Los receptores CB1 y GPR55 en la fisiología del islote pancreático y en la fisiopatología de la diabetes tipo 2
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Description: NO ES DE LA UMA, POR LO QUE NO HA PUESTO NINGUN DEPARTAMENTO. YO LE HE PUESTO MICROBIOLOGIA
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La diabetes tipo 2 (T2D), es una enfermedad caracterizada por hiperglucemia, debida a
una combinación entre resistencia a la insulina y una progresiva disfunción y pérdida
de masa de las células β que impide compensarla liberando mayor insulina. La
secreción de insulina estimulada por glucosa (GSIS) está modulada por la propia
insulina y otros factores como los endocannabinoides. Estas sustancias, ejercen sus
funciones reguladoras en las células β actuando principalmente sobre receptores
cannabinoides CB1 (CB1) y otros relacionados como los GPR55.
En esta tesis, hemos estudiado el papel modulador que CB1 y GPR55 ejercen en islotes
pancreáticos (humanos, y de ratones sanos, pre-diabéticos (obtenidos tras el
suministro prolongado de una dieta rica en grasa) y GPR55-/-), sobre las rutas de
señalización de AKT, AMPK y CREB, que controlan la proliferación, supervivencia y
masa de las células β, y que suelen alterarse en T2D. Para ello, los islotes se trataron
con rimonabant ó LH-21, antagonistas de CB1, ó Abn-CBD, agonista de GPR55. Se han
estudiado también los efectos moduladores de estos receptores sobre la GSIS y la
[Ca2+]i tras tratamiento farmacológico, y cómo el antagonismo de CB1 afecta a la ruta
de señalización de mTOR en islotes de ratones sanos y pre-diabéticos, y su efecto
sobre la GSIS. Asimismo, se ha investigado el papel de CB1 en la generación de ROS en
islotes de rata, ratones sanos y pre-diabéticos, y el jugado por GPR55 en la apoptosis
en islotes de ratones sanos, GPR55-/-
y de humanos.
Description
A continuación, resumimos los resultados más significativos del trabajo realizado: i)Los
CB1 modulan la actividad de las proteínas AKT, CREB y AMPK en islotes de ratones
sanos y humanos, sugiriendo que podrían jugar un papel en la proliferación e
incrementos de masa de los mismos. Esta modulación está disminuida en islotes de
animales pre-diabéticos pudiendo colaborar al desarrollo de T2D. ii)Los receptores
GPR55 manifiestan efectos especie-dependientes al modular AKT, CREB y AMPK en
islotes de ratones sanos pero sólo AKT en humanos, proteína que podría ser
responsable de los efectos biológicos de su ligando endógeno. iii)Los CB1 y GPR55
modulan la GSIS y la [Ca2+]i en islotes de ratones sanos y de humanos. A
concentraciones bajas, LH-21 incrementa la GSIS y la [Ca2+]i modulando a GPR55 y no a
CB1 como podría pensarse. De manera similar, Abn-CBD, potencia la secreción de
insulina a través de mecanismos dependientes e independientes de GPR55. iv)Los CB1
y la vía de señalización de mTORC1 están funcionalmente conectados, modulando la
GSIS en islotes de ratones sanos. La conexión CB1-mTOR desaparece en islotes de
ratones pre-diabéticos, lo que sugiere que ésta contribuye a la fisiopatología de T2D.
v)Los CB1, a baja glucosa, modulan el contenido de ROS en islotes de ratones sanos.
Dicha modulación está alterada en islotes de ratones pre-diabéticos sugiriendo,
también, que afecta al desarrollo de T2D. vi)Finalmente, LH-21 y Abn-CBD, de manera
dependiente de GPR55, protegen de la apoptosis a los islotes de ratón y humanos,
pudiendo así ser útiles para evitar la muerte celular producida durante T2D.