A development of chimeric VEGFR2 TK inhibitor based on two ligand conformers from PDB: 1Y6A complex--medicinal chemistry consequences of a TKs analysis

Abstract

El VEGFR2 es un importante mediador de la angiogénesis e influye en el destino de algunas células madre cancerosas. Aquí analizamos las 34 estructuras de VEGFR2 TK disponibles en la base de datos PDB. De ellas, un complejo PDB: 1Y6A tiene un ligando AAZ excepcional unido a TK en forma de dos confórmeros (en forma de U y de S). Esta observación nos inspiró a desarrollar tres inhibidores quiméricos de bispiridilo VEGFR2 combinando características estructurales de ambos confórmeros AAZ y/o su ligando relativo AAX (PDB: 1Y6B). Nuestro inhibidor más interesante, 22SYM, tiene una actividad enzimática de VEGFR2 TK (IC50: 15,1 nM) comparable o mejor a los compuestos activos de los fármacos clínicos Nexavar y Sutent. 22SYM inhibe el crecimiento, la migración y la formación de tubos de células endoteliales (EC) e induce selectivamente la apoptosis de EC. 22SYM también inhibe la angiogénesis in vivo en ensayos de embriones de pez cebra. Además de los resultados anteriores, demostramos aquí que las tirosina quinasas en una forma inactiva que poseen inhibidores de tipo I pueden adoptar una conformación cerrada o abierta del bucle A de la quinasa independientemente de su disposición DFG-out. Propusimos aquí que una actividad de ciertos inhibidores de tipo I (por ejemplo, similares a 22SYM) en complejo con TK DFG-out puede verse influenciada negativamente por colisiones con un bucle A de TK que se mueve dinámicamente.