En la enfermedad de Alzheimer, la acumulación de beta-amiloide (Abeta) y de fosfo-tau, principales lesiones de esta enfermedad, va acompañada de una respuesta inflamatoria con activación microglial y astroglial. Variantes genéticas microgliales están asociadas con riesgo de padecer EA esporádico reforzando una estrecha relación entre estas células y la patogénesis de la enfermedad. Esta Tesis propone como hipótesis que el avance de la patología amiloide ocurre por disfunción/degeneración de la microglía activada. El objetivo general ha sido caracterizar fenotipos microgliales y su relación con la progresión de la patología en el hipocampo de un modelo APP/PS1. Los resultados demuestran que las placas adquieren mayor toxicidad con el tiempo, hecho que podría determinar la progresión hacia fases clínicas. La activación microglial asociada a las placas se satura con el tiempo sugiriendo agotamiento o degeneración microglial, al igual que ocurre en los pacientes. El estudio ultraestructural reveló diferentes subtipos funcionales microgliales con potencial de proteger el parénquima nervioso mediante fagocitosis de Abeta, compactación y/o aislamiento de las placas. La microglía podría participar en la formación de las placas como mecanismo protector para retirar el Abeta soluble tóxico del medio. Esta función protectora de la microglía periplaca parece disminuir en fases avanzadas de la patología como consecuencia de un proceso de disfunción o degeneración. Como conclusión, los resultados de esta Tesis Doctoral apoyan la idea de la activación microglial como una respuesta beneficiosa dirigida a controlar la patología amiloide. Estas células adquieren un estado disfuncional o degenerativo a medida que progresa la enfermedad. La idea de restaurar la función microglial podría ser una potencial terapia en la lucha contra el Alzheimer.
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