Hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos (DILI): exploración de compuestos control y nuevos modelos para la mejora predictiva

Abstract

Esta tesis doctoral aborda la hepatotoxicidad idiosincrásica inducida por fármacos (DILI), una de las principales causas de fallo hepático agudo, retirada de fármacos del mercado y fracaso en el desarrollo preclínico, cuya predicción sigue siendo limitada por la complejidad de sus mecanismos y falta de modelos adecuados. El trabajo se centra en mejorar la predicción preclínica de DILI mediante la estandarización de compuestos control y el desarrollo de nuevos modelos in vitro con mayor capacidad mecanística y traslacional. En primer lugar, se realizó una revisión sistemática para identificar los fármacos más utilizados como controles positivos y negativos de DILI en modelos in vitro. A partir de la evidencia clínica y experimental, se estableció un panel consensuado de 20 compuestos (10 DILI+ y 10 DILI−), junto con recomendaciones de concentraciones basadas en valores clínicos de Cmax, con el objetivo de estandarizar la evaluación preclínica y facilitar la comparación entre estudios. En segundo lugar, se desarrolló un cribado de alto contenido en queratinocitos, basado en la hipótesis de una relación funcional piel–hígado en DILI. Mediante análisis multiparamétricos a nivel de célula única e integración de algoritmos de aprendizaje automático, este modelo demostró capacidad para discriminar entre fármacos DILI+ y DILI−, incluso tratándose de un sistema no hepático, lo que refuerza su potencial como herramienta de cribado temprano, rápida y reproducible. Finalmente, se estableció un modelo tridimensional multicelular compuesto por organoides hepáticos derivados de biopsia humana y células estrelladas hepáticas derivadas de iPSC. Este sistema permitió caracterizar, a nivel fenotípico y transcriptómico, las respuestas diferenciales a un fármaco hepatotóxico frente a uno no hepatotóxico, capturando procesos clave implicados en la fisiopatología de DILI. Esta tesis propone un enfoque que combina modelos simples de alto rendimiento con sistemas tridimensionales más complejos, contribuyendo a una evaluación preclínica de DILI más robusta y clínicamente relevante.