Perfiles de expresión génica y perfiles de activación de la vía JAK-STAT asociados a la respuesta al tratamiento con IFNβ en pacientes con esclerosis múltiple.
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Hurtado Guerrero, Isaac
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En la actualidad, aunque existen numerosos fármacos disponibles para el
tratamiento de la esclerosis múltiple (EM), el interferón beta (IFNß) continúa siendo un
tratamiento ampliamente utilizado por su excelente relación seguridad vs eficacia. Sin
embargo, existe un porcentaje elevado de pacientes que no responden
adecuadamente al tratamiento con este fármaco y no existe ningún biomarcador claro
de respuesta al IFNß que permita identificar aquellos pacientes en los que el
tratamiento va a ser eficaz.
El funcionamiento correcto de la cascada de señalización intracelular JAK-STAT
tras la interacción del IFNß con su receptor es fundamental para iniciar la transcripción
de los genes inducibles por IFNß y que se lleve a cabo la actividad biológica del
mismo. En este sentido, la heterogeneidad en la respuesta terapéutica al IFNß podría
explicarse por diferencias en la activación de la vía de señalización y/o por la inducción
de los genes tras la administración del fármaco.
Una vez que el IFNß interacciona con su receptor debe producirse la adecuada
activación, por fosforilación, de residuos específicos de las proteínas que intervienen
en la vía JAK-STAT para que se transmita la señal al núcleo celular. La identificación
de perfiles de activación asociados a un fenotipo de buena respuesta podría ayudar a
monitorizar la eficacia terapéutica del IFNß. Así, tras evaluar los niveles de receptores
de membrana y el estado de activación de las proteínas que intervienen en la vía de
señalización JAK-STAT, tras estimulación in vitro con IFNß, se obtuvo que la
exposición continuada al tratamiento sistémico con IFNß produce una
desensibilización de la vía JAK-STAT, de forma que los pacientes tratados presentan
una menor respuesta de los monocitos y células T al estímulo in vitro con IFNß que los
no tratados, a pesar de tener mayores niveles de activación basal de IFNAR1 y
pSTAT1.
Description
Además, la evaluación de la vía JAK-STAT no muestra diferencias en
condiciones basales en función de la respuesta al tratamiento. Sin embargo, tras la
estimulación in vitro con IFNß, los monocitos de los pacientes respondedores
experimentan una rápida modulación a la baja de IFNAR1 y al alza de IFNAR2 en la
superficie celular. Este hecho no se reproduce en los pacientes no respondedores lo
que sugiere que, en estos últimos podría tener lugar una desensibilización más
acusada de la vía JAK-STAT como consecuencia del tratamiento prolongado con
IFNß. El abordaje de este estudio ha permitido asociar un "fenotipo clínico de buena
respuesta al tratamiento con IFNß" con un "patrón funcional de la vía de señalización"
en monocitos, caracterizado por una disminución en los niveles de IFNAR1 y un
aumento en los niveles de IFNAR2, pSTAT1 y pSTAT2 tras la estimulación con IFNß.
En consecuencia, la ausencia de respuesta terapéutica al IFNß podría explicarse, al
menos parcialmente, por una activación diferencial de la vía JAK-STAT entre los
pacientes respondedores y los no respondedores.
A nivel clínico, uno de los marcadores mas aceptados para monitorizar la respuesta
al tratamiento es la detección de anticuerpos neutralizantes frente a IFNß, aunque
existe cierta controversia sobre su uso. Debido a que estos anticuerpos bloquean la
unión del IFNß a su receptor, nuestra hipótesis de partida era que la activación de la
vía de señalización JAK-STAT debe verse alterada. Al evaluar la reactividad cruzada
de los anticuerpos neutralizantes frente a IFNß en pacientes con EM y su implicación
en la activación de vía de señalización JAK-STAT. Se constató que existe una relación
directa entre la reactividad cruzada que presentan los anticuerpos neutralizantes frente
a IFNß y el título de los mismos, de forma que los pacientes con títulos medios-altos
tienen un riesgo 77 veces mayor de presentar reactividad cruzada que los pacientes
con títulos bajos. Además, la presencia de NAbs inhibe la activación por fosforilación
de STAT1 in vitro, siendo ésta inversamente proporcional al título de anticuerpos. Esta
correlación negativa entre el porcentaje de células positivas para pSTAT1 y el título de
NAbs se evidencia fundamentalmente en monocitos y linfocitos T CD4+. La
demostración de que la activación de pSTAT1 es inversamente proporcional al título
de anticuerpos, sugiere que su determinación por citometría de flujo podría ser una
herramienta alternativa al bioensayo para la detección de NAbs.