelos transgénicos de la enfermedad de Alzheimer: un enfoque ultraestructural

Abstract

La enfermedad de Alzheimer, principal causa de demencia entre las personas mayores de 65 años, genera un grave impacto socio sanitario y hasta la fecha no existe ninguna terapia eficaz. La hipótesis de la cascada amiloide se ha visto cuestionada tras los continuos fracasos en su traslación hacia una terapia efectiva, siendo superada en los últimos años por una hipótesis alternativa multifactorial en la que la glía (microglía y astroglía) activada y la reacción neuroinflamatoria asociada desempeñarían un papel fundamental. Actualmente no se conoce si la reactividad glial tiene un papel neurotóxico (por pérdida funcional o ganancia de función tóxica), contribuyendo a la progresión de la patología, o si por el contrario tiene un papel protector, o incluso ambos, en función del estadio de la enfermedad (inicial, moderado o avanzado) y su localización específica en el cerebro. Por ello en esta Tesis Doctoral se ha caracterizado la heterogeneidad morfológica y funcional de las células astrogliales y microgliales reactivas en el modelo murino APP751SL/PS1M146L. Además, se ha determinado el efecto de la modulación de la cascada de señalización de la IL-1β en la respuesta inflamatoria así como en la progresión de la patología en un modelo triple transgénico para la enfermedad de Alzheimer. Los resultados más relevantes son: 1) los astrocitos reactivos se encuentran asociados a las placas amiloides, rodeándolas e internalizando porciones de Aβ fibrilar en el hipocampo de animales doble transgénicos APP/PS1. Además, la astroglía reactiva recubre e internaliza neuritas distróficas de origen axonal/presináptico, probablemente en un intento de eliminar estas estructuras aberrantes. Este resultado ha sido corroborado en muestras humanas post mortem obtenidas de pacientes de Alzheimer. 2) las células microgliales en un estado activado se localizan alrededor de los depósitos amiloides desde edades tempranas en el hipocampo de animales APP/PS1.